專利名稱：一種中藥組合物在制備一氧化氮供體藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，本發(fā)明涉及一種中藥組合物在制備一氧化氮供體藥物中的應(yīng)用，屬中藥應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
自從闡明硝酸甘油、硝普鈉等藥物的擴(kuò)血管作用是由于釋放了作為血管內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子的一氧化氮(NO)以來(lái)，NO的研究深人到人體的各個(gè)方面。大量研究表明，NO作為信使物質(zhì)或效應(yīng)分子在心血管、神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)發(fā)揮極其重要的生理功能；體內(nèi)NO生成不足或NO信號(hào)傳導(dǎo)異常與多種疾病的形成和發(fā)展密切相關(guān)。因此，有關(guān)NO的研究成為生命科學(xué)的熱點(diǎn)和前沿之一。NO在維持血管張力、血壓及血流動(dòng)力學(xué)方面起著十分重要的作用。近年來(lái)，人們將各種NO供體通過(guò)連接基團(tuán)與已知的心血管藥物偶聯(lián)，研發(fā)了一系列NO供體型心血管藥物。 不同的NO供體和連接基團(tuán)可調(diào)節(jié)NO的釋放部位、釋放量和釋放時(shí)間，使NO以持續(xù)、可控的方式釋放到特定組織和/或血液中，這樣不僅可改善原藥的心血管活性，還能減少其不良反應(yīng)。阿爾茨海默氏病(AD)的形成可能與年齡增長(zhǎng)腦部微循環(huán)逐漸萎縮、供血不足有關(guān)。研究表明，腦微循環(huán)障礙造成了內(nèi)源性NO水平下降，而NO的生成不足又進(jìn)一步導(dǎo)致腦部血流量下降，形成惡性循環(huán)。另一方面，隨著NO生成不足以及腦部供血量的下降，活潑自由基水平顯著上升，同時(shí)一些炎癥開(kāi)始出現(xiàn)，逐步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡及癡呆癥特別是血管性癡呆癥的形成。鑒于AD病因復(fù)雜，傳統(tǒng)單靶點(diǎn)藥具有多靶點(diǎn)作用的藥物已成為當(dāng)前研發(fā)抗AD新藥的一個(gè)熱點(diǎn)。近年來(lái)NO的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但也給人們留下了許多思考。NO是一把“雙刃劍”。已為人們形成共識(shí)的是，低濃度、生理量的NO對(duì)人體多種系統(tǒng)具有重要作用，體內(nèi) NO生成不足或生成過(guò)量會(huì)引發(fā)多種疾病的產(chǎn)生和發(fā)展。也就是說(shuō)，并非NO供體藥物研究成功既可以治療所有疾病，這需要多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)，才能夠揚(yáng)長(zhǎng)避短，通過(guò)外源性NO供體，發(fā)揮其藥效[張奕華，彭司勛.一氧化氮供體型新藥研究.藥學(xué)學(xué)報(bào)2009,44(11) :1200-1210] 0本發(fā)明是在第01131203. 3號(hào)和第200410048292. 2號(hào)專利的基礎(chǔ)上進(jìn)行的改進(jìn)發(fā)明，在此全文引用該兩專利文件記載的內(nèi)容。上述兩項(xiàng)專利未公開(kāi)該中藥組合物制備一氧化氮供體藥物的應(yīng)用。本發(fā)明在其基礎(chǔ)上進(jìn)行了相關(guān)研究，提供了該中藥組合物在制備一氧化氮供體藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種中藥組合物在制備一氧化氮供體藥物中的應(yīng)用，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參3-10水蛭3-11 土鱉蟲(chóng)5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1-5檀香1-5全蝎3-9蟬蛻3-12蜈蚣1_3冰片1_7酸棗仁(炒)3_10 ；
優(yōu)選地，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參6水蛭10土鱉蟲(chóng)7’乳香(制)2赤芍5降香2
檀香2全蝎7蟬蛻7蜈蚣1 冰片5 S■棗仁(炒)5 ；或
人參10水蛭8土鱉蟲(chóng)7’乳香(制)2赤芍5降香2
檀香2全蝎9蟬蛻7蜈蚣1 冰片5 S■棗仁(炒)5 ；或
人參6水蛭11土鱉蟲(chóng)7’乳香(制)2赤芍5降香2
檀香2全蝎3蟬蛻7蟲(chóng)吳蚣1冰片5 酸棗仁(炒)5;更優(yōu)選地，上述中藥組合物的活性成分由下列成分組成a平均粒徑小于100 μ m的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)、蟬蛻及制乳香藥粉；b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮發(fā)油；d人參用乙醇提取后的醇提液經(jīng)濃縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人參藥渣的水提液過(guò)濾、混勻后濃縮成的水提浸膏。本發(fā)明還公開(kāi)了含有上述中藥組合物作為活性組分的藥物制劑為膠囊劑、片劑、 顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。本發(fā)明還提供了該中藥組合物制備一氧化氮供體藥物中的應(yīng)用的優(yōu)選方案，即本發(fā)明藥物作為一氧化氮供體在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來(lái)自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社)和《中國(guó)藥典》(2005年版，化學(xué)工業(yè)出版社)。本發(fā)明中藥組合物還可以按常規(guī)的提取和制劑工藝，例如，范碧亭《中藥藥劑學(xué)》 (上海科學(xué)出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝，制成藥劑學(xué)可接受的任意常規(guī)劑型，例如膠囊劑、片齊 、顆粒齊 、散劑、口服液或丸劑等。本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑制劑中的一種，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的輔料，例如 填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等； 矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括PEG6000，PEG4000，蟲(chóng)蠟等。本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過(guò)以下制備方法制成將上述配比的水蛭、全蝎、蟬蛻、土鱉蟲(chóng)、蜈蚣等五味藥洗凈，低溫烘干，備用；檀香、降香提取揮發(fā)油，藥渣及水溶液備用；人參用70%乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無(wú)醇味；人參藥渣與檀香、降香的藥渣以水溶液合并，加入赤芍、酸棗仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 20-1. 25 (600C )的清膏，加入上述人參醇提液，混勻，低溫干燥，粉碎成細(xì)粉；乳香(制)與水蛭等五味共粉碎成細(xì)粉；冰片研細(xì)，分別與上述細(xì)粉配研，混勻，噴入揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，即得?；蛘?，本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過(guò)以下制備方法制成a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-11份、土鱉蟲(chóng)5-10份、制乳香1-5份、 赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蟬蛻3_12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7份、 炒酸棗仁3-10份；b)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)和蟬蛻五種蟲(chóng)藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于100 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過(guò)濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過(guò)濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏；d)制劑工藝在沸騰制粒干燥機(jī)中加入超微粉碎粉，再將步驟C)所得提取浸膏噴入制粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機(jī)充填，制成膠囊?；蛘撸景l(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過(guò)以下制備方法制成a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-11份、土鱉蟲(chóng)5-10份、乳香(制)1-5 份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蟬蛻3_12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7 份、炒酸棗仁3-10份；b)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)和蟬蛻五種蟲(chóng)藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于100 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過(guò)濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過(guò)濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏，將浸膏直接噴霧干燥成噴霧粉；d)制劑工藝將超微粉碎粉與步驟C)所得噴霧干燥粉一起加到沸騰制粒干燥機(jī)中，再噴溶媒制成顆粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機(jī)充填，制成膠囊。本發(fā)明藥物組合物的用量，折算成原料藥材的重量，為每次0.8-3克，每日服用 2-4次，優(yōu)選為每次1. 11-2. 22克，每日服用三次。為闡明本發(fā)明中藥組合物作為一氧化氮供體的活性，用按上述實(shí)施例1方法制得
5的膠囊劑內(nèi)容物(以下稱本發(fā)明藥物)進(jìn)行了下列藥理試驗(yàn)以證明其療效，但其不能對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。實(shí)驗(yàn)例1 本發(fā)明藥物體外釋放一氧化氮(NO)的實(shí)驗(yàn)研究1.材料與方法1. 1藥品及制備方法本發(fā)明藥物石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司提供，批號(hào) 20081205，為棕褐色粉末。取0. 05g藥粉溶解于500 μ 1加熱的超純水中，搖勻并置于超聲清洗器中超聲IOmin助溶，置于高速離心機(jī)中，12000rpm/min，5min，分離上清液，按1 1 比例加入甲醇混勻，再次離心(同前)，常溫待檢。1. 2實(shí)驗(yàn)儀器高效液相色譜儀(HPLC，日本島津公司)，型號(hào)LC_4A1. 3 色譜條件淋洗液1180mmol/L Na2C03 與 117mmol/L NaHC03 的混合溶液。抑制系統(tǒng)溶液50mmol/L硫酸，超純水(電阻> 18ΜΩ)；流速0. 80ml/min。1. 4亞硝酸根離子(NO2-)及硝酸根離子(NO3-)含量測(cè)定取25 μ 1分離后的本發(fā)明藥物提取液置于HPLC中檢測(cè)Ν02_與Ν03_表達(dá)，通過(guò)圖形面積折算其含量。重復(fù)6次實(shí)驗(yàn)，同時(shí)設(shè)立超純水空白對(duì)照組。1. 5統(tǒng)計(jì)分析采用PEMS 3. 1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，結(jié)果以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(5Γ ±S )形式表示，P < 0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.結(jié)果由表1可見(jiàn)，與空白對(duì)照組比較，本發(fā)明藥物組NO2-含量明顯增高 (0. 98士0. OlvsO. 11 士0. 02，P < 0. 01)，N03-水平亦明顯升高(1. 24士0. 02vs0. 12士0. 02， P < 0. 01)。表1各組亞硝酸根離子(N02_)及硝酸根離子(N03_)含量測(cè)定
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物在制備一氧化氮供體藥物中的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參3-10水蛭3-11 土鱉蟲(chóng)5-10 乳香(制)1_5赤芍3_9 降香1_5檀香1-5全蝎3-9 蟬蛻3-12 蜈蚣1-3冰片1_7酸棗仁(炒)3_10。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 人參6水蛭10 土鱉蟲(chóng)7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎7蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 人參10水蛭8 土鱉蟲(chóng)7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎9蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 人參6水蛭11 土鱉蟲(chóng)7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎3 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5酸棗仁(炒)5。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物的活性成分由下列成分組成a平均粒徑小于100 μ m的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)、蟬蛻及乳香(制)藥粉； b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮發(fā)油； d人參用乙醇提取后的醇提液經(jīng)濃縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和酸棗仁(炒)加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人參藥渣的水提液過(guò)濾、混勻后濃縮成的水提浸膏。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物作為活性成分的藥物制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述膠囊劑是經(jīng)如下步驟制備而成a)按比例稱取原料藥，洗凈，干燥；b)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)和蟬蛻五種蟲(chóng)藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于100 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過(guò)濾后， 待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過(guò)濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏；d)制劑工藝在沸騰制粒干燥機(jī)中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入制粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機(jī)充填， 制成膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種中藥組合物在制備一氧化氮供體藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中藥組合物由人參、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鱉蟲(chóng)、蟬蛻、赤芍、冰片等組成，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效。本發(fā)明中藥組合物在體外可以有效轉(zhuǎn)化生成一氧化氮，在體內(nèi)也可以升高血液中一氧化氮水平，是一種一氧化氮供體，臨床可用于心腦血管疾病，保護(hù)血管內(nèi)皮。
文檔編號(hào)A61K31/045GK102210759SQ201010141230
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2010年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者安軍永, 李向軍, 鄭立發(fā) 申請(qǐng)人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司