專利名稱：基于官能兩親分子或大分子的具有多隔室的配制劑的制作方法
基于官能兩親分子或大分子的具有多隔室的配制劑本發(fā)明涉及用于至少一種治療劑(特別地抗腫瘤劑)運輸或?qū)ぐ?(vectorisation)白勺基于官能兩親分子或大分子(molecule ou macromo Iecules amphiphiles fonctionelles)的具有多隔室的新型配制劑，以及它們的制備方法，和它們的用途。在抗腫瘤劑中，順鉬為廣泛使用的抗腫瘤劑，特別地用于治療實體腫瘤。然而，由于其毒性以及獲得抗性(Msistance acquise )的出現(xiàn)，它的使用受到限制。為了克服這些缺點，現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)提出不同配制劑例如專利US5178876描述了用于在脂質(zhì)體中封裝的疏水絡(luò)合物形式的鉬衍生物。專利US6001817描述了包含順鉬的組合物和含有至少一種核苷或者脫氧核苷的載體(vecteur)的組合物。專利US7908160涉及與配體連接的順鉬衍生物，其活性根據(jù)與配體的結(jié)合是可逆的。申請W001/32139描述了在親脂性納米顆粒中封裝的順鉬的組合物，所述納米顆粒通過重復(fù)的加熱和凍結(jié)周期、基于帶負(fù)電荷的天然脂類(特別地二油基磷脂酰絲氨酸) 獲得。在該申請中指出，順鉬在水中形成具有比不帶電荷的物種更高的溶解度的帶正電荷的聚集體，這可以使它們與帶負(fù)電荷的類脂膜相互作用和使在順鉬聚集體周圍的類脂膜的重新組織。然而，仍然需要解決與治療劑(特別地抗腫瘤劑)的尋靶有關(guān)的問題。特別地，尋求一種方法，該方法可以將治療劑(特別地順鉬和/或它的衍生物)以具有高藥理學(xué)活性地快速地運送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，同時保護健康細(xì)胞，即降低神經(jīng)毒性、腎毒性、聽覺毒性、消化毒性等等，同時限制對這種治療劑的抗藥性出現(xiàn)的現(xiàn)象。還設(shè)法提供在足夠的時間后具有穩(wěn)定性的載體以避免過早釋放治療劑和與在生物介質(zhì)中游離治療劑的存在有關(guān)的缺點，特別地在活性損失和毒性方面的缺點。而且，在同一配制劑的不同隔室中封裝在相同配制劑中的一種或多種治療劑的可能性具有允許使這種(這些)藥劑同時或分期遞送至相同的靶的益處，每一隔室能夠用作容器?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用由官能兩親分子或者大分子形成的具有多隔室的配制劑顯示出改善的穩(wěn)定性性質(zhì)，特別地在37°c時的穩(wěn)定性，這允許所述治療劑隨著時間延長的尋靶和治療劑的快速有效的細(xì)胞內(nèi)遞送。本發(fā)明的主題因此是，根據(jù)第一方面，呈納米顆粒形式的具有多隔室的配制劑，該納米顆粒由包含治療劑的被至少兩個具有由官能兩親分子或大分子形成的具有不同極性的類脂層(couches lipidiques)包圍的固體芯構(gòu)成。“納米顆?！北硎揪哂写蠹sl-200nm，優(yōu)選地25-150nm的平均直徑的顆粒。在本說明書的剩余部分中，“根據(jù)本發(fā)明的納米顆粒”或“具有多隔室的納米顆?！?表示呈由包含治療劑的固體芯構(gòu)成的納米顆粒形式的具有多隔室的配制劑，該固體芯被至少兩個由官能兩親分子或大分子形成的具有不同極性的類脂層包圍。
有利地，每個類脂層構(gòu)成可以包括與在芯中存在的治療劑相同或不同的治療劑的隔室。根據(jù)有利的方面，根據(jù)本發(fā)明的具有多隔室的配制劑在一種或多種治療劑存在時由所述具有不同極性的類脂層形成而不是由預(yù)先成型的顆粒形成，這允許根據(jù)希望的活性使活性成分"指定地0· la carte)"包封在所述一個或多個希望的隔室中。這種特別的結(jié)構(gòu)為根據(jù)本發(fā)明的具有多隔室的納米顆粒賦予與治療劑的遞送相適合的穩(wěn)定性(壽命)并且允許它們在釋放這種治療劑之后崩解。優(yōu)選地，第一類脂層由一種或多種陰離子型類脂構(gòu)成和第二類脂層由一種或多種陽離子型類脂構(gòu)成?！熬哂胁煌瑯O性”表示包圍芯的每個相繼類脂層由不同于前一種類脂的類脂構(gòu)成， 而且每個層具有或者為負(fù)的(由陰離子型類脂構(gòu)成)或正的(由陽離子型類脂構(gòu)成)或者中性的(由中性類脂構(gòu)成)總體表面電荷。例如，第一類脂層可以由陰離子型類脂形成并且將攜帶負(fù)表面電荷，而第二類脂層可以由陽離子型類脂形成并且將攜帶正表面電荷。每一個層的表面電荷可以通過它們的ζ電位進行測量，例如根據(jù)在Andrea Mayer 等，Toxicology，2009，258，139—147 或 K. Furusawa 禾口 K. Uchiyama,1988,140, 217-226中描述的技術(shù)測量。根據(jù)有利的方面，根據(jù)本發(fā)明的具有多隔室的納米顆?？梢园ń惶娴年庪x子和陽離子型類脂層和由一種或多種中性類脂構(gòu)成的外層。根據(jù)優(yōu)選方面，每個類脂層由至少一種式(I)的官能兩親化合物構(gòu)成
權(quán)利要求
1.呈納米顆粒形式的具有多隔室的配制劑，該納米顆粒由包含治療劑的被至少兩個由官能兩親分子或大分子形成并具有不同極性的類脂層包圍的固體芯構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的配制劑，特征在于每個類脂層構(gòu)成可以包括與在芯中存在的治療劑相同或不同的治療劑的隔室。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的配制劑，特征在于每個類脂層由至少一種式(I)的官能兩親化合物構(gòu)成
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的配制劑，特征在于共類脂可以存在于至少一個類脂層中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的配制劑，特征在于該治療劑為抗腫瘤劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的配制劑，特征在于治療劑選自鉬絡(luò)合物，或者可以與鉬絡(luò)合物連接的釕，或者基于釕II和/或III、基于鈦、基于鎵、基于鈷、或基于鐵、基于金的不含鉬的無機絡(luò)合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的配制劑，特征在于該治療劑選自順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、 奈達(dá)鉬和洛鉬。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7任一項的配制劑，特征在于在式(I)中，X表示氧。
9.根據(jù)權(quán)利要求3-8任一項的配制劑，特征在于在式(I)中，B表示胸腺嘧啶或者腺嘌呤。
10.根據(jù)權(quán)利要求3-9任一項的配制劑，特征在于使用式(I)化合物其中Li、L2和/ 或R3表示帶負(fù)電荷的基團，以獲得陰離子型類脂層。
11.根據(jù)權(quán)利要求3-9任一項的配制劑，特征在于使用至少一種式(I)化合物其中L” L2和/或R3表示帶正電荷的基團，以獲得陽離子型類脂層。
12.用于制備根據(jù)權(quán)利要求3-11任一項的配制劑的方法，特征在于它包含以下步驟a)制備至少一種如在權(quán)利要求3中所定義的式(I)的官能兩親化合物和治療劑的混合物，b)使所述混合物經(jīng)受重復(fù)的加熱和凍結(jié)周期，以獲得包含所述治療劑的納米顆粒，和c)回收如此獲得的包含所述治療劑的納米顆粒，d)使所述納米顆粒與至少一種如上面所定義的式(I)的官能兩親化合物接觸，該官能兩親化合物具有與在步驟a)中使用的那些不同的極性，和e)回收如此獲得的多隔室納米顆粒。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，特征在于其在步驟a)和/或d)期間使用共類脂。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，特征在于其包括附加步驟，該步驟包括形成由至少一種如權(quán)利要求3所定義的式(I)的官能兩親化合物構(gòu)成的中性類脂層以構(gòu)成外類脂層， 所述所述式(I)化合物是中性的。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14任一項的方法，特征在于在步驟d)引入與在步驟a)使用的治療劑不同的治療劑。
16.用于治療劑，特別地抗腫瘤劑的運送或者尋靶的試劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11 任一項的配制劑。
17.用于治療劑，特別地抗腫瘤劑的細(xì)胞內(nèi)遞送試劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的配制劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的配制劑用于制備抗腫瘤藥物的用途。
19.用于治療腫瘤疾病的根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的配制劑。
20.包含根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的配制劑和可藥用載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于使至少一種治療劑，特別地抗腫瘤劑運輸或?qū)ぐ械幕诠倌軆捎H分子或大分子的具有多隔室的新型配制劑，以及它們的制備方法，和它們的用途。
文檔編號A61K9/51GK102458379SQ201080031390
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者康普洛 M., 巴泰勒米 P., 基亞蒂 S. 申請人:地中海大學(xué), 波爾多謝閣蘭大學(xué)