專利名稱：作為pi3-激酶抑制劑用于治療癌癥的硫雜-三氮雜-環(huán)戊二烯并薁的制作方法
作為P13-激酶抑制劑用于治療癌癥的硫雜-三氮雜-環(huán)戊
二烯并蓖本發(fā)明涉及新的通式(1)的硫雜-三氮雜-環(huán)戊二烯并奧(cyclopentazulene)
權(quán)利要求
1.通式⑴的化合物，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物對(duì)應(yīng)于通式(IA)
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3選自以下的基團(tuán)咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基7惡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基，其任選被一個(gè)或多個(gè)R6取代。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3為任選被一個(gè)或多個(gè)R6取代的吡啶基。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自-NHIT、-NHC(0) R\ -NHC (0) ORc、-NHC (0) NRcRc 和-NHC (0) N (Rg) ORc。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自Cp6烷基、Cp6烯基、Cp6炔基、C3_1(1 環(huán)烷基、C6_10芳基、5-12元雜芳基和3-14元雜環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)R5取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X為未取代的C3亞烷基鏈。
8.權(quán)利要求1至4、6或7中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自下列基團(tuán)
9.權(quán)利要求1至5、7或8中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自下列基團(tuán)
10.權(quán)利要求1、2或5至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自下列基團(tuán)
11.化合物，其選自以下N-[3- (6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-異丙基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-乙基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-l，4，5，6-四氫_9_硫雜-1，2，7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N- [1- (2-甲氧基-乙基)-3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1， 2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-異丙基-3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-鄰甲苯基-1,4,5,6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-鄰甲苯基-1,4,5,6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[1-異丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-鄰甲苯基-1,4,5,6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1_鄰甲苯基-1，4，5，6-四氫_9_硫雜-1，2，7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1_鄰甲苯基-1，4，5，6-四氫_9_硫雜-1，2，7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺3-甲氧基-N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-鄰甲苯基-1，4，5，6_四氫_9_硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-丙酰胺2-甲氧基-N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1_鄰甲苯基-1，4，5，6-四氫_9_硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1_鄰甲苯基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜_1，2，7_三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺^[1-(2-氟-苯基)-3-(1!1-咪唑-4-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(1H-咪唑-4-基)-1_鄰甲苯基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-(2-乙基-苯基)-3-(1Η-咪唑-4-基)-1，4，5，6_ 四氫-9-硫雜-1,2,7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-(l-環(huán)丙基-哌啶-4-基)-3-(6_甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6_四氫_9_硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(2-甲基-IH-咪唑-4-基)-1_鄰甲苯基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-異丁基-3-(2-甲基-IH-咪唑-4-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2,7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1_苯基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜_1，2，7_三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-乙基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2,7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-丙基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2， 7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-異丙基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2,7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1_異丙基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-4- 二甲基氨基-丁酰胺N- [1- (2-甲基-吡啶-3-基)-3- (6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1， 2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N- [3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1， 2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N- [3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1- (2-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺1-甲基-3- [3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-鄰甲苯基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1， 2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-脲1-甲基-3-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1_ (2-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-脲1-[1-異丙基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-3-甲基-脲N-[1- (2-氟-苯基)-3- (6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-(2-氯-苯基)-3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2， 7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺3- [3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (1-環(huán)丙基-哌啶-4-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-1，1-二甲基-脲[3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-鄰甲苯基-1,4,5,6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-氨基甲酸甲酯N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1_鄰甲苯基-1，4，5，6-四氫_9_硫雜-1，2，7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-溴-苯基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氯-苯基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-(四氫-吡喃-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1， 2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1_異丙基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2, 7~三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1_ (3-甲基-吡啶-4-基)-1，4，5，6-四氫_9_硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-(2-氟-苯基)-3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2， 7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1_ (2-嗎啉-4-基-乙基)-1，4，5，6-四氫_9_硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(四氫-吡喃-3-基)-1，4，5，6_四氫_9_硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N- [3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1- (3-甲基-吡啶-4-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-異丁基-3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1_苯基-1,4,5,6-四氫-9-硫雜-1,2,7-三氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-(2-乙基-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氫_9_硫雜-1， 2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺3-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-苯基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1，2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-1，1_ 二甲基-脲2-氨基-N- [3- (6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-鄰甲苯基-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1， 2，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-4- 二甲基氨基_ 丁酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜_環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-2- 二甲基氨基_乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氫-9-硫雜-1,2, 7-H 氮雜-環(huán)戊二烯并[e]奧-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)有效的鹽，其作為藥物。
13.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)有效的鹽，其用于制備具有抗增殖活性的藥物。
14.藥物制劑，其包含作為活性物質(zhì)的一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的通式 (1)的化合物或其藥理學(xué)有效的鹽，任選與常規(guī)的賦形劑和/或載體組合。
15.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的通式(1)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防癌癥、 感染、炎癥和自身免疫性疾病的藥物中的用途。
16.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的通式(1)的化合物以及至少一種不同于式(1)的其他細(xì)胞抑制或細(xì)胞毒活性物質(zhì)，任選以互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物的形式，以及任選其藥學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)的化合物，其中R1至R3和X如權(quán)利要求1中所定義，所述化合物適于治療特征在于過度或異常細(xì)胞增殖的疾?。灰约吧婕八龌衔镌谥苽渚哂猩鲜鲂再|(zhì)的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102459282SQ201080028130
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者D·麥康奈爾, L·范德維恩, M·英帕格納蒂洛, S·施奈德, T·旺伯格 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司