咪唑并吡啶化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明大體上涉及取代的咪唑并吡啶化合物，特別是取代的4-(咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基）苯甲酰胺化合物和其鹽。本發(fā)明還涉及包含這種化合物的藥物組合物和試劑 盒、這種化合物的用途（包括例如治療方法和藥物制備）、用于制備這種化合物的方法、以 及在這些方法中所使用的中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] P2X嘌呤受體是由細(xì)胞外腺苷三磷酸（ATP)激活的離子通道的家族。嘌呤受體 已經(jīng)牽涉到多種生物功能，特別是與疼痛敏感性相關(guān)的那些生物功能。P2X3受體亞基是 這個(gè)家族的成員。它最初是從大鼠背根神經(jīng)節(jié)克隆而來。Chen等，Nature,第377卷，第 428-431頁（1995)。大鼠P2X3和人類P2X3這兩者的核苷酸序列和氨基酸序列現(xiàn)在是已知 的。Lewis等，Nature,第 377 卷，第 432-435 頁（1995);以及Garcia-Guzman等，Brain Res.Mol.BrainRes.，第 47 卷，第 59-66 頁（1997)。
[0003]P2X3據(jù)報(bào)道涉及控制膀胱容量反射的傳入通路。因此，抑制P2X3可以具有治療 儲尿和排尿的病癥，如膀胱過度活動癥的治療潛能。Cockayne等，Nature，第407卷，第 1011-1015 頁（2000)。
[0004]P2X3還選擇性地在傷害感受性、小直徑感覺神經(jīng)元（即由疼痛或損傷刺激的神經(jīng) 元）上表達(dá)，這符合在疼痛敏感性中的作用。并且已經(jīng)報(bào)道阻斷P2X3受體在慢性炎癥性和 神經(jīng)性疼痛的動物模型中具有鎮(zhèn)痛作用。Jarvis等，PNAS，99, 17179-17184(2002)。因此， 認(rèn)為用于降低P2X3水平或活性的方法將可用于調(diào)節(jié)患有疼痛的受試者的痛覺。
[0005] 還已經(jīng)論述了各種其它病癥是可使用具有P2X3活性的化合物來治療的。參見例 如TO2008/136756。
[0006]P2X3還能夠與P2X2形成P2X2/3異二聚體，所述P2X2是P2X嘌呤能配體-門控離 子通道家族的另一個(gè)成員。P2X2/3在感覺神經(jīng)元的末梢（中樞和外周）上高表達(dá)。Chen 等，Nature，第377卷，第428-431頁（1995)。最新的研究結(jié)果還表明P2X2/3主要在膀 胱感覺神經(jīng)元中表達(dá)（超過P2X3)，并且有可能在膀胱充盈和傷害性感受的感覺中起作用。 Zhong等，Neuroscience,第 120 卷，第 667-675 頁（2003)。
[0007] 鑒于上述，需要對于治療與P2X3和/或P2X2/3相關(guān)的各種病癥可能有用并且安 全的新的P2X3和/或P2X2/3受體配體，特別是拮抗劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明尤其包括咪唑并吡啶化合物；使用所述咪唑并吡啶化合物（例如使用所述 咪唑并吡啶治療各種病癥和作為藥理學(xué)工具）的治療方法；所述咪唑并吡啶化合物用于制 備藥物的用途；包含所述咪唑并吡啶化合物的組合物（例如藥物組合物）；用于制造所述咪 唑并吡啶化合物的方法；以及這些制造方法中所使用的中間體。
[0009] 簡單地說，本發(fā)明部分地涉及式I的化合物或其鹽。式I對應(yīng)于：
[0010]
[0011] 在此：
[0012] R1選自由氰基、鹵素、甲基以及乙基組成的組。
[0013] R2選自由氫、鹵素、甲基、以及乙基組成的組。
[0014] R3選自由鹵素、甲基、以及乙基組成的組。
[0015] R4選自由氫、鹵素、甲基、乙基、以及甲氧基組成的組。
[0016] R5和R6獨(dú)立地選自由氫、C「C6烷基、以及羥基-C「C6烷基組成的組?；蛘?，R5和 R6連同它們這兩者所連接的氮一起形成5元或6元雜環(huán)烷基。所述雜環(huán)烷基任選地被獨(dú)立 地選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：鹵素、羥基、以及Q-C；烷基。
[0017] R7和R8獨(dú)立地選自由氫和C「(：4烷基組成的組。
[0018] R9選自由以下各項(xiàng)組成的組：C「C6烷基、C3_(：6環(huán)烷基、C「C6烷基-C3_(：6環(huán)烷基、 鹵代烷基、C 烷氧基、鹵代-c 烷氧基、以及C烷氧基-c烷基。
[0019] X選自化學(xué)鍵、CH2、以及0。
[0020] 本發(fā)明還部分地涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式I化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽。一般來說，所述組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的惰性成分。這些惰 性成分有時(shí)在本專利中被共同鑒定為"載體、稀釋劑或賦形劑"。所述組合物還可以包含一 種或多種另外的活性成分。舉例來說，這種組合物可以包含一種或多種另外的式I化合物 和/或其鹽。作為另外一種選擇或除此之外，所述組合物還可以例如包含除式I化合物或 其鹽以外的一種或多種活性成分。
[0021] 本發(fā)明還部分地涉及用作藥物的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0022] 本發(fā)明還部分地涉及一種試劑盒，所述試劑盒包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽。
[0023] 本發(fā)明還部分地涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造藥物組合物（或 "藥物"）的用途。一般來說，所述組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦 形劑。這種組合物還可以包含一種或多種另外的活性成分。舉例來說，這種組合物可以包 含一種或多種另外的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。作為另外一種選擇或除此之 外，所述組合物還可以例如包含除式I化合物或其鹽以外的一種或多種活性成分。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，所述藥物可用于治療動物（例如人類）的與P2X3活性（特別 是過度活性）相關(guān)的病況。
[0025] 在一些實(shí)施方案中，所述藥物可用于治療動物（例如人類）的與P2X2/3活性（特 別是過度活性）相關(guān)的病況。
[0026] 在一些實(shí)施方案中，所述藥物可用于治療動物（例如人類）的疼痛。
[0027] 在一些實(shí)施方案中，所述藥物可用于治療動物（例如人類）的泌尿道病癥。
[0028] 本發(fā)明還部分地涉及用于治療需要這種治療的動物（例如人類）的病癥的方法。 這些方法包括向所述動物施用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些方法涵蓋單獨(dú)施用 式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。它們還涵蓋同樣施用其它成分。舉例來說，式I化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽通常將作為還包含一種或多種載體、稀釋劑、或賦形劑的藥物組 合物的一部分來施用。式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可以與一種或多種另外的活性 成分一起施用。舉例來說，可以施用一種或多種另外的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受 的鹽。作為另外一種選擇或除此之外，可以施用除式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以外 的一種或多種活性成分。
[0029] 在一些實(shí)施方案中，所述病癥包括與P2X3活性（特別是過度活性）相關(guān)的病癥。
[0030] 在一些實(shí)施方案中，所述病癥包括與P2X2/3活性（特別是過度活性）相關(guān)的病 癥。
[0031] 在一些實(shí)施方案中，所述病癥包括疼痛。
[0032] 在一些實(shí)施方案中，所述病癥包括泌尿道病癥。
[0033] -般來說，當(dāng)將式I化合物或其鹽作為唯一的活性成分施用以治療所靶向的病癥 時(shí)，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的施用量對治療動物的所靶向的病癥具有治療有效 性。相比之下，當(dāng)將式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種其它活性成分組合施 用時(shí)，式I化合物或其鹽的量以及一種或多種其它活性成分的量共同對治療哺乳動物的所 靶向的病癥具有治療有效性。
[0034] 通過閱讀本說明書，本申請的申請人的發(fā)明的另外的益處對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來 說將是顯而易見的。
【附圖說明】
[0035] 圖1:在口服給藥后30分鐘在大鼠FCA96小時(shí)炎癥性疼痛模型中實(shí)施例15的功 效：熱痛覺過敏（HH)。Log游離CP =血漿中游離藥物的摩爾濃度的對數(shù)。
[0036] 圖2:在口服給藥后30分鐘在大鼠FCA96小時(shí)炎癥性疼痛模型中實(shí)施例15的功 效：機(jī)械痛覺過敏（MH)。Log游離CP =血漿中游離藥物的摩爾濃度的對數(shù)。
[0037] 在附圖中，虛線曲線代表最佳擬合曲線的95%置信區(qū)間。虛線垂線示出了在 ?1^1?1?中所評估的化合物對大鼠？2乂3的體外扣50。虛線水平線示出了50%逆轉(zhuǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 說明性實(shí)施方案的這一說明僅意圖使本領(lǐng)域技術(shù)人員獲悉本申請的申請人的發(fā) 明、它的原理、以及它的實(shí)際應(yīng)用，以使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以本發(fā)明的多種形式改變和應(yīng)用 本發(fā)明，這是因?yàn)樗鼈兛赡茏钸m合于具體用途的要求。這一說明和它的具體實(shí)施例雖然表 明了本發(fā)明的實(shí)施方案，但僅旨在用于說明的目的。本發(fā)明因此不限于在本說明書中所述 的說明性實(shí)施方案，并且可以進(jìn)行各種修改。
[0039] 如上文所指出，本發(fā)明部分地涉及式I化合物或其鹽。式I對應(yīng)于：
[0040]
[0041]在此：
[0042] R1選自由氰基、鹵素、甲基以及乙基組成的組。
[0043] 在一些實(shí)施方案中，R1是氯。
[0044] 在一些實(shí)施方案中，R1是碘。
[0045] 在一些實(shí)施方案中，R1是氟。
[0046] 在一些實(shí)施方案中，R1是溴。
[0047] 在一些實(shí)施方案中，R1是甲基。
[0048] 在一些實(shí)施方案中，R1是乙基。
[0049] 在一些實(shí)施方案中，R1是氰基。
[0050] R2選自由氫、鹵素、甲基、以及乙基組成的組。
[0051] 在一些實(shí)施方案中，R2是氫。在這些實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式 IA：
[0052]
[0053] 在一些實(shí)施方案中，R1是氯，并且R2是氫。
[0054] 在一些實(shí)施方案中，R1是碘，并且R2是氫。
[0055] 在一些實(shí)施方案中，R1是氟，并且R2是氫。
[0056] 在一些實(shí)施方案中，R1是甲基，并且R2是氫。
[0057] 在一些實(shí)施方案中，R1是氰基，并且R2是氫。
[0058] R3選自由鹵素、甲基、以及乙基組成的組。
[0059] 在一些實(shí)施方案中，R3是氟。
[0060] 在一些實(shí)施方案中，R3是氯。
[0061] 在一些實(shí)施方案中，R3是碘。
[0062] 在一些實(shí)施方案中，R3是溴。
[0063] 在一些實(shí)施方案中，R3是甲基。
[0064] 在一些實(shí)施方案中，R3是乙基。
[0065]R4選自由氫、鹵素、甲基、乙基、以及甲氧基組成的組。
[0066] 在一些實(shí)施方案中，R4是氫。在這些實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式 IB：
[0067]
[0068] 在一些買施萬菜中，r是m。
[0069] 在一些實(shí)施方案中，R4是氯。
[0070] 在一些實(shí)施方案中，R4是碘。
[0071] 在一些實(shí)施方案中，R4是溴。
[0072] 在一些實(shí)施方案中，R4是甲基。
[0073] 在一些實(shí)施方案中，R4是乙基。
[0074] 在一些實(shí)施方案中，R4是甲氧基。
[0075] 在一些實(shí)施方案中，R4選自由鹵素、甲基、以及乙基組成的組。在一些這樣的實(shí)施 方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式1C:
[0076]
[0077] 在其它這樣的實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式ID:
[0078]
[0079] 并且，在另外的其它實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式IE:
[0080]
[0081] 在一些實(shí)施方案中，R3是氟，并且R4是氫。
[0082] 在一些實(shí)施方案中，R3是氯，并且R4是氫。
[0083] 在一些實(shí)施方案中，R3是甲基，并且R4是氫。
[0084] 在一些實(shí)施方案中，R3是氟，并且R4是氟。
[0085] 在一些實(shí)施方案中，R3是甲基，并且R4是氟。
[0086] 在一些實(shí)施方案中，R3是氯，并且R4是氯。
[0087] 在一些實(shí)施方案中，R3是甲基，并且R4是氯。
[0088] 在一些實(shí)施方案中，R3是氟，并且R4是甲基。
[0089] 在一些實(shí)施方案中，R3是氣，并且R4是甲基。
[0090] 在一些實(shí)施方案中，R3是甲基，并且R4是甲基。
[0091] 在一些實(shí)施方案中，R5和R6獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫、Ci-Q烷基、以及 羥基烷基。
[0092] 在一些實(shí)施方案中，R5是氫，因此所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式IF :
[0093]
[0094] 在一些實(shí)施方案中，R5是C fC6烷基。
[0095] 在一些實(shí)施方案中，R5是甲基。
[0096] 在一些實(shí)施方案中，R5是乙基。
[0097] 在一些實(shí)施方案中，R5是羥基-C 烷基。
[0098] 在一些實(shí)施方案中，R5是2-羥乙基。這種取代基在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于：
[0099] 在一些實(shí)施方案中，R6是氫。
[0100] 在一些實(shí)施方案中，R6是cfC6烷基。
[0101 ] 在一些實(shí)施方案中，R6是甲基。
[0102] 在一些實(shí)施方案中，R6是乙基。
[0103] 在一些實(shí)施方案中，R6是羥基-C 烷基。
[0104] 在一些實(shí)施方案中，R5和R6中的每一個(gè)均是氫。
[0105] 在一些實(shí)施方案中，R5和R6中的每一個(gè)均是甲基。
[0106] 在一些實(shí)施方案中，R5和R6中的每一個(gè)均是乙基。
[0107] 在一些實(shí)施方案中，R5是氫，并且R6是甲基。
[0108] 在一些實(shí)施方案中，R5是氫，并且R6是乙基。
[0109] 在一些實(shí)施方案中，R5是氫，并且R6是2-羥乙基。在這些實(shí)施方案中，所述化合 物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式IG:
[0110]
[0111] 在一些實(shí)施方案中，R5是甲基，并且R6是乙基。
[0112] 在其它實(shí)施方案中，R5和R6連同它們這兩者所連接的氮一起形成5元或6元雜環(huán) 烷基。所述雜環(huán)烷基任選地被獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代： 鹵素、羥基、以及Ci-Q烷基。這一雜環(huán)烷基包含具有5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子的飽和單環(huán)結(jié)構(gòu)，這 些環(huán)原子包括至少3個(gè)碳原子；R5和R6這兩者所連接的氮；以及任選的一個(gè)另外的選自由 氮、硫以及氧組成的組的雜原子。在一些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)烷基選自由吡咯烷基、哌啶 基、哌嗪基、嗎啉基、以及硫代嗎啉基組成的組。
[0113] 在一些實(shí)施方案中，R5和R6連同它們這兩者所連接的氮一起形成未取代的5元或 6元雜環(huán)烷基。
[0114] 在一些實(shí)施方案中，R5和R6連同它們這兩者所連接的氮一起形成未取代的吡咯烷 基。
[0115] 在一些實(shí)施方案中，R5和R6連同它們這兩者所連接的氮一起形成未取代的哌啶 基。
[0116] 在一些實(shí)施方案中，R5和R6連同它們這兩者所連接的氮一起形成未取代的嗎啉 基。
[0117] 在一些實(shí)施方案中，R5和R6連同它們這兩者所連接的氮一起形成被羥基取代的5 元或6元雜環(huán)烷基。
[0118] 在一些實(shí)施方案中，R5和R6連同它們這兩者所連接的氮一起形成羥基吡咯烷基。
[0119] R7和R8獨(dú)立地選自由氫和C^匕烷基組成的組。
[0120] 在一些實(shí)施方案中，R7是氫。
[0121] 在一些實(shí)施方案中，R7是CfC4烷基。
[0122] 在一些實(shí)施方案中，R7是甲基。
[0123] 在一些實(shí)施方案中，R8是氫。
[0124] 在一些實(shí)施方案中，R8是CfC4烷基。
[0125] 在一些實(shí)施方案中，R8是甲基。
[0126] 在一些實(shí)施方案中，R7和R8中的每一個(gè)均是氫。在這些實(shí)施方案中，所述化合物 在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式IH:
[0127]
[0128] 在一些實(shí)施方案中，1^是(^-(：4烷基，并且R8是氫。在一些這樣的實(shí)施方案中，所 述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式II :
[0129]
[0130] 在其它這樣的實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式IJ:
[0131]
[0132] 在一些實(shí)施方案中，R7是甲基，并且R8是氫。
[0133] 在一些實(shí)施方案中，R7和R8中的每一個(gè)均是(^-(：4烷基。在一些這樣的實(shí)施方案 中，R7和R8與同一個(gè)碳鍵合。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式IK：
[0134]
[0135] 在其它實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式IL:
[0136]
[0137] 在一些實(shí)施方案中，R7和R8中的每一個(gè)均是甲基。
[0138] R9選自由以下各項(xiàng)組成的組：C fC6烷基、C3_(：6環(huán)烷基、C fC6烷基-C3_(：6環(huán)烷基、 鹵代烷基、C烷氧基、鹵代-c烷氧基、以及C烷氧基-c烷基。
[0139] 在一些實(shí)施方案中，#是C fCe烷基。
[0140] 在一些實(shí)施方案中，R9是甲基。
[0141] 在一些實(shí)施方案中，R9是乙基。
[0142] 在一些實(shí)施方案中，R9是異丙基。
[0143] 在一些實(shí)施方案中，R9是鹵代-c烷基。
[0144] 在一些實(shí)施方案中，R9是單氟代異丙基。
[0145] 在一些實(shí)施方案中，#是C^(^烷氧基。
[0146] 在一些實(shí)施方案中，R9是甲氧基。
[0147] 在一些實(shí)施方案中，R9是叔丁氧基。
[0148] 在一些實(shí)施方案中，#是C3_(：6環(huán)烷基。
[0149] 在一些實(shí)施方案中，R9是環(huán)丙基。
[0150] 在一些實(shí)施方案中，R9是環(huán)丁基。
[0151 ] 在一些實(shí)施方案中，R9是環(huán)丁基。
[0152] 在一些實(shí)施方案中，#是C烷氧基-C烷基。
[0153] 在一些實(shí)施方案中，R9是甲氧基甲基。
[0154] 在一些實(shí)施方案中，^是^-^烷基-C3_C6環(huán)烷基。在一些這樣的實(shí)施方案中，例 如，R9是甲基環(huán)丙基。
[0155] X選自化學(xué)鍵、CH2以及0。
[0156] 在一些實(shí)施方案中，X是化學(xué)鍵。在這些實(shí)施方案中，所述化合物對應(yīng)于式（頂）：
[0157]
[0158] 在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，所述化合物對應(yīng)于式（IN):
[0159]
[0160] 在一些實(shí)施方案中，X是CH2。在這些實(shí)施方案中，所述化合物對應(yīng)于式（10):
[0161]
[0162] 在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，所述化合物對應(yīng)于式（IP):
[0163]
[0164] 在其它實(shí)施方案中，所述化合物對應(yīng)于式（IQ):
[0165]
[0166] 在一些實(shí)施方案中，X是0。在這些實(shí)施方案中，所述化合物對應(yīng)于式（IR):
[0167]
[0168] 在一些這樣的實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式（IS):
[0169]
[0170] 在式（IS)的一些實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式（IT):
[0171]
[0172] 在式（IS)的其它實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式（IU):
[0173]
[0174] 在式（IS)的其它實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式（IV):
[0175]
[0176] 在其它實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式（IW):
[0177]
[0178] 在式（IW)的一些這樣的實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式（IX):
[0179]
[0180] 在式（IW)的其它實(shí)施方案中，所述化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式（IY):
[0181]
[0182]本發(fā)明的化合物中有許多包括至少一個(gè)手性碳，即嗎啉基中經(jīng)由亞甲基與咪唑并 吡啶連接的碳。鑒于本專利中的結(jié)構(gòu)并沒有指明手性，所述結(jié)構(gòu)意圖涵蓋對應(yīng)于該結(jié)構(gòu)的 任何單個(gè)手性異構(gòu)體以及手性異構(gòu)體的任何混合物（例如外消旋體）。因此，例如，沒有 指明手性的式I意圖涵蓋對應(yīng)于該結(jié)構(gòu)的任何單個(gè)異構(gòu)體以及手性異構(gòu)體的任何混合物。 在一些實(shí)施方案中，單個(gè)手性異構(gòu)體是通過使用例如手性色譜分離將它從異構(gòu)體的混合物 (例如外消旋體）中分離而獲得的。在其它實(shí)施方案中，單個(gè)手性異構(gòu)體是經(jīng)由例如由手性 起始物質(zhì)進(jìn)行直接合成而獲得的。
[0183] 當(dāng)結(jié)構(gòu)顯示出碳的手性時(shí)，它用深色的楔形或切割楔形描繪了手性碳的取代基中 的一個(gè)的方向。除非另外指示，否則指向相反方向的碳取代基是氫。這種表示法與常規(guī)的 有機(jī)化學(xué)命名規(guī)則相一致。
[0184]所涵蓋的本發(fā)明化合物的鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽這兩者。鹽由于它的化學(xué)特 性或物理特性中的一種或多種而可以是有利的，這些特性諸如在不同的溫度和濕度下的穩(wěn) 定性，或者在水、油或其它溶劑中理想的溶解度。在一些情況下，可以使用鹽來輔助化合物 的分離或純化。在一些實(shí)施方案中（特別是在鹽旨在用于向動物施用或者是用于制備旨在 用于向動物施用的化合物或鹽的試劑的情況下），所述鹽是藥學(xué)上可接受的。
[0185] 一般來說，酸加成鹽可以使用各種無機(jī)酸或有機(jī)酸來制備。這些鹽通?？梢酝ㄟ^ 例如使用本領(lǐng)域已知的各種方法將化合物與酸（例如化學(xué)計(jì)量的酸）混合而形成。這種混 合可以在水、有機(jī)溶劑（例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈）、或水性/有機(jī)混合物 中進(jìn)行。通?？梢杂糜谛纬伤峒映甥}的無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳 酸、硫酸、以及磷酸。有機(jī)酸的實(shí)例包括例如脂族類、脂環(huán)族類、芳族類、芳脂族類、雜環(huán)類、 羧酸類以及磺酸類的有機(jī)酸。有機(jī)鹽的具體實(shí)例包括膽酸鹽、山梨酸鹽、月桂酸鹽、乙酸鹽、 三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、二葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸 鹽、酒石酸鹽（和其衍生物，例如二苯甲?；剖猁}）、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛 酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、鄰氨基苯 甲酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、扁桃酸鹽（和其衍生 物）、雙羥萘酸鹽（撲酸鹽）、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、環(huán) 己基氨基磺酸鹽、海棠酸（algenicacid)、β-羥基丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己 二酸鹽、藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽 (glycoh印tanoate)、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸 鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽以及十一烷酸鹽。 在一些實(shí)施方案中，所述鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯 二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
[0186]對于堿加成鹽，有可能通過在水性介質(zhì)中使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽 (例如乙醇鹽或甲醇鹽）或適當(dāng)堿性有機(jī)胺（例如膽堿或葡甲胺）處理具有適當(dāng)酸性質(zhì)子 的本發(fā)明化合物來制備堿金屬（如鈉、鉀或鋰）或堿土金屬（如鈣）的鹽。
[0187] 式I化合物和其鹽意圖涵蓋可以形成的任何互變異構(gòu)體。"互變異構(gòu)體"是由于氫 原子迀移而以平衡形式存在的任何其它結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，例如酰胺-酰亞胺酸互變異構(gòu)。
[0188]預(yù)期的是，式I化合物或其鹽的胺可以形成N-氧化物。這種N-氧化物意圖由式I化合物和其鹽所涵蓋。N-氧化物一般可以通過使用氧化劑，如過氧化氫或過酸（例如過氧 羧酸）處理胺而形成。參見例如《高等有機(jī)化學(xué)》（AdvancedOrganicChemistry),Jerry March,第4版，WileyInterscience。N-氧化物也可以通過在例如惰性溶劑，如二氯甲燒 中使胺與間氯過氧苯甲酸（MCPBA)反應(yīng)來制備。參見L.W.Deady，Syn.Comm.，7,第509-514 頁（1977)。
[0189]預(yù)期的是，式I化合物或其鹽可以在某些溶劑中在某些溫度形成可分離的阻轉(zhuǎn)異 構(gòu)體。式I化合物和其鹽意圖涵蓋任何這些阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體一般可以使用例如手 性LC來分離。
[0190] 式I化合物和其鹽意圖涵蓋式I化合物或其鹽的任何同位素標(biāo)記的（或"放射性 標(biāo)記的"）衍生物。這種衍生物是如下的式I化合物或其鹽的衍生物，其中一個(gè)或多個(gè)原子 被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在自然界中所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換?？梢?被摻入的放射性核素的實(shí)例包括 2H(也被寫成"D"，即氘）、3H(也被寫成"T"，即氚）、nC、13C、 14C、13N、15N、150、170、180、1SF、36C1、S2Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、1251、以及 1311。所使用的放射性 核素將取決于該放射性標(biāo)記的衍生物的具體應(yīng)用。舉例來說，對于體外受體標(biāo)記和競爭測 定， 3H或14C常常是有用的。對于放射成像應(yīng)用，nC或1SF常常是有用的。在一些實(shí)施方案 中，放射性核素是3H。在一些實(shí)施方案中，放射性核素是14C。在一些實(shí)施方案中，放射性核 素是nC。并且在一些實(shí)施方案中，放射性核素是1SF。
[0191] 式I化合物和其鹽意圖包括所有固態(tài)形式的式I化合物和其鹽。式I化合物和其 鹽還意圖涵蓋所有溶劑化（例如水合）和非溶劑化形式的式I化合物和其鹽。
[0192]式I化合物和其鹽還意圖涵蓋偶合配偶體（couplingpartner)，