專(zhuān)利名稱(chēng)：治療痔瘡的軟膏制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以天然植物為主要藥用成份，輔以特定藥用輔料制成的治療痔瘡的軟膏劑。

背景技術(shù)：
痔瘡是人類(lèi)特有的疾病和常見(jiàn)多發(fā)病，在人的一生中的某一段時(shí)期，都會(huì)罹患痔瘡疾患，據(jù)普查，痔瘡占肛門(mén)疾病的78.33％。痔瘡引起的便血、疼痛、腫脹、瘙癢等癥狀，極大的危害人們的健康。痔瘡經(jīng)久不愈還易導(dǎo)致直腸、結(jié)腸癌的發(fā)生。痔瘡的發(fā)生極為普遍，在治療方式上，手術(shù)、口服給藥治療具有明顯的缺陷。應(yīng)用現(xiàn)代制藥領(lǐng)域新技術(shù)與方法，研制治療痔瘡的低毒高效藥品成為藥物研發(fā)人員肩上的重任。近年來(lái)，隨著石油化工、高分子材料的迅速發(fā)展，出現(xiàn)了許多新基質(zhì)、新輔料，藥物經(jīng)皮吸收機(jī)制的研究也逐步深入，外用膏劑的質(zhì)量與臨床應(yīng)用不斷提高與擴(kuò)大，受到醫(yī)藥學(xué)家的關(guān)注及病人的歡迎。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200310116637.9公開(kāi)了一種“治療痔瘡的外用藥物以及這種藥物的制備方法”，是由下述重量配比的原料制成的藥劑槐角10-250、三七8-200、苦參11-275、白及10-250、蛇床子10-250、敗醬草10-250、艾葉6.5-162.5、馬齒莧8-200、金銀花6.5-162.5、防風(fēng)6.5-162.5、白礬5-125、硼砂5-125、冰片0.5-12.5、甘草3-75、紫草10-150。該發(fā)明所述藥物為洗劑，主要適用于痔瘡發(fā)作之熏洗治療。眾所周知，洗劑適用于熏洗治療，是一種傳統(tǒng)方法。由于洗滌的時(shí)間通常較為短暫，致使藥劑與粘膜接觸的時(shí)間很少，同時(shí)因藥物不能存留，使得藥物不能充分地發(fā)揮作用。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200810058078.3公開(kāi)了一種“治療痔瘡的栓劑”，由下述重量配比的原料制成三七80、馬齒莧80、苦參110、白及100、蛇床子100、敗醬草100、艾葉65、槐角100、金銀花65、防風(fēng)65、白礬50、硼砂50、冰片5、甘草30。栓劑治療痔瘡有下述缺陷(1)栓劑較堅(jiān)硬，放入腔道易導(dǎo)致粘膜及痔瘡壁損傷，增加患者疼痛及痔瘡出血，對(duì)急性發(fā)作期痔瘡患者來(lái)說(shuō)，不宜使用；(2)栓劑融化后，質(zhì)地很稀，很快從肛門(mén)排除，導(dǎo)致藥物對(duì)病灶作用時(shí)間短暫，不能起到充分的治療作用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種能夠充分發(fā)揮藥效作用的治療痔瘡的軟膏劑。
本發(fā)明所述的治療痔瘡的軟膏劑是由下述重量配比的原輔料制成三七80份、馬齒莧80份、苦參110份、白及100份、蛇床子100份、敗醬草100份、艾葉65份、槐角100份、金銀花65份、防風(fēng)65份、白礬50份、硼砂50份、冰片5份、甘草30份、硬脂酸20-50份、聚乙二醇-600020-50份、聚乙二醇-400500-900份、月桂氮卓酮0.8-4.8份、丙二醇0.2-1.2份。
本發(fā)明組方的設(shè)計(jì)是基于中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論，以清代慈禧御用古方為基礎(chǔ)，參考現(xiàn)代藥學(xué)發(fā)展成果，精心篩選而成。三七、馬齒莧、槐角、艾葉、冰片涼血止痛；金銀花、白礬、苦參、敗醬草、硼砂清熱解毒；甘草、蛇床子祛風(fēng)燥濕；防風(fēng)、白及消腫生肌，諸藥合用，共奏清熱瀉火，解毒祛瘀，涼血利濕之功。組方中所加月桂氮卓酮、丙二醇為透皮吸收促進(jìn)劑，可刺激皮下毛細(xì)血管的血液循環(huán)，使藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式由被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)變?yōu)橹鲃?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，增加藥物的經(jīng)皮吸收能力和速率。組方中所加聚乙二醇-6000能有效防止軟膏中苦參堿轉(zhuǎn)化為氧化苦參堿，增加本發(fā)明軟膏劑在消炎、鎮(zhèn)痛方面的藥理作用。
本發(fā)明由于加入了特定的藥用輔料，這些藥用輔料能夠有效防止本藥物中的苦參堿轉(zhuǎn)化為氧化苦參堿，加強(qiáng)了藥物的消炎、鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)能夠提高本發(fā)明中的槐角苷的釋放和穿透能力，使本藥物能夠迅速達(dá)到病灶部位，并充分發(fā)揮槐角苷的消腫、抗病毒、止血等藥理作用。由于本發(fā)明中輔料與主藥的良好配合，使得本藥物的消炎、鎮(zhèn)痛、消腫、抗病毒、止血作用得到了很好的發(fā)揮，其效果優(yōu)于同類(lèi)產(chǎn)品。
本發(fā)明軟膏劑與本制劑之外用洗液(200310116637.9)、栓劑(200810058078.3)相比，具有如下優(yōu)勢(shì)(1)使用方便，易于攜帶和保存。洗劑的沖洗和坐浴受時(shí)間和地點(diǎn)條件限制，污染衣物；使用栓劑，必須保證其塞入腔道的深度足夠，否則藥物融化流出損失后影響療效，對(duì)急性發(fā)作期痔瘡患者而言，不宜使用栓劑；軟膏直接涂布于患處，使用極為方便；(2)生物利用度高，避免藥物的損失。洗劑在清洗坐浴時(shí)大量流失，僅有部分藥物作用于病變部位；栓劑融化后質(zhì)地很稀，大量藥物流失；軟膏直接涂于患處，粘附力強(qiáng)，藥物不損失；(3)藥物與病變部位接觸時(shí)間長(zhǎng)。洗劑僅在熏洗時(shí)，與病變部位接觸；栓劑只在融化及融化后較短時(shí)間內(nèi)與病灶接觸，持續(xù)時(shí)間短；軟膏卻能長(zhǎng)久、持續(xù)地作用于病變部位，更好地發(fā)揮療效。(4)與洗劑、栓劑相比，軟膏均勻涂布于痔瘡或病灶部位后，能有效的保護(hù)并阻斷細(xì)菌及其它微生物對(duì)其侵害，使病變部位粘膜較快恢復(fù)正常，痔核萎縮，新鮮、健康肉芽快速生長(zhǎng)。
本發(fā)明所述藥物主要用于痔瘡急性發(fā)作，內(nèi)痔出血脫出、嵌頓、肛周膿腫、血栓性外痔、混合痔腫痛、術(shù)后肛緣消腫，肛門(mén)局部腫痛的消炎、止痛、止血的治療。也可作為肛部清潔、保健的產(chǎn)品使用。
本發(fā)明所述的藥物制劑為藥劑學(xué)上所說(shuō)的外用軟膏劑。
本發(fā)明藥效學(xué)及相關(guān)試驗(yàn) 一、聚乙二醇-6000對(duì)苦參堿的保護(hù)實(shí)驗(yàn) 試藥 1、本發(fā)明軟膏(配方三七80份、馬齒莧80份、苦參110份、白及100份、蛇床子100份、敗醬草100份、艾葉65份、槐角100份、金銀花65份、防風(fēng)65份、白礬50份、硼砂50份、冰片5份、甘草30份、硬脂酸20-50份、聚乙二醇-6000，35份、聚乙二醇-400，700份、月桂氮卓酮3.2份、丙二醇0.8份)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司提供。
2、對(duì)照藥物(配方未加聚乙二醇-6000，其余同上)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司提供。
3、苦參堿(110805-200306)，氧化苦參堿(0780-200004)，中國(guó)藥品生物制品檢定所提供。
4、乙腈、無(wú)水乙醇均為色譜純。
試驗(yàn)儀器 色譜儀島津高效液相色譜儀LC-2010A 檢測(cè)器VP UV-VIS檢測(cè)器 色譜柱shim-pack VP-ODS 150L×4.6，5um 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)LC solution工作站 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以氨基鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-無(wú)水乙醇-3％磷酸(80∶10∶10)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm；流速1.0mL·min-1；進(jìn)樣量20μL；理論板數(shù)按氧化苦參堿峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
實(shí)驗(yàn)方法 將本發(fā)明軟膏及對(duì)照藥物于室溫下放置1、3、6、9、12、18、24、30天，用高效液相分別測(cè)定其苦參堿及氧化苦參堿的含量，見(jiàn)下表

探討與結(jié)論 ①苦參堿

氧化苦參堿

為本發(fā)明軟膏和對(duì)照藥物共有的生物活性成分，具有消炎、鎮(zhèn)痛的藥理作用，苦參堿消炎、鎮(zhèn)痛的藥理作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于氧化苦參堿，如何防止苦參堿轉(zhuǎn)化為氧化苦參堿是藥品研發(fā)的重要任務(wù)。
②本發(fā)明軟膏(加聚乙二醇-6000)于室溫放置30天，有1.8％的苦參堿轉(zhuǎn)化為氧化苦參堿；對(duì)照藥物(未加聚乙二醇-6000)于室溫放置30天，有59.6％的苦參堿轉(zhuǎn)化為氧化苦參堿，表明聚乙二醇-6000能有效防止苦參堿轉(zhuǎn)化為氧化苦參堿。
③本發(fā)明軟膏中加有特定量的聚乙二醇-6000，能最大限度的防止苦參堿轉(zhuǎn)化為氧化苦參堿，增加本發(fā)明軟膏在消炎、鎮(zhèn)痛方面的藥效。
④聚乙二醇-6000為結(jié)晶性水溶聚合物，分子中每一單位內(nèi)有兩個(gè)單位的螺旋線(xiàn)，當(dāng)苦參堿與聚乙二醇-6000接觸后，苦參堿進(jìn)入聚乙二醇-6000螺旋形間質(zhì)空間，被聚乙二醇-6000“嚴(yán)密包裹”，阻斷了苦參堿與外部環(huán)境的接觸，防止其氧化。
二、藥物釋放、穿透(體外實(shí)驗(yàn))試驗(yàn) 試藥 1、本發(fā)明軟膏(配方同上)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司提供。
2、本制劑藥物之洗液(200310116637.9)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。
3、本制劑藥物之栓劑(200810058078.3)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。
4、槐角苷(111695-200501)，中國(guó)藥品生物制品檢定所提供。
5、乙腈、甲醇均為色譜純 試驗(yàn)儀器 色譜儀島津高效液相色譜儀LC-2010A 檢測(cè)器VP UV-VIS檢測(cè)器 色譜柱shim-pack VP-ODS 150L×4.6，5um 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)LC solution工作站 直立式擴(kuò)散池 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-乙腈-0.07％磷酸(12∶20∶68)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm；流速1.0mL·min-1；進(jìn)樣量20μL；理論板數(shù)按槐角苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
實(shí)驗(yàn)方法 1、將大鼠的離體皮膚固定在擴(kuò)散池中。
2、藥物涂敷(栓劑先融化再涂布)于大鼠皮膚的角質(zhì)層面。
3、于一定的時(shí)間間隔測(cè)定皮膚另一側(cè)接收液中藥物濃度(見(jiàn)圖1)，分析藥物的釋藥性質(zhì)或透皮吸收性質(zhì)。
探討與結(jié)論 ①槐角苷

為本發(fā)明軟膏和本制劑藥物之洗液所共有的生物活性成分，具有消腫、抗病毒、止血等藥理作用。其穿透皮膚的速率標(biāo)志著藥物起效的快慢程度。
②本發(fā)明軟膏中的槐角苷在0.5h便可穿過(guò)大鼠皮膚；本制劑藥物之洗液(200310116637.9)中的槐角苷需1h才能穿過(guò)大鼠皮膚，且穿過(guò)的數(shù)量也遠(yuǎn)少于本發(fā)明軟膏；本制劑藥物之栓劑(200810058078.3)中的槐角苷0.5h可穿過(guò)大鼠皮膚，其穿過(guò)的量約為本發(fā)明軟膏的63％。本發(fā)明軟膏中的槐角苷穿過(guò)大鼠皮膚的量2.5h可達(dá)最大值(9.5μg/mL)；本制劑藥物之栓劑中的槐角苷穿過(guò)大鼠皮膚的量4h可達(dá)最大值(9.4μg/mL)；而本制劑藥物之洗液中的槐角苷穿過(guò)大鼠皮膚的量要5h才能達(dá)最大值(9.2μg/mL)。這表明本發(fā)明軟膏在藥物釋放、穿透能力優(yōu)于栓劑，顯著優(yōu)于洗液。
③本制劑藥物之洗液(200310116637.9)穿透皮膚，靠皮膚兩側(cè)的藥物濃度差，屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，穿透作用緩慢；本發(fā)明軟膏及本制劑藥物之栓劑中添加了特定量的透皮吸收促進(jìn)劑，改善了皮膚的通透性，使藥物在透皮吸收促進(jìn)劑的“推力”作用下順暢而迅速的通過(guò)皮膚，快速地產(chǎn)生療效，屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式。但本制劑藥物之栓劑中透皮吸收促進(jìn)劑需經(jīng)煎煮工藝，導(dǎo)致部分促進(jìn)劑變性或損失，因此其對(duì)藥物穿過(guò)皮膚的“推力”作用較本發(fā)明軟膏小。
三、藥物吸收(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))試驗(yàn) 試藥 1、本發(fā)明軟膏(配方同上)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司提供。
2、本制劑藥物之洗液(200310116637.9)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。
3、苦參堿(110805-200306)，氧化苦參堿(0780-200004)，中國(guó)藥品生物制品檢定所提供。
4、乙腈、無(wú)水乙醇均為色譜純。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SD大鼠，由昆明醫(yī)學(xué)院動(dòng)物室提供 試驗(yàn)儀器 色譜儀島津高效液相色譜儀LC-2010A 檢測(cè)器VP UV-VIS檢測(cè)器 色譜柱shim-pack VP-ODS 150L×4.6，5um 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)LC solution工作站 電子分析天平，德國(guó)Satofious公司 SK-1型旋渦混合器，江蘇金壇市節(jié)能分析儀器廠 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以氨基鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-無(wú)水乙醇-3％磷酸(80∶10∶10)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm；流速1.0mL·min-1；進(jìn)樣量20μL；理論板數(shù)按氧化苦參堿峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
試驗(yàn)方法 1、取合格大鼠20只，體重(150±20g)，隨機(jī)分為2組，每組10只，雌雄各半。
2、按臨床給藥途徑，采用直腸納入給藥，使藥物與直腸粘膜充分接觸，于0、1、2、3、4、5、6、8、10小時(shí)抽取大鼠耳靜脈血。
3、抗凝全血離心(3000r·min)10min，精密吸取血漿0.1mL，加入3％磷酸60μL，旋渦混合30s。加入乙腈-無(wú)水乙醇(8∶1)4mL，旋渦混合3min，離心10min(3500r·min)，吸取上清液2mL，于50℃水浴氮?dú)獯蹈?，用乙?無(wú)水乙醇-3％磷酸(80∶10∶10)100μL溶解，進(jìn)樣20μL。
4、計(jì)算所取血液中苦參堿、氧化苦參堿。
結(jié)果見(jiàn)圖2。
探討與結(jié)論 ①苦參堿和氧化苦參堿為本發(fā)明軟膏和本制劑藥物之洗液所共有的生物活性成分，具有消炎、鎮(zhèn)痛的藥理作用，其在血液中的濃度標(biāo)志著藥物作用的強(qiáng)度與療效。
②本發(fā)明軟膏中苦參堿、氧化苦參堿在大鼠體內(nèi)的吸收速率、峰濃度Cmax、達(dá)峰時(shí)間tmax都優(yōu)于本制劑藥物之洗液，3～11小時(shí)內(nèi)，使用本發(fā)明軟膏的大鼠血液中苦參堿、氧化苦參堿濃度能維持在較高水平。這有力地表明本發(fā)明軟膏在生物利用度(包括生物利用程度與生物利用速度)方面大大強(qiáng)于本制劑藥物之洗液。
③本發(fā)明軟膏中加入揮發(fā)油和(或)透皮吸收促進(jìn)劑，改善了藥物在皮膚中的擴(kuò)散，刺激了皮下毛細(xì)血管的血液循環(huán)，增加了藥物的經(jīng)皮吸收能力和速率，能顯著增加本發(fā)明軟膏治療痔瘡的療效。
四、大鼠直腸粘膜、豚鼠完整皮膚及破損皮膚刺激性試驗(yàn) 藥物來(lái)源云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司。
試驗(yàn)藥物本發(fā)明軟膏(配方同上)。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠、豚鼠，由昆明醫(yī)學(xué)院動(dòng)物室提供。
實(shí)驗(yàn)方法1、直腸粘膜刺激性試驗(yàn)取合格雄性SD大鼠，體重(150±15g)，隨機(jī)分為3組，即實(shí)驗(yàn)組、賦形劑組、空白生理鹽水組，每組6只，除空白組外每只大鼠按分組給予本發(fā)明軟膏及賦形劑水溶液，按臨床用藥途徑，采用直腸納入給藥，并用適量無(wú)菌棉球及膠布固定，使藥物與直腸粘膜充分接觸4h以上，每天給藥1次，連續(xù)7天，每天觀察大鼠肛門(mén)有無(wú)分泌物及其一般狀況。停藥后2天，處死大鼠，取出直腸粘膜，肉眼觀察。
2、完整皮膚及破損皮膚刺激性試驗(yàn) 取二級(jí)清潔豚鼠80只，體重(180±30)g，分8組，在其背部去毛，脫毛區(qū)域約40cm2，做完整皮膚刺激性試驗(yàn)要求豚鼠脫毛區(qū)無(wú)損傷；做破損皮膚刺激性試驗(yàn)用針頭在脫毛區(qū)作多處“井”字形劃痕，不傷及皮下組織，以皮膚上有出血點(diǎn)為度。按單次給藥和多次給藥試驗(yàn)，取本發(fā)明軟膏1g均勻涂布于剃毛部位，同時(shí)用生理鹽水作空白組。單次給藥皮膚刺激性試驗(yàn)應(yīng)使軟膏留置去毛皮區(qū)6h以上，用藥后用無(wú)刺激性的溫生理鹽水洗去軟膏，于1、24、72h觀察用藥部位皮膚有無(wú)紅斑、水腫等情況；多次給藥皮膚刺激性試驗(yàn)，每天在同一部位給藥3次，連用7天，停用后觀察7天，結(jié)果如下 單次給藥皮膚刺激性試驗(yàn) 多次給藥皮膚刺激性試驗(yàn)結(jié)果 結(jié)論①大鼠直腸粘膜刺激性試驗(yàn)未見(jiàn)直腸粘膜破損，直腸粘膜無(wú)充血、紅斑、水腫、淤血等情況，表明本發(fā)明軟膏及軟膏中所加賦形劑對(duì)直腸粘膜無(wú)刺激性。
②在豚鼠皮膚刺激性試驗(yàn)中，單次給藥刺激試驗(yàn)，豚鼠的完整皮膚及破損皮膚組在用藥部位均未見(jiàn)紅斑、水腫等刺激性反應(yīng)，各組1、24、72h觀察時(shí)間點(diǎn)的刺激性反應(yīng)平均分值均為0；多次給藥刺激后，豚鼠完整皮膚組及破損皮膚組均未見(jiàn)紅斑、水腫刺激性反應(yīng)，皮膚光滑無(wú)色素沉著，豚鼠劃傷皮膚愈合良好，被剪毛生長(zhǎng)正常。表明本發(fā)明軟膏對(duì)豚鼠皮膚無(wú)刺激性。
五、二甲苯誘致的小鼠耳廓腫脹試驗(yàn) 藥物來(lái)源云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司。
試驗(yàn)藥物1、本發(fā)明軟膏(配方同上)。2、馬應(yīng)龍痔瘡膏。
試驗(yàn)動(dòng)物ICR小鼠，由昆明醫(yī)學(xué)院動(dòng)物室提供。
試驗(yàn)方法取合格小鼠60只，雌雄各半，體重18～22g，隨機(jī)分為6組，即本發(fā)明軟膏高、中、低劑量組、馬應(yīng)龍痔瘡膏陽(yáng)性對(duì)照組、痔舒適洗液組、陰性對(duì)照組，每組10只，分別給小鼠右耳廓前后涂予10％二甲苯溶液，30分鐘后右耳廓再分別涂予生理鹽水10ml/kg，馬應(yīng)龍痔瘡膏陽(yáng)性組3g/kg，本發(fā)明軟膏高劑量組6.0g/kg，中劑量組4.0g/kg，低劑量組2.0g/kg，痔舒適洗液10ml/kg，2h后處死小鼠。剪下小鼠兩耳并用直徑7mm的打孔器從雙耳對(duì)稱(chēng)處取下兩耳片，用分析天平稱(chēng)重，以右耳片重減去左耳片重為右耳腫脹重度，并分別計(jì)算腫脹抑制率
結(jié)論①本發(fā)明軟膏高、中、低劑量組與馬應(yīng)龍痔瘡膏均對(duì)小鼠耳廓腫脹均有一定的抑制作用，與生理鹽水組比較(P＜0.01)有非常顯著性差異。
②本發(fā)明軟膏中劑量組與馬應(yīng)龍痔瘡膏組對(duì)小鼠耳廓腫脹抑制作用相當(dāng)。
六、對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響 藥物來(lái)源云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司。
試驗(yàn)藥物1、本發(fā)明軟膏(配方同上)。2、馬應(yīng)龍痔瘡膏。
試驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠，由昆明醫(yī)學(xué)院動(dòng)物室提供。
試驗(yàn)方法取合格雄性大鼠60只，體重150～180g，隨機(jī)分為6組，蒸餾水組，馬應(yīng)龍痔瘡膏陽(yáng)性組，本發(fā)明軟膏高、中、低劑量組，痔舒適洗液組。試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，用皮軟尺測(cè)定大鼠右踝關(guān)節(jié)周長(zhǎng)(cm)為基礎(chǔ)值，再用1％角叉菜膠致腫，每只大鼠0.05ml。致腫后分別于右后足涂擦蒸餾水、馬應(yīng)龍痔瘡膏、本痔瘡軟膏，給藥后1、2、4、6小時(shí)分別各測(cè)量一次踝關(guān)節(jié)周長(zhǎng)，計(jì)算腫脹值和抑制率，以t檢驗(yàn)作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

結(jié)論①本發(fā)明軟膏高、中、低劑量組與馬應(yīng)龍痔瘡膏組均對(duì)大鼠足跖腫脹均有一定的抑制作用，與蒸餾水組比較(P＜0.01)有非常顯著性差異。
②本發(fā)明軟膏高劑量組對(duì)角叉菜膠致大鼠足跖腫脹有明顯抑制作用，本發(fā)明軟膏中劑量組與馬應(yīng)龍痔瘡膏組對(duì)角叉菜膠致大鼠足跖腫脹抑制作用相當(dāng)。
七、小鼠熱板法致痛試驗(yàn) 藥物來(lái)源云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司。
試驗(yàn)藥物1、本發(fā)明軟膏(配方同上)。2、馬應(yīng)龍痔瘡膏。
儀器山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)備站YLS-6B智能熱板儀。
試驗(yàn)動(dòng)物ICR小鼠，由昆明醫(yī)學(xué)院動(dòng)物室提供。
試驗(yàn)方法取19-20g雌性小鼠，用熱板測(cè)痛儀，測(cè)定小鼠自放入熱板至出現(xiàn)舔足所需時(shí)間(秒)作為該鼠的痛閾值，凡小鼠舔足時(shí)間小于5秒或大于30秒或跳躍者均棄之不用，將合格小鼠隨機(jī)分為6組，每組10只，給藥，測(cè)定藥后30、60、90、120分鐘的痛閾值。以t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

結(jié)論①小鼠熱板法結(jié)果顯示本發(fā)明軟膏高、中、低各劑量組均有鎮(zhèn)痛作用，中、高劑量組作用較明顯，與空白組比較(P＜0.01)具有顯著性差異。
②本發(fā)明軟膏中劑量組鎮(zhèn)痛作用比馬應(yīng)龍痔瘡膏組強(qiáng)。
臨床應(yīng)用資料 在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，對(duì)痔的含義論述較多，如《說(shuō)文解字》中說(shuō)“后病也?！?，《增韻》中說(shuō)“隱瘡也?！保镀嫘Я挤健つc澼痔漏門(mén)》中還說(shuō)“痔于肛門(mén)生窟，或在外面或在內(nèi)，有似鼠乳者，有似櫻桃者，其形不一；其病有痛有癢，有硬有軟，……有腫痛便難者，有隨大便下清血不止者，有穿竅血出如線(xiàn)者?！闭f(shuō)明了痔是肛門(mén)內(nèi)外小肉突起的贅物，其形不一，其證各異。痔瘡是肛門(mén)直腸底部及肛門(mén)粘膜的靜脈叢發(fā)生曲張而形成的一個(gè)或多個(gè)柔軟的靜脈團(tuán)的一種慢性疾病。
1、1病例選擇 根據(jù)患者的就診順序，將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為兩組。實(shí)驗(yàn)組30例，平均年齡41歲，其中外痔8例，內(nèi)痔10例，混合痔12例，應(yīng)用本發(fā)明軟膏治療。對(duì)照組30例，平均年齡38.9歲，其中外痔9例，內(nèi)痔6例，混合痔15例，應(yīng)用馬應(yīng)龍痔瘡膏進(jìn)行治療。
1、2治療方法 實(shí)驗(yàn)組將本發(fā)明軟膏涂擦于患處，每日1次。對(duì)照組采用馬應(yīng)龍痔瘡膏治療，方法及用量與實(shí)驗(yàn)組相同。每一療程均為8天，觀察期間停用一切藥物及理療 1、3療效判定標(biāo)準(zhǔn)觀察項(xiàng)目 兩組病人均在治療前后觀察臨床癥狀及肛鏡檢查情況，按現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。痊愈便后無(wú)出血、無(wú)脫垂、肛鏡檢查粘膜恢復(fù)正常，痔核萎縮。顯效便后無(wú)出血、無(wú)脫出、痔核紅腫明顯消退，疼痛消失。肛鏡檢查內(nèi)痔粘膜輕度充血，痔核變小。進(jìn)步便后仍有少量出血，疼痛減輕，伴輕度脫垂，肛鏡檢查痔粘膜輕度充血。無(wú)效用藥后臨床癥狀、肛鏡檢查與治療前比較無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，或加重。
1、4治療結(jié)果
1、5試驗(yàn)結(jié)論及說(shuō)明 ①實(shí)驗(yàn)組治療顯效率(76.7％)顯著高于對(duì)照組(53.3％)(P均＜0.01)，說(shuō)明本發(fā)明軟膏在痔瘡的治療中療效明顯優(yōu)于馬應(yīng)龍痔瘡膏。
②實(shí)驗(yàn)組29例有效病例中，平均起效時(shí)間為2.93±0.70天，全部集中于用藥后2～4天；而對(duì)照組中有效的25例病例中，平均起效時(shí)間為3.57±1.43天。
③實(shí)驗(yàn)組具有較好的止血作用，便血的緩解率達(dá)100％，其次為止痛、消炎、消腫作用，改善率分別為89.3％、80.77％、77.78％，對(duì)痔核脫出的治療效果較差，緩解率僅為56％。
④實(shí)驗(yàn)組在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)和毒副作用，僅有2例伴有粘膜或皮膚糜爛患者訴用藥后1小時(shí)左右肛門(mén)疼痛，考慮可能與藥物中某些成分刺激破損的皮膚或粘膜所致，2例患者均在半小時(shí)內(nèi)自行緩解。



圖1為不同劑型中的槐角苷在接收液中的濃度變化圖。
圖2為軟膏、洗劑中苦參堿、氧化苦參堿在大鼠血液中的濃度變化圖。
圖中 ◆為本發(fā)明軟膏， ■本發(fā)明制劑藥物之洗劑， ▲本發(fā)明制劑藥物之栓劑。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1三七80份粉碎成粗粉，照《中國(guó)藥典》流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法用70％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，漉液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.0～1.1(50℃)，藥渣備用。金銀花65份、蛇床子100份、艾葉65份提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣備用。上述兩種藥渣合并，與與槐角100份、苦參110份、白及100份、敗醬草100份、馬齒莧80份、防風(fēng)65份、甘草30份加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液及水溶液，濾過(guò)，濾液濃縮至與生藥量比為1∶1，加乙醇使含醇量達(dá)60％，攪勻，靜置48小時(shí)，取上清液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20(50℃)，備用。冰片5份加適量乙醇溶解，白礬50份、硼砂50份用適量水溶解。取硬脂酸35份、聚乙二醇-6000，35份、聚乙二醇-400，700份加熱溶化后，加入藥液及白礬、硼砂液。待溫度降至45℃左右，加入揮發(fā)油、冰片5份、月桂氮卓酮3.2份、丙二醇0.8份，混勻，滅菌、分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療痔瘡的外用軟膏劑，其特征在于由下述重量配比的原輔料制成一種治療痔瘡的外用軟膏劑，其特征在于由下述重量配比的原輔料制成三七80份、馬齒莧80份、苦參110份、白及100份、蛇床子100份、敗醬草100份、艾葉65份、槐角100份、金銀花65份、防風(fēng)65份、白礬50份、硼砂50份、冰片5份、甘草30份、硬脂酸20-50份、聚乙二醇-6000 20-50份、聚乙二醇-400 500-900份、月桂氮卓酮0.8-4.8份、丙二醇0.2-1.2份。
2.如權(quán)利要求1所述的治療痔瘡藥物制備方法，其特征在于由下述重量配比的原輔料制成三七80份、馬齒莧80份、苦參110份、白及100份、蛇床子100份、敗醬草100份、艾葉65份、槐角100份、金銀花65份、防風(fēng)65份、白礬50份、硼砂50份、冰片5份、甘草30份、硬脂酸35份、聚乙二醇-6000 35份、聚乙二醇-400 700份、月桂氮卓酮3.2份、丙二醇0.8份。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以天然植物為主要藥用成份，輔以特定藥用輔料制成的治療痔瘡的軟膏劑。本發(fā)明是由下述重量配比的原料制成三七80份、馬齒莧80份、苦參110份、白及100份、蛇床子100份、敗醬草100份、艾葉65份、槐角100份、金銀花65份、防風(fēng)65份、白礬50份、硼砂50份、冰片5份、甘草30份、硬脂酸20-50份、聚乙二醇-6000 20-50份、聚乙二醇-400 500-900份、月桂氮卓酮0.8-4.8份、丙二醇0.2-1.2份。本發(fā)明由于加入了特定的藥用輔料，能夠有效防止本藥物中的苦參堿轉(zhuǎn)化為氧化苦參堿，加強(qiáng)了藥物的消炎、鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)能夠提高本發(fā)明中的槐角苷的釋放和穿透能力，充分發(fā)揮槐角苷的消腫、抗病毒、止血等藥理作用。
文檔編號(hào)A61K36/898GK101757449SQ20101011615
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2010年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月2日
發(fā)明者溫先敏 申請(qǐng)人:溫先敏