專利名稱：一種吡嗪類衍生物和其制備方法及在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種吡嗪類化合物，其制備方法和在制備用于治療和預(yù)防由于自由基過量產(chǎn)生和/或血栓形成引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心、腦血管系統(tǒng)疾病以及退行性老化疾病， 代謝系統(tǒng)疾病等的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氧對人類和動物的生命都非常重要，作為正常代謝的一部分，人體產(chǎn)生出多種活性氧簇自由基(R0Q，同時人體有多種使ROS失去活性的機(jī)制。在正常狀態(tài)下，ROS的產(chǎn)生速率不會超過組織代謝它們的能力，但是在某些情況下，ROS會升高到超出這些保護(hù)機(jī)制的水平(例如由于輻射、環(huán)境因素、鐵離子負(fù)荷過多等)，或者當(dāng)這些機(jī)制出現(xiàn)錯誤時(例如遺傳缺陷)，ROS將造成細(xì)胞和組織損壞，導(dǎo)致多種疾病甚至死亡。蛋白質(zhì)、脂肪和DNA都是ROS 進(jìn)攻的底物，每天進(jìn)入細(xì)胞的IO12個氧分子中，有1/100會破壞蛋白質(zhì)，1/200會破壞DNA， 特別是當(dāng)人體自然抵抗力低下的時候，這種對DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的破壞使得ROS變得非常有害。正常情況下，人類機(jī)體本身存在的抗自由基的防御系統(tǒng)能很好的對抗這些自由基對機(jī)體的傷害。但是病理?xiàng)l件下，有些損傷性自由基逃脫清除，這些逃逸的自由基及其產(chǎn)物直接作用于細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)引起DNA損傷和細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，這種ROS產(chǎn)生的結(jié)果，專業(yè)術(shù)語稱為氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激可以影響正常的基因表達(dá)、細(xì)胞分化以及造成細(xì)胞死亡。現(xiàn)在氧化應(yīng)激被認(rèn)為是很多疾病的起因。大腦動脈粥樣硬化和血栓栓子的形成可以誘發(fā)腦中風(fēng)，在發(fā)達(dá)國家，腦血管疾病已經(jīng)成為繼心臟病和腫瘤后的第三大死因，65歲老年人中有5%受到腦中風(fēng)的困擾。在美國，每年有超過50萬人飽受中風(fēng)的折磨，70-85%的腦中風(fēng)屬于缺血性腦中風(fēng)，其死亡率為 15-33%。現(xiàn)有的治療急性缺血性腦中風(fēng)的方法包括細(xì)胞保護(hù)和溶栓，細(xì)胞保護(hù)力圖保護(hù)在缺血再灌注期間的細(xì)胞死亡，溶栓主要是在疾病初期應(yīng)用溶栓藥保持血管暢通。盡管人們做了大量的努力，腦中風(fēng)仍然是醫(yī)學(xué)界最具破壞性的疾病之一，現(xiàn)有的腦中風(fēng)治療效果不理想的其中一個原因是還沒有一個藥物同時具有確切的溶栓和細(xì)胞保護(hù)作用。帕金森氏病(PD)是一種臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動減少和姿勢步態(tài)異常的疾病。目前已知本病的主要病變是黑質(zhì)-紋狀體變性，導(dǎo)致多巴胺的生成減少，引起上述臨床表現(xiàn)。但是引起黑質(zhì)變性的原因至今尚未清楚。目前多數(shù)研究認(rèn)為氧化應(yīng)急在帕金森氏病的發(fā)病過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)有許多化學(xué)物質(zhì)都具有清除自由基的能力。其中硝酮類化合物是具有強(qiáng)的抗氧化活性和體內(nèi)生物活性的一類化合物。硝酮類化合物可以與自由基反應(yīng)生成的最終產(chǎn)物包括羥胺衍生物、醛類、胺類及氮氧自由基化合物。苯基叔丁基硝酮(PBN)可以與自由基反應(yīng)生成氮氧自由基氮氧自由基可以直接與自由基反應(yīng)從而去除自由基，也可以氧化還原性金屬從而抑制i^nton反應(yīng)和金屬催化的Haber-Weiss反應(yīng)。給加速衰老的小鼠每天腹腔注射PBN，其壽命延長33% (Edamatsuet al.，Biochem. Biophys. Res. Commun. 211 :847，1995)。當(dāng) 24 月大的大鼠每天腹腔注射 32mg/kg PBN，連續(xù)給藥9.5月，大鼠大腦中兩個負(fù)責(zé)認(rèn)知功能的重要區(qū)域(大腦皮層及蒼白球)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)被減少，同時老年大鼠的認(rèn)知能力被提高。更重要的是，實(shí)驗(yàn)進(jìn)行 32個月以后，11只注射PBN的大鼠中有7只仍然活著(Sack et al.，Neurosci. Lett. 205 181，1996)。遺憾的是PBN至今仍然未能開發(fā)成一個藥物，還只是作為科研工具。川芎嗪(TMP)是從中藥川芎當(dāng)中提取的活性成分，川芎嗪具有清除自由基和抗凝溶栓的作用。其注射液臨床上已經(jīng)用來治療心腦血管疾病。但是，川芎嗪的抗氧化作用微弱，生物利用度低，臨床上需要多次給藥才能達(dá)到有效濃度。目前腦中風(fēng)的治療還沒有特效藥，已經(jīng)上市的為數(shù)不多的藥物都因?yàn)榀熜Р患鸦蚨靖弊饔么蠖茈y滿足要求。治療缺血性腦中風(fēng)的藥物必須具有兩方面的功能溶栓或/ 和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種吡嗪衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該類化合物具有較強(qiáng)的清除自由基能力和抗凝溶栓能力，具有很強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)能力。本發(fā)明的目的還在于提供所述吡嗪衍生物的制備方法。本發(fā)明的目的還在于提供所述吡嗪衍生物及其藥用組合物在治療疾病和制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。在一方面，本發(fā)明所提供的吡嗪衍生物具有下面的結(jié)構(gòu)(通式I)或者為其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述吡嗪類衍生物具有如下通式I的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R1和R3各自獨(dú)立的為取代或未取代的硝酮基團(tuán)，所述&和R4為烷基，其具有如下通式II的結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述&和R4為甲基，所述&和&為叔丁基，其具有如下式TN-2的結(jié)構(gòu)
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述&和R4為甲基，所述&和&為環(huán)己基，其具有如下式TN-3的結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中民和R4與其所連接的碳一起形成取代的稠合的環(huán)，所述環(huán)上的取代可以為烷基、一個或多個硝酮基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述吡嗪類衍生物具有如下式TN-4或式TN-5的結(jié)構(gòu)
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中通過所述R1和/ 或R4的取代形成具有二聚體或多聚體結(jié)構(gòu)的吡嗪類衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中通過所述R4的取代形成具有二聚體結(jié)構(gòu)的吡嗪類衍生物，其具有如下通式III的結(jié)構(gòu)
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為N-tBu，從而所述二聚體結(jié)構(gòu)的吡嗪類衍生物具有以下通式IV
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述吡嗪類衍生物具有如下式TN-15或TN-16的結(jié)構(gòu)
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述吡嗪類衍生物具有如下通式V的結(jié)構(gòu)
12.一種藥用組合物，其包括有效治療劑量根據(jù)權(quán)利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物作為藥用活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。
13.制備權(quán)利要求1所述吡嗪類衍生物的方法，其包括將吡嗪類起始化合物通過活性二氧化硒氧化成醛，所述醛再與相應(yīng)的羥胺回流3小時，而生成由硝酮基團(tuán)單取代或多取代的吡嗪類衍生物。
14.制備權(quán)利要求1所述吡嗪類衍生物的方法，其包括將吡嗪類起始化合物與NBS反應(yīng)經(jīng)溴代后與活性化合物反應(yīng)生成吡嗪類組合物，其中所述活性化合物包括
15.制備權(quán)利要求8所述吡嗪類衍生物的方法，其包括所述吡嗪類衍生物由3，6_二甲基-2，5-吡嗪二甲醛與叔丁基羥胺反應(yīng)得到，或者由3，6- 二甲基-2，5- 二溴甲基吡嗪與叔丁基羥胺反應(yīng)后，經(jīng)鎢酸鈉和過氧化氫氧化得到。
16.權(quán)利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物或其組合物在制備治療包括中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、癲癇、帕金森癥、亨廷頓氏病、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、阿耳茨海默(氏)病、缺氧缺血腦損傷、愛滋病、癡呆、多發(fā)性硬化癥或慢性痛類腦疾病藥物中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物或其組合物在制備治療包括心肺側(cè)流、呼吸窘迫綜合征、心臟缺血或再灌注、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、惡病質(zhì)、心肌炎、動脈粥樣硬化、冠心病或突發(fā)性心臟病類心臟和血管性疾病藥物中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物或其組合物在制備治療包括炎性腸病、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、肝硬變、異體排斥、腦脊髓炎、腦(脊)膜炎、胰腺炎、腹膜炎、 血管炎病、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、脈絡(luò)叢腦膜炎、腎小球腎炎、全身性紅斑狼瘡、胃腸蠕動紊亂、肥胖癥、饑餓癥、肝炎或腎衰竭類疾病藥物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物或其組合物在制備治療包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、眼色素層炎、青光眼、瞼炎、瞼板腺囊腫、過敏性眼病、角膜潰瘍、角膜炎、白內(nèi)障、老年性黃斑退行性改變或視神經(jīng)炎類眼科疾病藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-11之一所述的吡嗪類衍生物或其組合物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吡嗪類衍生物，具有如下通式I的結(jié)構(gòu)本發(fā)明也公開了該吡嗪類衍生物的合成方法。此類化合物具有抗氧化作用和溶栓作用，能夠治療因缺血引起的腦中風(fēng)，也可用于制備治療由于自由基過量產(chǎn)生和/或血栓形成引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，感染性疾病，代謝系統(tǒng)疾病，心、腦血管系統(tǒng)疾病以及退行性老化疾病等的藥物。
文檔編號A61P19/02GK102311396SQ20101021733
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月5日
發(fā)明者于沛, 孫業(yè)偉, 張高小, 杜靜, 王玉強(qiáng) 申請人:暨南大學(xué)