專利名稱：包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物制藥領(lǐng)域，具體涉及一種包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑。
背景技術(shù)：
洛伐他汀，化學(xué)名為(S)-2-甲基丁酸_(lS，3S，7S，8S，8aR)-l，2，3，7，8，8a-六氫-3，7- 二甲基-8- {2- [ (2R, 4R) -4-羥基-6氧代-2-四氫吡喃基]-乙基} 萘酯，在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用，洛伐他汀還降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。煙酸(Niacin Nicitinic Acid)，又稱尼古丁酸、3_吡啶羧酸，化學(xué)式為C6H5NO2。煙酸在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，煙酰胺是輔酶I和輔酶II的組成部分，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程。煙酸能夠提高高密度脂蛋白(HDL)水平，降低總血清膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平，在臨床上廣泛用于治療高血脂癥。煙酸普通制劑通常需要每天給藥三次，每次50-200mg。而這種給藥法在產(chǎn)生有益作用的同時(shí)，常常導(dǎo)致因服用煙酸而發(fā)生皮膚潮紅的癥狀。在臨床上，為避免或減少由煙酸治療產(chǎn)生的皮膚潮紅。潮紅由煙酸誘導(dǎo)的血管舒張的術(shù)語。潮紅可能發(fā)展成可見的、不舒服的發(fā)熱或潮紅的感覺。美國專利4956252、5023對(duì)5、51沈145中都提及避免或降低皮膚潮紅的某些物質(zhì)和/或制劑，但所述有害的副作用仍存在在廣泛使用的煙酸產(chǎn)品中。在臨床，常常同時(shí)服用其他藥物以有效避免或減少煙酸所導(dǎo)致的皮膚潮紅癥狀；如瓜爾膠、礦物鹽、無機(jī)鎂鹽和非留體類抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林。已知這些藥物可避免或減少煙酸所致的皮膚潮紅的副作用，但如公知的，同時(shí)服用多種藥物對(duì)患者產(chǎn)生預(yù)期之外的不良作用。 NIASPAN 是FDA批準(zhǔn)并上市的煙酸緩釋制劑，能夠避免或減輕由煙酸所致的皮膚潮紅。但在市售的NIASPAN 制劑中，所使用的溶脹劑在質(zhì)量上是高度可變的，因此需要生產(chǎn)商專門批量生產(chǎn)，以滿足內(nèi)在的要求。因此，需要開發(fā)新的緩釋制劑，可以采用來源更廣泛的賦形劑來制備，以更好地降低成本、簡(jiǎn)化制備工藝。在現(xiàn)有技術(shù)中，公開多份煙酸緩/控釋制劑。在申請(qǐng)?zhí)枮镃N200510043251.9的中國專利申請(qǐng)中，公開了一種煙酸控釋片及其制備方法，所述控釋片由片芯和控釋膜組成，控釋膜包括膜衣材料、致孔劑和增塑劑。所述膜衣材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚酰胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯中的一種或幾種。致孔劑為甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羥丙甲纖維素、聚甲基丙烯酸酯類、苯二甲酸纖維素類中的一種或幾種。增塑劑為苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘露醇、 蓖麻油、甘油中的一種或幾種。在申請(qǐng)?zhí)枮镃N200580017017.7的中國專利申請(qǐng)中，公開一種用于口服的煙酸緩釋組合物，包含煙酸、由親水性聚合物和疏水性聚合物組成的用于緩釋的載體、和藥學(xué)上可接受的添加劑，所述親水性聚合物是聚環(huán)氧乙烷和天然膠，所述組合物能夠維持煙酸的恒定釋放速率。在申請(qǐng)?zhí)枮镃N20078001354. 6的中國專利申請(qǐng)中，公開了一種能夠直接壓片的煙酸緩釋骨架制劑，包含煙酸、延遲釋放劑和其它賦形劑。所述延遲釋放劑選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素 (HEC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黃原膠和異丁烯酸酯與三甲基銨基乙基異丁烯酸酯的共聚物以及這些延遲釋放劑的混合物。在申請(qǐng)?zhí)枮镃N200810097495. 9的中國專利申請(qǐng)中，公開一種煙酸控釋制劑，包含煙酸、羥丙基甲基纖維素和羧基乙烯基聚合物。其技術(shù)效果在于這種控釋制劑直到全部釋出煙酸，也能夠維持它的基本形狀，并且在所需要的時(shí)間期限內(nèi)， 維持它的釋出模式而沒有起伏現(xiàn)象。臨床研究證明，同時(shí)服用這兩種藥物可更好地控制高膽固醇血癥，總體改善血脂狀況，其療效優(yōu)于這兩者的任一單方制劑，因此有必要開發(fā)其復(fù)方制劑供臨床使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)(一 )包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑所述雙層片劑包含速釋片層和緩釋片層以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，緩釋片層包含藥理有效量的煙酸，速釋片層包含生理有效量的洛伐他汀，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括填充劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑中之一種或幾種。(二)包含洛伐他汀的速釋層所述速釋片層包含20、40或SOmg洛伐他汀，還包括填充劑、崩解劑、表面活性劑、 粘合劑、矯味劑、潤滑劑和助流劑之一種或一種以上的混合物。所述填充劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合淀粉、可壓性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、 氧化鎂、氫氧化鋁、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選糖醇類、可壓性淀粉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素。矯味劑選自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖漿、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素。崩解劑選自淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基甲基纖維素。表面活性劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合吐溫-80、泊洛沙姆。粘合劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合水、乙醇、羥丙甲纖維素。潤滑劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鎂、聚乙二醇、硬脂基富馬酸鈉。助流劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、滑石粉。上述賦形劑的用量可以為制備普通制劑的常規(guī)用量。所述載體不限于上述種類， 只要適合本發(fā)明目的，在制備片劑時(shí)通常使用的添加劑均可包括在本發(fā)明的處方中。(三)包含煙酸的緩釋層所述緩釋片層包含500、750或IOOOmg煙酸，以及緩釋載體、粘合劑、潤滑劑和必要的藥學(xué)上適用的其他賦形劑。煙酸在本發(fā)明制劑中的質(zhì)量百分比約為70% -90% W/W，優(yōu)選約80% -85% W/W。 本發(fā)明制劑包括約500、750、IOOOmg的煙酸。緩釋載體選自有良好的膨脹性和膠凝性質(zhì)的纖維素或其衍生物，如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)及其混合物。優(yōu)選中等粘性的羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選HPMC作為緩釋載體，更優(yōu)選粘度為約11000-約22000mPas，優(yōu)選約13000-約18000mPas的HPMC。緩釋載體在制劑中的質(zhì)量百分比為約10. 0% -30. 0% W/W，優(yōu)選約15% -20. 0% W/W。粘合劑可以是任何常規(guī)已知的藥學(xué)上可接受的粘合劑例如PVP、HPC、HEC、EC、聚甲基丙烯酸酯、蠟等。也可以使用上述粘合劑的混合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，粘合劑在制劑中的質(zhì)量百分比約為0. 2% -約3. 25% W/W，更優(yōu)選約2. 5% -約3. 0% W/W。潤滑劑可以是疏水性的或親水性的，包括本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常已知的潤滑劑， 例如但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化植物油等。本發(fā)明片劑包含約 0. 5% -約 1. 5% W/W，優(yōu)選約 0. 85% -約 1. 15% W/W。以下通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)知道的，本發(fā)明中所表述的實(shí)施方案和實(shí)施例僅以舉例的目的提供，并不構(gòu)成對(duì)具體技術(shù)方案中賦形劑的選擇、組合物的制備方法，以及組合物的用途的限制。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
處方
諫釋層
洛伐他汀20g
羧甲基淀粉鈉5g
微晶纖維素25g
淀粉15g
乳糖15g
硬脂酸鎂2g
緩釋層
煙酸500g
羥丙甲纖維素80g
乙基纖維素IOg
微晶纖維素20g
硬脂酸鎂12g制備方法取洛伐他汀，過80目篩，與其余賦形劑充分混合，以PVPk30乙醇溶液手工制軟材，過22目篩整粒，在50-60°C干燥2-6小時(shí)得干燥顆粒，以14目篩整粒，加入硬脂酸鎂，作為物料A備用。取處方量煙酸及緩釋層其他賦形劑，粉碎過80目篩，混合均勻，以水作為潤濕劑制軟材，過16目篩制濕顆粒；50-60°C干燥2-6小時(shí)得干燥顆粒，以14目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合，作為物料B。
以雙層壓片機(jī)將物料A和B壓制為雙層片。實(shí)施例2處方諫釋層洛伐他汀 40g羧甲基淀粉鈉5g微晶纖維素 25g淀粉15g乳糖15g硬脂酸鎂2g緩釋層煙酸IOOOg羥丙甲纖維素 120g乙基纖維素20g乳糖200g硬脂酸鎂12g制備方法取洛伐他汀，過80目篩，與其余賦形劑充分混合，以PVPk30乙醇溶液手工制軟材，過22目篩整粒，在50-60°C干燥2-6小時(shí)得干燥顆粒，以14目篩整粒，加入硬脂酸鎂，作為物料A備用。取處方量煙酸及緩釋層其他賦形劑，粉碎過80目篩，混合均勻，以水作為潤濕劑制軟材，過16目篩制濕顆粒；50-60°C干燥2-6小時(shí)得干燥顆粒，以14目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合，作為物料B。以雙層壓片機(jī)將物料A和B壓制為雙層片。實(shí)施例3處方速釋層洛伐他汀40g羧甲基淀粉鈉 5g微晶纖維素 25g淀粉15g乳糖15g硬脂酸鎂2g緩釋層煙酸IOOOg羥丙甲纖維素 120g乙基纖維素 20g可壓性淀粉 200g硬脂酸鎂IOg制備方法取洛伐他汀，過80目篩，與其余賦形劑充分混合，以PVPk30乙醇溶液手工制軟材，過22目篩整粒，在50-60°C干燥2-6小時(shí)得干燥顆粒，以14目篩整粒，加入硬脂酸鎂，作為物料A備用。取處方量煙酸及緩釋層其他賦形劑，粉碎過80目篩，混合均勻，以水作為潤濕劑制軟材，過16目篩制濕顆粒；50-60°C干燥2-6小時(shí)得干燥顆粒，以14目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合，作為物料B。以雙層壓片機(jī)將物料A和B壓制為雙層片。實(shí)施例4處方諫釋層洛伐他汀20g羧甲基淀粉鈉5g微晶纖維素 25g淀粉15g乳糖15g硬脂酸鎂2g緩釋層煙酸500g羥丙甲纖維素80g乙基纖維素 16g微晶纖維素 200g硬脂酸鎂12g制備方法取洛伐他汀，過80目篩，與其余賦形劑充分混合，以PVPk30乙醇溶液手工制軟材，過22目篩整粒，在50-60°C干燥2-6小時(shí)得干燥顆粒，以14目篩整粒，加入硬脂酸鎂，作為物料A備用。取處方量煙酸及緩釋層其他賦形劑，粉碎過80目篩，混合均勻，以水作為潤濕劑制軟材，過16目篩制濕顆粒；50-60°C干燥2-6小時(shí)得干燥顆粒，以14目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合，作為物料B。以雙層壓片機(jī)將物料A和B壓制為雙層片。
權(quán)利要求
1.包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，其特征在于，包含速釋片層和緩釋片層以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述緩釋片層包含藥理有效量的煙酸，速釋片層包含生理有效量的洛伐他汀，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括填充劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑中之一種或幾種。
2.如權(quán)利要求1所述的包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，其特征在于，所述速釋片層包含20、40或80mg洛伐他汀。
3.如權(quán)利要求1所述的包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，其特征在于，所述緩釋片層包含500、750或IOOOmg煙酸，以及緩釋載體、粘合劑、潤滑劑和必要的藥學(xué)上適用的其他賦形劑。
4.如權(quán)利要求1所述的包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，其特征在于，煙酸在緩釋片層中的質(zhì)量百分比約為70% -90% W/W。
5.如權(quán)利要求3所述的包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，其特征在于，所述緩釋載體選自有良好的膨脹性和膠凝性質(zhì)的纖維素或其衍生物，其在制劑中的質(zhì)量百分比為約 10. 0% -30. 0% W/W。
6.如權(quán)利要求3所述的包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，其特征在于，所述緩釋載體選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素或其混合物。
7.如權(quán)利要求3所述的包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，其特征在于，所述緩釋載體選自粘度為13000-18000mPaS的羥丙基纖維素。
8.如權(quán)利要求3所述的包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，其特征在于，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、蠟或其混合物。
9.如權(quán)利要求3所述的包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，其特征在于，所述粘合劑在制劑中的質(zhì)量百分比約為0. 2% -3. 25% Wl
10.如權(quán)利要求3所述的包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，其特征在于，所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化植物油，在制劑中的質(zhì)量百分比約為 0. 5% -約 1. 5% W/W。
全文摘要
本發(fā)明提供一種包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑，包含速釋片層和緩釋片層以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述緩釋片層包含藥理有效量的煙酸，速釋片層包含生理有效量的洛伐他汀，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括填充劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑中之一種或幾種。所述速釋片層包含20、40或80mg洛伐他汀。所述緩釋片層包括煙酸、緩釋載體、粘合劑、潤滑劑，以及必要的藥學(xué)上適用的其他賦形劑。所述緩釋載體選自有良好的膨脹性和膠凝性質(zhì)的纖維素或其衍生物，選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素或其混合物。本發(fā)明雙層片劑可用于高脂血癥的治療。
文檔編號(hào)A61K31/455GK102188402SQ201010123529
公開日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日
發(fā)明者石虹 申請(qǐng)人:上海天龍藥業(yè)有限公司