專利名稱：1H-吡唑并[4，3-c]異喹啉衍生物、其制備方法及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及IH-吡唑并[4，3-C]異喹啉衍生物和它們的治療用途特別是作為抗癌藥物的用途。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明這些化合物的方法和所述方法中的一些反應(yīng)中間體。

發(fā)明內(nèi)容
所使用的定義在本發(fā)明上下文中，一些術(shù)語的含義如下所述·鹵素原子(Hal):氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；·烷基含有1-6個碳原子(優(yōu)選為1-4個碳原子)的飽和脂族烴基，其為直鏈或支鏈的且通過從烷烴中除去氫原子而得到。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；·烷氧基-0-烷基，其中所述烷基如上定義；·氟代烷基包含一個或多個氟原子代替一個或多個氫原子的烷基； 環(huán)烷基包含3-7個碳原子的環(huán)狀烷基，所有所述碳原子形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分。實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；·保護(hù)基用于保護(hù)化學(xué)官能團(tuán)使其不會發(fā)生不期望的化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，所述保護(hù)基在保護(hù)步驟引入并在然后步驟釋放。保護(hù)基的實例請參見T.W.Greene et al. “ Protectives in Organic Synthesis"，3rd edition，1999，Wiley-Interscience 或 J. F. W. McOmie/r Protectives in Organic Chemistry"，Plenum Press，1973。保護(hù)基的實例包括叔丁基氧基羰基(BOC)或[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。本發(fā)明第一個方面提供式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1表示2，6-二氟-苯基且R3表示氫原子。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于R2選自H、-C(= 0)H、-C( = 0)NH2、-CH =N-OH、-CH2OH, -CH = CH2, -F、-C = CH、_C( = 0) OCH3, _C( = S) NH2, _CN、_C( = 0)H 禾口
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其特征在于R4選自-CH3、-CH2CH3、-CF3或環(huán)丙基。
5.化合物，其選自5-(2，6_ 二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并[4，3_c] 異喹啉-7-甲酰胺；5-(2，6_ 二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并[4，3_c] 異喹啉-7-甲醛肟；5-(2，6_ 二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并[4，3_c] 異喹啉-7-基甲醇；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(三氟甲磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并[4,3-c] 異喹啉-7-甲酰胺；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-7_乙烯基-IH-吡唑并[4,3-c]異喹啉；5- (2,6- 二氟苯基)-7-氟-3- {[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W， 3-c]異喹啉；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-7_乙炔基-IH-吡唑并[4,3-c]異喹啉；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-羧酸甲酯；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-硫代甲酰胺；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(環(huán)丙基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-甲腈；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-甲腈；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-甲腈；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(環(huán)丙基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-甲酰胺；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-甲醛；5-(2，6-二氟苯基)-N-羥基-3-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并 [4,3-c]異喹啉-7-甲脒；5-(2，6-二氟苯基)-7-(氟甲基)-N-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-IH-吡唑并W， 3-c]異喹啉-3-胺；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-甲酰胺；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-甲醛；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-甲醛肟；5-(2，6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-IH-吡唑并W，3_c] 異喹啉-7-基甲醇；5-(2，6-二氟苯基)-3-[(1_氨磺酰基哌啶-4-基)氨基]-2H-吡唑并[4，3_c]異喹啉-7-甲酰胺；4-({5-(2，6_二氟苯基)-7-[(E/Z)_(羥基亞氨基)甲基]-IH-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基}氨基)哌啶-1-磺酰胺；5-(2,6- 二氟苯基)-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-7- (1H-吡唑-4-基)-IH-吡3唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺；5-(2,6- 二氟苯基)-Ν-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]U2H-1，2，3-三唑-4-基)-IH-吡唑并[4，3-c]異喹啉-3-胺；4-{[7_氰基-5-(2，6-二氟苯基)-1Η-吡唑并[4，3-c]異喹啉-3-基]氨基}哌啶-ι-磺酰胺；4-{[5-(2，6-二氟苯基)-7-(羥基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]異喹啉-3-基]氨基} 哌啶-ι-磺酰胺；和4-{[5-(2，6-二氟苯基)-7-氟-IH-吡唑并[4，3-c]異喹啉_3_基]氨基}哌啶磺酰胺。
6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其為堿或酸加成鹽形式。
7.制備式(I)化合物的方法
8.制備式(I)化合物的方法
9.藥物，其特征在于其包含權(quán)利要求1-6中任一項的化合物。
10.藥物組合物，其特征在于其包含權(quán)利要求1-6中任一項的化合物和至少一種藥用賦形劑。
11.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其作為抗癌藥物。
12.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物在制備抗癌藥物中的用途。
13.下式化合物
14.權(quán)利要求13的化合物，其中PG表示SEM或SO2Wii2和/或PG，表示B0C。
15.權(quán)利要求13或14的化合物作為反應(yīng)中間體在制備權(quán)利要求1-6的化合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為任選被一個或多個鹵素原子取代的苯基；R2為氫原子或鹵素原子或氰基；-C(＝O)Y基團(tuán)，其中Y為氫原子或-NH2或-OR3基團(tuán)；-C(＝S)NH2基團(tuán)；-C(＝NH)NH-OH基團(tuán)；-CH2OH或-CH2F基團(tuán)；-CH＝N-OH基團(tuán)；-CH＝CH2或-C＝C-R3基團(tuán)；H或H，其中Ra基團(tuán)為氫或(C1-C4)烷基；R3為氫原子或(C1-C4)烷基；和R4為-NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟代烷基或(C3-C7)環(huán)烷基。
文檔編號A61K31/4745GK102459260SQ201080028355
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者F.哈利, F.湯普森, G.德萊特雷, L.西奧, S.德普雷茨 申請人:賽諾菲