專利名稱：含有高度分散的非諾貝特的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物制藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有高度分散的非諾貝特的固體制劑， 例如片劑或膠囊，本發(fā)明還涉及所述含有高度分散的非諾貝特的固體制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
非諾貝特(Fenofibrate)，化學名稱為2-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)_2_甲基丙酸異丙酯，是一種貝特類藥物，目前臨床應用的制劑型式主要為膠囊和片劑。FDA批準的非諾貝特片劑劑量為48、54、145、160mg。口服非諾貝特的大多數(shù)在前系統(tǒng)和首過位點就代謝成了葡糖苷酸共軛物，在血漿中無原型存在。非諾貝特是一種前藥，在體內(nèi)經(jīng)酯酶的作用迅速代謝成非諾貝特酸而起降血脂作用，具有明顯的降低血清膽固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。非諾貝特為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，熔點為78 82°C，極易溶于氯仿，易溶于丙酮或乙醚，溶于乙醇，幾乎不溶于水，是一種非常難溶的藥物。盡管它溶解性差，但據(jù)報道，在進食狀態(tài)下給藥時它亦能夠被良好地吸收，而在禁食狀態(tài)下則吸收較差。如和160mg非諾貝特片劑與食物一起服用時，非諾貝特的吸收程度提高了約35% (PDR2004 ；Marti dale 第 33 版，第 889 頁)。在FDA公開的和160mg非諾貝特片劑(商品名Tricor)處方中，包含膠態(tài)二氧化硅、交聚維酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、月桂醇硫酸鈉、 硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉、二氧化鈦和黃原膠。而在FDA于2004年批準的48mg和145mg的片劑中，包含羥丙甲纖維素(3cps)、多庫酯鈉、蔗糖、月桂醇硫酸鈉、乳糖、硅化微晶纖維素、 交聚維酮、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、滑石粉、大豆磷脂和黃原膠。在公開文獻中，有許多涉及非諾貝特溶出或吸收的改善。如美國專利US48957^ 和US5880148公開了將非諾貝特和表面活性劑共微粉化，美國專利US6074670和US6277405 公開了微粉化的非諾貝特，其包被在了含有任選的表面活性劑的水溶性載體上。美國專利 US6814977公開了將非諾貝特溶解在脂肪酸的中鏈甘油酯中，美國專利US6719999公開了將非諾貝特溶解在甘油、丙二醇或二甲基異丙山梨醇酐中，美國專利US5827536公開了將非諾貝特溶解在二乙二醇單乙基醚中。在公開文獻中提及微粉化的非諾貝特和特定聚合物或表面活性添加劑的特定制劑以及乳劑和混懸劑。美國專利申請公開20040087656公開了粒徑小于2000nm、具有改善的生物利用度的非諾貝特。美國專利申請公開200302M059公開了活性藥物成分的微粒以及包含相同物質(zhì)的藥物遞進載體和制備方法。美國專利申請公開20040198646公開了包含藥物的薄荷醇溶液的組合物，特別是用于在水中溶解度較差的藥物，以及制備該組合物的方法。藥物的微粉化和加入表面活性劑適度地提高了非諾貝特的生物利用度，使藥物的給藥量從每劑量IOOmg降低到了每劑量67mg以及5%ig，其中在進食狀態(tài)下所有這些的生物利用度都是相同的。藥物的納米顆粒制劑進一步使每劑量降低到48mg，據(jù)報道其在禁食狀態(tài)下的生物利用度與進食狀態(tài)類似。根據(jù)推測，非諾貝特的真正的生物利用度還相對較低， 因此仍然有較大的改善空間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種含有高度分散的非諾貝特的固體制劑。本發(fā)明的另一目的是提供所述含有高度分散的非諾貝特的固體制劑的制備方法。本發(fā)明含有高度分散的非諾貝特的固體制劑可以是膠囊或片劑形式，可提高非諾貝特的生物利用度，降低非諾貝特的單劑劑量。非諾貝特的高度分散通過一定的制劑技術(shù)來達到。本發(fā)明優(yōu)選采用適當?shù)脑鋈茌d體，使非諾貝特能夠以高度分散的形式穩(wěn)定存在于載體材料中，以達到與微粉化藥物同樣的目的，即獲得較高的藥物分散度，增加藥物的溶出。適用于本發(fā)明的載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類，可單獨或聯(lián)合使用。優(yōu)先選用以下幾類聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑類、水溶性纖維素衍生物、有機酸類和糖類及醇類，這幾類載體可單獨或聯(lián)合使用。下面對載體選擇的幾個方案進行具體說明，但并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，進行簡單的處方篩選和制備工藝的優(yōu)化，載體材料和制備方法可以進行替換。聚乙二醇類(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機溶劑，使藥物以分子狀態(tài)存在，且在制備過程中，由于溶劑蒸發(fā)，而粘度驟增，可阻藥物聚集，用于固體分散體的 PEG 的分子量一般在 1000-20000 之間，常用有 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、 PEG12000.PEG20000中一種或幾種之組合，聚氧乙烯00)單硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆類表面活性劑常與PEG類聯(lián)合使用以調(diào)節(jié)藥物的分散和釋放。聚維酮又稱聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁內(nèi)酰(Polyvinylpyrrolidone ； Povidone ；Plasdone ；Kollidone ；簡稱PVP)。PVP對許多藥物有較強的抑晶作用，根據(jù)其分子量以及表現(xiàn)出來的粘性的不同，規(guī)格有PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60, PVPk90等。用 PVP作為藥物的載體制備的固體分散體，可用溶劑法、溶劑沉積法或噴霧干燥法。水溶性的纖維素類衍生物也可作為增溶載體。一個實施方案是將羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇用作載體材料，藥物、HPMC、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的重量比為1 3-5 0.2-0. 5，到，HPMC和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇溶解于乙醇/丙酮/水的混合物，將藥物加入其中，混合均勻，將制得的溶液噴到流化床中的空白丸芯上，從而制得固體分散體組合物的顆粒。在該方案中，所用溶劑選擇下列一種或幾種的混合物甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、水以及它們的混合物?？捎糜谥苽涔腆w分散體的糖類與醇類有右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、 木糖醇等。這些物質(zhì)的分子中有多個羥基，可以同藥物以氫鍵結(jié)合，生成固體分散體。針對本發(fā)明中的藥物，優(yōu)選甘露醇作為主要載體。冷凍干燥法也適用于所述增溶組合物的制備。如選用聚氧乙烯G0)硬脂酸酯、泊洛沙姆188、HPMC、PVPk29/32、糖類物質(zhì)作為增溶載體材料，藥物與載體材料的投料重量比為1 5-1 20，將藥物與載體材料溶于有機溶劑(無水乙醇、二氯甲烷、70%乙醇)中，攪拌，使溶解，進行冷凍干燥，凍干時間為M-48小時，取出，過80目篩，即得固體分散體。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，制備固體分散體的載體不限于上述載體，如水解明膠、表面活性劑類也是適用于本發(fā)明方案的。如上述所制得的含有高度分散的非諾貝特的載體可作為制劑的中間體，添加藥學上可接受的載體制成其他固體制劑，如散劑、顆粒劑、微丸劑、片劑、膠囊劑、錠劑等。這些藥學上可接受的載體包括前面提及的賦形劑，如可作為填充劑的淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氫鈣；作為粘合劑的MC、HPC、明膠、PVP，崩解劑可選自交聯(lián)CMC-Na，PVPP, L-HPC，潤滑劑可選自硬脂酸鎂和滑石粉；矯味劑可選自甜葉菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。另一技術(shù)方案包括，可將含有高度分散的非諾貝特的載體吸附于水溶性或水溶性固體載體。水溶性的如蔗糖、乳糖、山梨糖醇，水不溶性如淀粉、纖維素、微晶纖維素或磷酸鈣。這樣形成的粉末可以任選與標準的藥物添加劑混合，以幫助流動或其他性質(zhì)，且可以填充到硬明膠膠囊或其等效物中。在另一個優(yōu)選的實施方案中，這些粉末可以任選地與標準的藥物賦形劑混合并配制用于在壓片機中壓成片劑或形成熔化片劑。本發(fā)明也適應于其他貝特類藥物，包括非諾貝酸、非諾貝酸的任何鹽或酯、苯扎貝特、比尼貝特、克利貝特、環(huán)丙貝特、氯貝特、依托貝特、益多酯、吉非貝齊、吡貝特、氯煙貝特和雙貝特。在本發(fā)明中，當以百分比表示定量值時，其前面的“約”字時，表示包括該值士5% 的范圍。以下通過具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明。
具體實施方式
不構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。
具體實施例方式實施例1高度分散的非諾貝特載體的制備按以下處方非諾貝特54g泊洛沙姆188 54gPEG600054g制備按處方量稱取非諾貝特、泊洛沙姆和PEG6000，將非諾貝特粉碎過80目篩備用；將泊洛沙姆和PEG6000粉碎過40篩，在80-90°C水浴加熱融熔，將非諾貝特緩緩加入， 攪拌至藥物粉末完全消失，將熔融的含藥液體置于冷凍機中4°C放置M小時，粉碎即得含高度分散的非諾貝特載體。實施例2含高度分散的非諾貝特的片劑的制備加入下列賦形劑微晶纖維素80g羥丙甲纖維素 23g交聯(lián)聚維酮XL 18g硬脂酸鎂8g制備上述賦形劑分別粉碎過80目篩，將實施例1中制備的高度分散的非諾貝特載體粉碎過60目篩，混合均勻，壓片。
權(quán)利要求
1.含有高度分散的非諾貝特的固體制劑，其特征在于，非諾貝特以高度分散的形式穩(wěn)定存在于載體材料中。
2.如權(quán)利要求1所述的含有高度分散的非諾貝特的固體制劑，其特征在于，所述載體材料為水溶性載體材料。
3.如權(quán)利要求1所述的含有高度分散的非諾貝特的固體制劑，其特征在于，所述載體材料選自聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑類、水溶性纖維素衍生物、 有機酸類和糖類及醇類，這幾類載體可單獨或聯(lián)合使用。
4.如權(quán)利要求1所述的含有高度分散的非諾貝特的固體制劑，其特征在于，所述載體材料選自 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG12000、PEG20000 中一種或幾種之組
5.如權(quán)利要求1所述的含有高度分散的非諾貝特的固體制劑，其特征在于，所述載體材料選自PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPli60、PVPk90中之一種或幾種的組合。
6.如權(quán)利要求1所述的含有高度分散的非諾貝特的固體制劑，其特征在于，所述載體材料選自右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
7.如權(quán)利要求1所述的含有高度分散的非諾貝特的固體制劑，其特征在于，進一步含有具有改善流動性和可壓性的賦形劑。
8.如權(quán)利要求7所述的含有高度分散的非諾貝特的固體制劑，其特征在于，所述能夠進一步含有具有改善流動性和可壓性的賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑。
9.如權(quán)利要求1所述的含有高度分散的非諾貝特的固體制劑，其特征在于，制劑形式為片劑或硬膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有高度分散的非諾貝特的固體制劑，其中非諾貝特是以高度分散的形式穩(wěn)定存在于載體材料中。所述載體材料為水溶性載體材料，選自聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑類、水溶性纖維素衍生物、有機酸類和糖類及醇類，這幾類載體可單獨或聯(lián)合使用。本發(fā)明含有高度分散的非諾貝特的固體制劑可以是膠囊或片劑形式，可提高非諾貝特的生物利用度，降低非諾貝特的單劑劑量。
文檔編號A61K31/216GK102188398SQ20101012352
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日
發(fā)明者裴桂君 申請人:上海天龍藥業(yè)有限公司