專利名稱：從洛伐他汀結(jié)晶母液中回收洛伐他汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及洛伐他汀生產(chǎn)工藝領(lǐng)域，具體而言，涉及一種從洛伐他汀結(jié)晶母液中回收洛伐他汀的方法。
背景技術(shù)：
洛伐他汀(Lovastatin)是微生物來源的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類降膽固醇藥物，因其作用機(jī)理明確，臨床療效顯著，是目前臨床上重要的防治心腦血管疾病 (如動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病)藥物。洛伐他汀是真菌的次生代謝產(chǎn)物，工業(yè)上主要的產(chǎn)生菌有土曲霉(Aspergillus terreus)、桔青霉(Penicillium citrinum)和紅曲霉(Monascus ruber)。
洛伐他汀的化學(xué)名稱為=(S)-2-甲基丁酸_(lS，3R，7S，8S，8aR)-l，2，3，7，8， 8a-6H-3，7- 二甲基-8- (2- ((2R，4R) -4-羥基-6氧代-2H-四氫吡喃基)_乙基)-1-萘酯。 洛伐他汀的分子式為C24H36O5，分子量為404. 55，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種從洛伐他汀結(jié)晶母液中回收洛伐他汀的方法，該方法包括 1)將洛伐他汀結(jié)晶母液進(jìn)行濃縮，以去除其中的有機(jī)溶劑，得到濃縮液； 2)將步驟I)得到的濃縮液進(jìn)行堿性水解，使其中的洛伐他汀發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，得到含有溶于水的洛伐酸鹽的水解液； 3)向步驟2)得到的水解液中加入第一沉淀劑，使其中的膠體雜質(zhì)發(fā)生沉淀，過濾并收集所得濾液； 4)向步驟3)得到的濾液中加入第二沉淀劑，使該濾液中所述的溶于水的洛伐酸鹽轉(zhuǎn)化為不溶于水的洛伐酸鹽而沉淀，過濾并收集所得沉淀； 5)將步驟4)得到的沉淀進(jìn)行有機(jī)溶劑萃取，得到萃取液； 6)將步驟5)得到的萃取液進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)； 7)將步驟6)得到的環(huán)化后的萃取液濃縮、結(jié)晶，從而得到洛伐他汀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的步驟I)中的所述濃縮包括在溫度為70-80 V的條件下進(jìn)行真空濃縮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述的步驟2)中，所述堿性水解包括向所述濃縮液中加入堿溶液，并使所得水解液的總體積為所述洛伐他汀結(jié)晶母液的體積的2.0-3. 0倍，以及使所述水解液的pH值為8. 0-9. 5，并且在溫度為70_80°C的條件下反應(yīng)1.5-2. 5 小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一沉淀劑為選自聚合氯化鋁、聚合硫酸鐵、聚合硫酸鋁鐵中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其中，在所述的步驟3)中，還向所述水解液中加入第一助濾劑和絮凝劑，其中所述的第一助濾劑優(yōu)選為珍珠巖粉或硅藻土，所述的絮凝劑優(yōu)選為聚丙烯酰胺；優(yōu)選地，將加入所述第一沉淀劑以及所述第一助濾劑和所述絮凝劑后的所述水解液在溫度為20-45°C的條件下反應(yīng)1. 5-2. 5小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第二沉淀劑為氯化鈣和/或氯化鋁。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的方法，其中，在所述的步驟4)中，還向步驟3)得到的所述濾液中加入第二助濾劑，其中所述的助濾劑優(yōu)選為珍珠巖粉或硅藻土。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述步驟5)中，采用醋酸丁酯和/或乙酸乙酯進(jìn)行所述的有機(jī)溶劑萃取。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述的步驟6)中，所述環(huán)化反應(yīng)包括將步驟5)得到的所述萃取液進(jìn)行酸化，然后在溫度為70-90°C的條件下回流2. 0-2. 5小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述洛伐他汀結(jié)晶母液為將洛伐他汀發(fā)酵液經(jīng)一次結(jié)晶處理后得到的結(jié)晶母液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種從洛伐他汀結(jié)晶母液中回收洛伐他汀的方法。該方法包括1)將洛伐他汀結(jié)晶母液進(jìn)行濃縮，以去除其中的有機(jī)溶劑；2)將步驟1)得到的濃縮液進(jìn)行堿性水解，使其中的洛伐他汀發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，得到含有溶于水的洛伐酸鹽的水解液；3)向水解液中加入第一沉淀劑，使其中的膠體雜質(zhì)沉淀，過濾并收集所得濾液；4)向?yàn)V液中加入第二沉淀劑，使所述的溶于水的洛伐酸鈉鹽轉(zhuǎn)化為不溶于水的洛伐酸鹽，過濾并收集所得沉淀；5)將沉淀進(jìn)行有機(jī)溶劑萃取，得到萃取液；6)將萃取液進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)；7)將環(huán)化后的萃取液濃縮、結(jié)晶，從而得到洛伐他汀。本發(fā)明可降低洛伐他汀的生產(chǎn)成本，適于工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)。
文檔編號C07D309/30GK103012344SQ20111029563
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月28日
發(fā)明者李華德, 趙德, 易懿, 何新亮, 張新許 申請人:北大方正集團(tuán)有限公司, 北大國際醫(yī)院集團(tuán)重慶大新藥業(yè)股份有限公司, 北大國際醫(yī)院集團(tuán)有限公司