專利名稱：用于治療缺血和缺血再灌注損傷的組合物和方法
用于治療缺血和缺血再灌注損傷的組合物和方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是2009年5月14日提交的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?2/466，170的部分繼續(xù)申請(qǐng)。上述申請(qǐng)的全部傳授內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。
背景技術(shù)：
在美國(guó)，心血管疾病是對(duì)于男性和女性的主要死亡原因。僅僅在美國(guó)每年就有多于一百萬人遭受心臟病發(fā)作。心肌缺血，特征在于到達(dá)心肌、或心肌層的血流量和氧減少的一種病癥，是心血管疾病的一個(gè)標(biāo)志，它可能最終導(dǎo)致心臟病發(fā)作、或心肌梗死。心血管疾病還可能導(dǎo)致到身體其他區(qū)域的血流量受限制以及氧供應(yīng)減少，導(dǎo)致不同器官和組織(包括腦)的缺血性損傷，這可能導(dǎo)致中風(fēng)。在缺血發(fā)作之后受累的區(qū)域的血流量的重建、或再灌注，以及再氧合對(duì)于限制不 可逆性損傷是關(guān)鍵的。然而，再灌注也帶來了潛在性損傷后果，如再灌注損傷，它是由一次缺血發(fā)作之后的冠狀動(dòng)脈血流量的恢復(fù)引起的并且是由于再灌注過程中產(chǎn)生和積累的活性氧和氮類引起的。缺血再灌注損傷的生物化學(xué)特征在于缺血事件過程中的氧的耗損、作為結(jié)果的細(xì)胞內(nèi)鈣水平的提高，隨后是再氧合并且在再灌注過程中伴隨地產(chǎn)生活性氧種類(Piper, H. M. ,Abdallah, C. , Schafer, C. , The first minutes of reperfusiona windowof opportunity for cardioprotection. Annals of Thoracic Surgery 2003，75 :644;Yellon，D. M.，Hausenloy，D. J.，Myocardial reperfusion injury. New England Journalof Medicine 2007,357:1121)。再灌注損傷可能是形成差不多50%的心臟損害的原因，其后是心肌梗死(Yellon, D. M. , Hausenloy, D. J. , Myocardial reperfusion injury. NewEngland Journal of Medicine 2007,357 :1121)。在美國(guó)以及在世界各地，心血管疾病的流行使得能夠有效預(yù)防、減少、或消除由于心臟病發(fā)作引起的缺血和缺血再灌注損傷或中風(fēng)的療法和治療劑的開發(fā)成為必需。已經(jīng)證明當(dāng)前的用于治療由心肌梗死引起的缺血和缺血再灌注損傷的療法(如機(jī)械性缺血預(yù)適應(yīng))是臨床上不實(shí)際的，而其他療法(如阻斷鈣流入的拮抗劑和活性氧種類清除劑)產(chǎn)生了令人失望的臨床結(jié)果(Otani, H.，Ischemic preconditioning From moleculemechanisms to therapeutic opportunities. Antioxidants&Redox Signaling,2008,10 207 ；Yellon, D. M. , Hausenloy, D. J. , Myocardial reperfusion injury. New EnglandJournal of Medicine2007, 357 :1121)。因此，對(duì)于新的并且更有效的用于治療由心血管疾病和其他病癥引起的缺血和缺血再灌注損傷的療法和治療劑存在著顯著的需要。

發(fā)明內(nèi)容
在此所述的本發(fā)明，通過活化涉及抑制細(xì)胞凋亡的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激酶并且通過清除活性氧，著手解決用于治療缺血、缺血性損傷以及缺血再灌注損傷(包括心肌缺血和缺血再灌注損傷)的需要。具體地，本發(fā)明涉及包括所披露的化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，以及它們的作為細(xì)胞保護(hù)性激酶的活化劑的有效用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括由以下結(jié)構(gòu)式I表不的一種基本上純的化合物的組合物或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種組合物，包括按重量計(jì)至少90%的由以下結(jié)構(gòu)式表示的一種化合物
2.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式表示的
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中該可水解基團(tuán)是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成(C1-C10)燒基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)塊基、(C1-C10)燒氧基(C1-C10)燒基、(C1-C10)燒氧基(C1-Cltl)烷氧基(C1-Cltl)烷基、芳基以及芳基(C1-Cltl)烷基，其中每一個(gè)任選地被選自下組的I至3個(gè)取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成鹵素、硝基、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氨基、(c「c6)烷氨基、二(c「c6)烷氨基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、嗎啉代、苯基、以及芐基。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中該可水解基團(tuán)是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基、庚基、稀丙基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基乙基、芐基、五氟苯基、2-N-(嗎啉代)乙基、二甲氨基乙基以及對(duì)-甲氧芐基。
5.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中該藥學(xué)上可接受的鹽包括一種一價(jià)陽(yáng)離子或一種二價(jià)陽(yáng)離子。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中該一價(jià)陽(yáng)離子是一種一價(jià)金屬陽(yáng)離子并且該二價(jià)陽(yáng)離子是一種二價(jià)金屬陽(yáng)離子。
7.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式表示的
8.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式表示的
9.一種組合物，包括i) 一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；以及ii)按重量計(jì)至少90%的如權(quán)利要求I所述的一種化合物，或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種用于治療在對(duì)其有需要的個(gè)體體內(nèi)的缺血性損傷或缺血再灌注損傷的方法，包括向個(gè)體給予一個(gè)有效量的如權(quán)利要求I至9的任一項(xiàng)所述的組合物。
11.一種用于治療在對(duì)其有需要的個(gè)體體內(nèi)的缺血性損傷或缺血再灌注損傷的方法，包括向該個(gè)體給予至少兩劑的由以下結(jié)構(gòu)式表示的一種化合物
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中在該非最終劑與該最終劑之間的給藥間隔是至少大 約4小時(shí)。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中在該非最終劑與該最終劑之間的給藥間隔是至少大約6小時(shí)。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中在該非最終劑與該最終劑之間的給藥間隔是至少大約8小時(shí)。
15.如權(quán)利要求11至14的任一項(xiàng)所述的方法，其中在損傷之前在大約0分鐘至大約90分鐘的范圍內(nèi)的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)向該個(gè)體給予該最終劑。
16.如權(quán)利要求15所述的方法,其中在損傷之前至少大約30分鐘向該個(gè)體給予該最終劑。
17.如權(quán)利要求16所述的方法,其中在損傷之前至少大約60分鐘向該個(gè)體給予該最終劑。
18.如權(quán)利要求11至17的任一項(xiàng)所述的方法，其中在給予該非最終劑之后并且即刻在給予該最終劑之前在從該個(gè)體獲得的血樣中該化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽具有一個(gè)低于其Cmax的10%的濃度。
19.如權(quán)利要求11至18的任一項(xiàng)所述的方法，其中在損傷之前大約48小時(shí)內(nèi)的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)向該個(gè)體給予該非最終劑。
20.如權(quán)利要求11至19的任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在給予該非最終劑之前向該個(gè)體給予一個(gè)或多個(gè)另外劑的該化合物。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中在損傷之前向該個(gè)體給予三劑的該化合物。
22.如權(quán)利要求11至21的任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在損傷之后向該個(gè)體給予一個(gè)或多個(gè)另外劑的該化合物。
23.如權(quán)利要求11至22的任一項(xiàng)所述的方法，其中每劑是相等的。
24.如權(quán)利要求11至23的任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物是靜脈給予的并且每劑具有一個(gè)范圍從大約0. 5mg/kg至大約5. Omg/kg的濃度。
25.如權(quán)利要求11至24的任一項(xiàng)所述的方法，其中該缺血性損傷是心肌缺血損傷。
26.如權(quán)利要求11至24的任一項(xiàng)所述的方法，其中該缺血性損傷由選自下組的缺血引起的，該組由以下各項(xiàng)組成心血管缺血、腦血管缺血、腎缺血、肝缺血、缺血再灌注心肌病、皮膚缺血、腸缺血(bowel ischemia)、腸缺血(intestinal ischemia)、胃缺血、肺缺血、胰缺血、骨骼肌缺血、腹肌缺血、肢缺血、缺血再灌注結(jié)腸炎、腸系膜缺血以及無癥狀心肌缺血。
27.如權(quán)利要求11至24的任一項(xiàng)所述的方法，其中該缺血再灌注損傷是心肌缺血再灌注損傷。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該心肌缺血再灌注損傷是由心肌梗死引起的。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中該心肌梗死是急性心肌梗死。
30.如權(quán)利要求11至24的任一項(xiàng)所述的方法，其中該缺血再灌注損傷是腦缺血再灌注損傷。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中該腦缺血再灌注損傷是由中風(fēng)引起的。
32.如權(quán)利要求11至24的任一項(xiàng)所述的方法，其中該缺血再灌注損失是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成腦血管缺血再灌注損傷、腎缺血再灌注損傷、肝缺血再灌注損傷、缺血再灌注心肌病、皮膚缺血再灌注損傷、腸缺血再灌注損傷(bowel ischemia-reperfusioninjury)、腸缺血再灌注損傷(intestinal ischemia-reperfusion injury)、胃缺血再灌注損傷、肺缺血再灌注損傷、胰缺血再灌注損傷、骨骼肌缺血再灌注損傷、腹肌缺血再灌注損傷、肢缺血再灌注損傷、缺血再灌注結(jié)腸炎、腸系膜缺血再灌注損傷以及無癥狀心肌缺血再灌注損傷。
33.如權(quán)利要求11至32的任一項(xiàng)所述的方法，其中該損傷包括圍手術(shù)期心肌損害。
34.如權(quán)利要求11至33的任一項(xiàng)所述的方法，其中該損傷是由治療介入引起的。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該治療介入是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)、冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)、移植手術(shù)以及心肺旁路手術(shù)。
36.如權(quán)利要求11至35的任一項(xiàng)所述的方法，其中該個(gè)體是一個(gè)人。
37.一種用于治療在對(duì)其有需要的個(gè)體體內(nèi)的缺血性損傷或缺血再灌注損傷的方法，包括向該個(gè)體給予至少兩劑的由以下結(jié)構(gòu)式表示的一種化合物
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中在損傷之前在該化合物的大約0.25個(gè)半衰期至大約2個(gè)半衰期的范圍內(nèi)的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)向該個(gè)體給予該最終劑。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中在損傷之前在該化合物的大約一個(gè)半衰期向該個(gè)體給予該最終劑。
40.如權(quán)利要求37至39的任一項(xiàng)所述的方法，其中在給予該非最終劑之后并且在即刻給予最終劑之前在從該個(gè)體獲得的血樣中該化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽具有低于它的Cmax的10%的濃度。
41.如權(quán)利要求37至40的任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在給予該非最終劑之前向該個(gè)體給予一個(gè)或多個(gè)另外劑的該化合物。
42.如權(quán)利要求37至41的任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在損傷之后向該個(gè)體給予一個(gè)或多個(gè)另外劑的該化合物。
43.如權(quán)利要求37至42的任一項(xiàng)所述的方法，其中每劑是相等的。
44.如權(quán)利要求37至43的任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物是靜脈給予的，并且每劑具有一個(gè)范圍從大約0. 5mg/kg至大約5. Omg/kg的濃度。
45.如權(quán)利要求37至44的任一項(xiàng)所述的方法，其中該缺血性損傷是心肌缺血損傷。
46.如權(quán)利要求37至45的任一項(xiàng)所述的方法，其中該缺血性損傷是由選自下組的缺血引起的，該組由以下各項(xiàng)組成心血管缺血、腦血管缺血、腎缺血、肝缺血、缺血再灌注心肌病、皮膚缺血、腸缺血(bowel ischemia)、腸缺血(intestinal ischemia)、胃缺血、肺缺血、胰缺血、骨骼肌缺血、腹肌缺血、肢缺血、缺血再灌注結(jié)腸炎、腸系膜缺血以及無癥狀心肌缺血。
47.如權(quán)利要求37至44的任一項(xiàng)所述的方法，其中該缺血再灌注損傷是心肌缺血再灌注損傷。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中該心肌缺血再灌注損傷是由心肌梗死引起的。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中該心肌梗死是急性心肌梗死。
50.如權(quán)利要求37至44的任一項(xiàng)所述的方法，其中該缺血再灌注損傷是腦缺血再灌注損傷。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中該腦缺血再灌注損傷是由中風(fēng)引起的。
52.如權(quán)利要求37至44的任一項(xiàng)所述的方法，其中該缺血再灌注損傷是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成腦血管缺血再灌注損傷、腎缺血再灌注損傷、肝缺血再灌注損傷、缺血再灌注心肌病、皮膚缺血再灌注損傷、腸缺血再灌注損傷(bowel ischemia-reperfusioninjury)、腸缺血再灌注損傷(intestinal ischemia-reperfusion injury)、胃缺血再灌注損傷、肺缺血再灌注損傷、胰缺血再灌注損傷、骨骼肌缺血再灌注損傷、腹肌缺血再灌注損傷、肢缺血再灌注損傷、缺血再灌注結(jié)腸炎、腸系膜缺血再灌注損傷以及無癥狀心肌缺血再灌注損傷。
53.如權(quán)利要求37至52的任一項(xiàng)所述的方法，其中該損傷包括圍手術(shù)期心肌損害。
54.如權(quán)利要求37至53的任一項(xiàng)所述的方法，其中該損傷是由治療介入引起的。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中該治療介入是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)、冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)、移植手術(shù)以及心肺旁路手術(shù)。
56.如權(quán)利要求37至55的任一項(xiàng)所述的方法，其中該個(gè)體是一個(gè)人。
全文摘要
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括由結(jié)構(gòu)式(I)表示的一種基本上純的化合物的組合物以及使用這類化合物來活化細(xì)胞保護(hù)性激酶的方法。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療個(gè)體體內(nèi)的缺血或缺血再灌注損傷的方法，包括向該個(gè)體給予一個(gè)有效量的本發(fā)明的化合物(例如，以多劑)。在此定義了結(jié)構(gòu)式(I)中的變量的值以及優(yōu)選值。
文檔編號(hào)A61K31/385GK102802622SQ201080031479
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月14日
發(fā)明者亞歷山大·B·巴奎西, 萊尼爾·必優(yōu)克斯, 羅夫·卡薩爾, 史蒂芬·A·凱特斯, 艾倫·S·雷得 申請(qǐng)人:艾雪米克斯公司