專利名稱：新的吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及新的吡啶衍生物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化 物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其中間體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合 物，以及這些化合物在用于制備預(yù)防和/或治療消化性潰瘍、潰瘍出血及與胃酸有關(guān)的疾 病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
消化系統(tǒng)疾病是常見的多發(fā)病之一，其中消化性潰瘍的發(fā)病率約占總?cè)丝诘?10% 12%，而胃酸是消化性潰瘍的主要原因。最初的治療方法主要是使用抗酸劑(如碳 酸氫鈉、氫氧化鋁等)中和胃酸達(dá)到減輕癥狀的目的。20世紀(jì)70年代以后，隨著H2受體阻 斷劑、質(zhì)子泵抑制劑等胃酸分泌抑制劑的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了消化性潰瘍治療的新時(shí)代，這些藥物 通過與位于壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H\ K+-ATP酶，引起該 酶不可逆性的抑制，從而有效的抑制胃酸分泌，具有見效快、潰瘍愈合率高的特點(diǎn)，大大減 低了外科手術(shù)率。專利US4255431公開了如下式A所示的化合物，即奧美拉唑。奧美拉唑是第一個(gè) 上市的質(zhì)子泵抑制劑，憑借其獨(dú)特的療效，在抗?jié)兯幬锸袌雠cH2受體拮抗劑的競爭中，逐 步得到上風(fēng)，1996年，成為世界第一暢銷藥，并連續(xù)幾年位居首位。繼奧美拉唑后，新的質(zhì)子 泵抑制劑不斷問世，先后上市的還有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑。專利EP0268956公開了如下式B所示的化合物，即雷貝拉唑。雷貝拉唑1997年在 日本上市，2001年在中國上市，其體外抗胃酸分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)2 10倍，療效更迅速 和顯著。雷貝拉唑快速活化可在5分鐘內(nèi)達(dá)到最大抑酸效果，但其作用持續(xù)時(shí)間短于奧美 拉唑。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1、! 2、! 3分別獨(dú)立的為氫原子、Cp4烷基、Ch烷氧基、CH烷氧基Cp4烷基、CH烷 氧基Cy烷氧基、鹵代Cy烷基或鹵代CV4烷氧基； R4為氫原子；R5代表式
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1、R2、R3分別獨(dú)立的為氫原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲氧基、2-甲 氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、乙氧甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、丙氧基甲 氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙 基、丙氧基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2_ 二 氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基； R4為氫
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1、R2、R3分別獨(dú)立的為氫原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲氧基、2-甲 氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、丙氧基 甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2_ 二氟乙氧基或2，2，2_三氟乙 氧基；R4為氫原子；
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R1為氫原子、甲基或甲氧基；R2為甲氧基、3-甲氧丙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；R3為氫原子、甲基或甲氧基；R4為氫原子；
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1為甲基或甲氧基；R2為甲氧基、3-甲氧基丙氧基或2,2,2-三氟乙氧基； R3為氫原子或甲基； R4為氫原子；
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自6-[ [4- (3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-2，3- 二氫-7H-苯并 呋喃[5，6-d]咪唑，6_[ (4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-2，3- 二氫-7H-苯并呋喃 [5,6-d]咪唑，6- [ [3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠_2，3- 二氫-7H-苯 并呋喃[5，6-d]咪唑，6-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠_2，3-二氫-7H-苯并呋喃[5,6-d]咪唑，2-[ W-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H，6H-咪唑并[4， 5-e]吲唑，744-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；?6H-2，3-二氫[1，4] 二 氧六環(huán)并[2，3-f]苯并[d]咪唑，2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H，5H-咪唑并[5， 4-f]苯并[d]咪唑，2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H，5H-咪唑并[5，4_f]苯 并[d]咪唑，2-[[3_甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]_1H，5H-咪唑并 [4,5-f]苯并[d]咪唑，2-(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基-1H，5H-咪唑并[5,4-f]苯并[d]咪唑，禾口644-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基-1H，5H-咪唑并[5，4-f] 吲唑。
8.如權(quán)利要求1 7任一權(quán)利要求所述的化合物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化物或其藥學(xué) 上可接受的鹽在用于制備預(yù)防和/或治療消化性潰瘍、潰瘍出血及與胃酸有關(guān)的疾病的藥 物中的應(yīng)用。
9.制備通式(I)所述化合物的方法，該方法包括將(II)所示化合物與式(III)所示 化合物發(fā)生取代反應(yīng)，生成式(I’)所示化合物，式(I’)在間氯過氧苯甲酸條件下，得到式 (I)所示化合物，
10.通式(I’)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽
11.通式(II)所式的化合物、其立體異構(gòu)體、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽 HS-R5 (II)其中，R5如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的新的吡啶衍生物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物以及通式(I’)、(II)所示中間體其中R1、R2、R3、R4、R5和n如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備預(yù)防和/或治療消化性潰瘍、潰瘍出血及與胃酸有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4439GK102140099SQ20101010445
公開日2011年8月3日 申請日期2010年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月2日
發(fā)明者宋運(yùn)濤, 黃振華 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司