專利名稱：Tfpi抑制劑和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及結(jié)合組織凝血因子途徑抑制劑(TFPI)的肽及其使用。與相關(guān)申請的交叉參考和引為參考本申請要求2008年12月提交的美國臨時(shí)專利申請No. 61/139，272的優(yōu)先權(quán)，所述申請的公開內(nèi)容以其全文引為參考。
背景技術(shù)：
止血依賴于復(fù)雜的凝血級聯(lián)，其中凝血因子介導(dǎo)的一系列事件導(dǎo)致凝血酶原向凝血酶轉(zhuǎn)變。凝血因子X(FX)活化是凝血級聯(lián)的內(nèi)源和外源途經(jīng)的中心事件。外源途徑已經(jīng)被提議為凝血級聯(lián)的主要激活因素(Mackman等，Arterioscler. Thromb. Case. Biol, 27, 1687-1693(2007))。循環(huán)組織凝血因子(TF)和活化的凝血因子VII (FVIIa)相互作用，形成介導(dǎo)FX活化的“外源復(fù)合物”。凝血級聯(lián)被內(nèi)源途徑放大，在此期間凝血因子XII、XI、IX 和VIII的連續(xù)活化導(dǎo)致形成同樣介導(dǎo)FX活化的“內(nèi)源” FDCa-FVIIIa復(fù)合物。活化的FX 促進(jìn)凝血酶形成，凝血酶形成是身體產(chǎn)生纖維蛋白和有效制止流血所需的。嚴(yán)重的出血疾病，例如血友病，由凝血級聯(lián)的破壞所引起。甲型血友病是最常見類型的血友病，起源于凝血因子VIII缺陷，而乙型血友病與凝血因子IX(FIX)缺陷有關(guān)。丙型血友病由凝血因子 XI (FXI)缺陷引起(Cawthern 等，Blood，91 (12)，4581-4592 (1998))。 目前對于血友病及其他凝血障礙不能治愈。凝血因子替代療法是凝血疾病最通用的治療。 但是，凝血因子典型在給藥之后不久從血流中清除。為了有效，患者必須頻繁接受靜脈內(nèi)輸入血漿衍生的或重組的凝血因子濃縮劑，這并不舒適，需要臨床環(huán)境，并且昂貴耗時(shí)。另外， 凝血因子替代療法的療效在形成抑制性抗體后急劇減弱。大約30%患有嚴(yán)重甲型血友病的患者產(chǎn)生中和凝血因子(FVIII)的抑制性抗體(Peerlinck and Hermans,Haemophilia, 12,579-590(2006)).對于有抗凝血因子抗體的患者，治療選擇很少。因此，在本技術(shù)領(lǐng)域中對于治療凝血障礙的組合物和方法存在需要。本發(fā)明提供這樣的組合物和方法。
發(fā)明概要本發(fā)明提供與組織因子途徑抑制劑(TFPI)結(jié)合的肽，包括具有調(diào)節(jié)凝血級聯(lián)能力的TFPI拮抗肽。例如，本發(fā)明提供包含氨基酸序列X7X8X9XltlX11X12X13X14X15X16X17X18X19X2tlX21 (SEQ ID NO 3109)的肽，所述序列中X7 選自 L、P、K、S、W、V、N、和 Q ；& 選自 L、R、N、F、和 I ；X9 選自 Y、V、P、和 C ；)(1(1 選自 F、L、和 G ；X11 選自 L、W、V、A、M、T、禾口 S ；X12 選自 T、F、V、R、A、D、L、E、S、iPY;乂13選自1、] 、6、0、0、和1 ;
X14 選自 G、W、Y、L、M、禾口 H ；X15 選自 N、P、F、H、K、和 Y ；X16 選自 M、D、E、V、G、禾口 K ；X17 選自 G、I、R、S、T、禾口 L ；X18 選自 M、K、L、和 I ；X19 選自 Y、G、R、和 S ；X^1 選自 A、E、S、C、禾口 Y ；禾口X21 選自 A、V、K、禾口 E。在一個(gè)方面，肽包含一個(gè)或多個(gè)直接與X7連接的N末端氨基酸，其中所述N末端氨基酸包含選自下列的氨基酸序列X6,X5X6,X4X5X6,X3X4X5X6 (SEQ ID NO :3110)，X2X3X4X5X6 (SEQ ID NO :3111)，和X1X2X3X4X5X6(SEQ ID NO :3112)，其中&選自T和G 選自F和V J3選自V、W、Y和F ；X4選自D、Q和S J5選自Ε、T、 N和S ；以及)(6選自R、H、K*A。另外或附加地，肽包含一個(gè)或多個(gè)直接與)(21連接的C末端氨基酸，其中所述C末端氨基酸包含選自下列的氨基酸序列X22,X22X23,X22X23X24,X22X23X24X25 (SEQ ID NO :3113)，X22X23X24X25X26 (SEQ ID NO :3114)，禾口X22X23X24X25X26X27 (SEQ ID NO :3115)，其中X。選自 Q、I、E、W、R、L、和N; 3選自 L、V、M、和 R J24 選自 K、L、A、禾口 Y 是 F ；
X26 ^ G ；禾口 X27 是 T ο在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含SEQ ID NOs :1-7所示氨基酸序列的肽，例如包含 JBTO132, JBT0303, JBTO193, JBTO178, JBTO120 和 JBT0224 的任何一個(gè)所示的氨基酸序列的肽，所述肽抑制凝血級聯(lián)內(nèi)TFPI活性。本發(fā)明還提供了結(jié)合TFPI的肽，其包含的氨基酸序列與序列 Phe-Gln-Ser-Lys-Gly-Asn-Val-Phe-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Glu-Arg-Leu-Arg-A Ia-Lys-Leu(FQSKGNVFVDGYFERLRAKL) (SEQ ID NO 32)有至少 60%的同一性。另外，本發(fā)明提供結(jié)合TFPI的肽，其中所述肽包含式⑴的結(jié)構(gòu)X1001-X1002-X 1003-X1004-X1005-X1006-X1007-X1008-X1009-X1010-X1011-X1012-X1013-X1014-X1015-X1016-X1017-X1018-X1019-X1020(SEQ ID NO :3116)。在式(I)中，XlOOl 是選自 Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W和 Y 的氨基酸；X1002是選自G、K和Q的氨基酸；X1003 是選自 A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、Μ、N、P、Q、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸；X1004 是選自 A、Aib, Bhk, C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W
和Y的氨基酸；X1005 是選自 a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg, p、Q、R、S、T、V、
W和Y的氨基酸；X1006 是選自 A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W 和 Y 的氨基 酸；X1007 是選自 A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W 和 Y 的氨基酸；X1008是選自F、H、K、W和Y的氨基酸；X1009 是選自 A、Aib、f、I、K、S、T 和 V 的氨基酸；X1010 是選自 A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W 禾ロ Y 的氨
基酸；XlOll是選自Aib、C、K、G和Nmg的氨基酸；X1012是Y;X1013 是選自 A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W 和 Y 的氨基酸；X1014 是選自 A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W 和 Y 的氨
基酸；X1015是選自(《 -甲基)-R、D、E、K和R的氨基酸；X1016 是 L;X1017 是選自(w- .-PRjjitKBhiNachaji^DjalKDapjjagjewj, G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W 禾ロ Y 的氛基酸；X1018 是選自 A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W 和 Y 的氨基酸；X1019是選自Bhk、K、R和V的氨基酸；禾口X1020存在或不存在，在X1020存在的情況下，它是選自Aib、Mil、C、F、G、H、I、K、 L、Nml、Q、R、S、T、V、W 和 Y 的氨基酸。在ー個(gè)方面，結(jié)合TFPI 的肽包含式(III)的結(jié)構(gòu)X1001-Q-X1003-X1004-X1005 -X1006-1/V-X1008-V-X1O10-G-Y-C/F-X1O14-R-L-X1O17-X1O18-K-K/L(III)(SEQ ID NO: 3117)。式(III)中，XlOOU X1003、X1004、X1005、X1006、X1008、X1010、X1014、X1017 和
XlO 18各自獨(dú)立地選自任何氨基酸。本發(fā)明還提供包含式(V)結(jié)構(gòu)的TFPI結(jié)合肽:X2001-X2002-X2003-X2004-X2005 -X2006-[X2007-X2008-X2009-X2010-X2011-X2012-X2013-X2014-X2015-X2016-X2017-X20 18]-X2019-X2020-X2021-X2022-X2023(V)(SEQ ID NO =3Il8)。在式(V)中，X2OOl、X2OO2 和X2023獨(dú)立地存在或不存在。當(dāng)存在時(shí)，X2001是選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、P、R、S、T、 V和W的氨基酸；和X2002是選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V和W的氨基酸。另外，X2003 是選自 A、F、I、K、L、R、S、T、V、W 和 Y 的氨基酸；X2004 是選自 A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V和 W 的氨基酸；X2005 是 W ；X2006 是選自 F、H、I、K、L、R、V 禾P W 的氨基酸；
X2007是選自C、Hey、Dap和K的氨基酸，優(yōu)選自C和Hcy ；X2008是選自A、G、R、S和T的氨基酸;X2009 是選自 a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R和 V 的氨基酸；X2010 是選自 A、G、I、K、L、P、R、S、T 和 V 的氨基酸；X2011是選自D、E、G、S和T的氨基酸;X2012 是選自 A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、1、Μ、m、Nle、nle、P、ρ、R、r、S、s、 T、t、V、v、W和w的氨基酸；X2013 是選自 A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V和 W 的氨基酸；X2014 是選自 A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、Τ、V 和 W 的氨基酸；X2015 是選自 A、D、E、F、G、I、K、L、Μ、Nle、R、S、Τ、V 禾口 W 的氨基酸；Χ2016 是選自 A、D、E、F、I、K、L、Μ、Nle、R、S、Τ、V、W 禾口 Y 的氨基酸；Χ2017 是選自 A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W和 Y 的氨基酸；X2018是選自C和D的氨基酸(優(yōu)選X2018是C)；X2019 是選自 A、F、I、L、S、Τ、V 和 W 的氨基酸；Χ2020是選自F和W的氨基酸；Χ2021是選自I、L和V的氨基酸；禾口Χ2022 是選自 A、D、Ε、F、G、I、K、L、P、R、S、Τ、V、和 W 的氨基酸。當(dāng)肽中存在Χ2023 時(shí)，Χ2023 是選自 A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸。所述肽包含由Χ2007和Χ2018之間的鍵產(chǎn)生的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在式(V)中由括號標(biāo)出。本發(fā)明還提供了結(jié)合TFPI的肽，其中所述肽包含式(VI)的結(jié)構(gòu)X2001-X2002-F/ Y-K-ff-F/H-[C-X2008-M/V-X2010-D-X2012-X2013-G-I/T-X2016-S/T-C]-A/ V-W-V-X2022-X2023 (VI) (SEQ ID NO :3119)。在式(VI)中，X2001、X2002 和 X2023 各自獨(dú)立地存在或不存在。X2008、X2010、X2012、X2013、X2016 和 X2022,以及 X2001、X2002 和 X2023，當(dāng)存在時(shí)，各自獨(dú)立地選自任何氨基酸。所述肽包含由X2007和X2018之間的鍵產(chǎn)生的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在式(VI)中由括號標(biāo)出。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了 TFPI結(jié)合肽，其中所述肽包含式(VIII)的結(jié)構(gòu)X3001 -X3002-X3003-X3004-X3005-X3006-X3007-X3008-X3009-X3010-X3011-X3012-X3013-X301 4-X3015-X3016-X3017-X3018-X3019-X3020-X3021 (VI11) (SEQ ID NO :3120)。在式(VIII) 中，X3001和X3002各自獨(dú)立地存在或不存在。當(dāng)存在時(shí)，X3001是選自A、C、D、F、G、I、K、 L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H 和 Y 的氨基酸；和 X3002 是選自 A、C、D、F、H、K、M、N、P、R、S、T、 W、Y、G、I和L的氨基酸。至于式(VIII)的其余部分，X3003是選自A、C、D、Ε、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W和 Y 的氨基酸
X3004是選自A、C、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、T、V、W、Y 和 P 的氨基
X3005是選自C、D、F、G、H、I、K、L、Μ、N、P、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸；
X3006是選自A、W、C、K、P、R和H的氨基酸；
X3007是選自Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W和 Y 的氨基酸；
X3008是選自A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y 和 I 的氨基酸；
X3009是選自A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y和 K 的氨基酸；
X3010是選自A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和 Y 的氨基酸；
X3011 是選自 A、G、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W、Y、C、F 禾口 H 的氨基酸；Χ3012是選自A、C、H、I、K、L和R的氨基酸；X3013 是選自 A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y 和 I 的氨基酸；X3014 是選自八、(、卩、6、!1、1、1^、]\^、0、1 、5、1\￥、1、￥和1(的氨基酸；X3015是選自A、K和R的氨基酸；X3016是選自A、F、K和R的氨基酸；X3017 是選自 A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A 和 M 的氨基酸；X3018 是選自 A、C、F、I、K、L、Μ、Q、R、V、W 禾口 Y 的氨基酸；Χ3019 是選自 Α、C、D、Ε、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y 和 I 的氨基酸；Χ3020 是選自 Α、C、F、G、H、K、L、Μ、N、Q、R、V、W、Y、I 和 P 的氨基酸；禾口Χ3021 是選自 A、C、H、I、K、L、Μ、N、P、Q、R、Τ、V、W、Y、F 和 G 的氨基酸。另外，本發(fā)明提供了包含式(IX)結(jié)構(gòu)的TFPI結(jié)合肽Χ3001-Χ3002-Χ3003-Χ3004 -X3005-X3006-X3007-X3008-X3009-X3010-X3011-H-X3013-X3014-K/R-R-X3017-X3018-X3 019-X3020-X3021(IX) (SEQ ID NO :3121)，其中 Χ3001、Χ3002、Χ3003、Χ3004、Χ3005、Χ3006、 Χ3007、Χ3008、Χ3009、Χ3010、Χ3011、Χ3013、Χ3014、Χ3017、Χ3018、Χ3019、Χ3020 和 Χ3021各自獨(dú)立地選自任何氨基酸。另外，本發(fā)明包括結(jié)合TFPI的肽，其中所述肽包含的氨基酸序列與式(X)的序列具有至少 60% 同一性Ac-GYASFPWFVQLHVHKRSTOMA-NH2(SEQ ID NO :223)。 在公開內(nèi)容的范圍中，由式(I)至(X)的任一個(gè)包涵的任何肽和本文描述的任何TFPI結(jié)合肽也被稱為“本發(fā)明的肽”和“本文描述的肽”。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽結(jié)合TFPI-I (例如TFPI-I α )，并任選在FVIII、 FIX、和/或FXI不存在的情況下改善TFPI-調(diào)節(jié)的凝血酶產(chǎn)生。還提供了包含所述肽的組合物(例如藥物組合物)。另外，本發(fā)明提供使用本發(fā)明肽的方法。例如，本發(fā)明提供抑制TFPI的方法，所述方法包含將TFPI與如本文描述肽接觸。本發(fā)明還提供了在凝血因子缺陷的對象中提高凝血酶形成的方法、用于增加對象中血凝塊形成的方法、和治療對象的凝血障礙的方法。所述方法以它們的整體在本文中被稱為例如“本發(fā)明的方法”。所述方法包含將本文提供的肽以有效提高凝血酶形成的量、有效提高血凝塊形成的量或有效治療對象凝血障礙的量施用于對象。除非明確指出與此相反，本文提供的關(guān)于本發(fā)明的一個(gè)肽或本發(fā)明方法的說明分別適用于本發(fā)明的每個(gè)和所有肽以及本發(fā)明方法。本發(fā)明的其它方面包括本發(fā)明的肽在制造藥劑中的應(yīng)用、靶向顯示TFPI的細(xì)胞的方法、治療或診斷患有疾病或處于患病風(fēng)險(xiǎn)的對象的方法、和純化TFPI的方法。前面的方法以它們的整體在本文中也稱為，例如，“本發(fā)明的方法，，。


圖1是凝血級聯(lián)的示意圖。圖2是組織因子途徑抑制劑-1的二級結(jié)構(gòu)的示意圖。圖3是包含組織因子、凝血因子fci(FXa)、凝血因子Vila(FVIIa)和TFPI的四元復(fù)合物形成的示意圖。圖4是各種TFPI抑制肽的氨基酸序列的列表，指出了參照肽JBT0293的氨基酸取代(粗體和下劃線)。
圖5是TFPI抑制肽的mRNA展示篩選的示意圖。圖6A是EC5tl結(jié)合ELISA的示意圖，圖6B是實(shí)施例1描述的IC5ciELISA的示意圖。圖7是生物素化肽JBTO132的％ OD (y軸)對比濃度[ηΜ] (χ軸)的結(jié)合ELISA曲線。圖8A-8D是本發(fā)明示例性肽的% OD (y軸)對比濃度[ηΜ] (χ軸)的競爭ELISA曲線。圖9Α和9Β是繪出肽JBT0120和JBT0132的RU(y軸)對時(shí)間(秒)(χ軸)的感應(yīng)圖。圖IOA和IOB是繪出肽JBT0120與組織因子途徑抑制劑_1和組織因子途徑抑制劑-2相互作用的RU (y軸)對時(shí)間(秒)(χ軸)的感應(yīng)圖。圖IlA和IlB是在基于血漿的分析中，肽JBT0120和肽JBT0132的凝血酶產(chǎn)生量 (nM) (y軸)對比時(shí)間(分鐘)(χ軸)的圖。圖12-18的表列出了各種TFPI抑制肽的氨基酸序列；在Ffe抑制分析中觀察到的 TFPI的EC5tl和抑制百分率；在外源tenase抑制分析中觀察到的TFPI的EC5tl和抑制百分率； 和在基于血漿的測定中，F(xiàn)EIBA、凝血因子VIII (FVIII) Immunate或凝血因子IX(FIX)的當(dāng)量活性(mU/mL)。“*”表示陰性對照。圖19-21的表列出了幾個(gè)TFPI結(jié)合肽的BIAcore分析結(jié)果?！?”表示陰性對照。圖22-30的表列出了各種TFPI結(jié)合肽的氨基酸序列；在Ffe抑制分析中觀察到的 TFPI的EC5tl和抑制百分率；在外源tenase抑制分析中觀察到的TFPI的EC5tl和抑制百分率； 和在基于血漿的測定中，F(xiàn)EIBA、FVIII Immunate或FIX的當(dāng)量活性(mU/mL)?！?”表示陰性對照。圖31是聚乙二醇化的TFPI-結(jié)合肽的藥代動(dòng)力學(xué)特征(肽濃度(y軸)對給藥后時(shí)間(X))與缺乏PEG的相同肽的藥代動(dòng)力學(xué)特征的比較。所述肽以10mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用于C57B16小鼠。每個(gè)時(shí)點(diǎn)分析三個(gè)生物樣品中肽的存在。圖32-39的表列出了各種本發(fā)明肽的氨基酸序列和IC5tl或EC5tl值。“*”表示陰性對照。發(fā)明的具體內(nèi)容本發(fā)明提供了阻斷凝血級聯(lián)中的組織因子途徑抑制劑-1 (本文稱為TFPI)的肽。 血管損傷后，組織因子(TF)復(fù)合物與凝血因子VIIa形成“外源復(fù)合物”或“外源tenase 復(fù)合物”，其激活凝血因子IX和X(圖1)。TFPI是TF/FVIIa外源復(fù)合物活性的主要天然調(diào)節(jié)物，并通過擴(kuò)展，在控制凝血酶產(chǎn)生中發(fā)揮作用(Panteleev等，Eur. J. Biochem. ,249, 2016-2031 (2002)) ο TFPI是43kDa的絲氨酸蛋白酶抑制劑，包含三個(gè)Kunitz型抑制結(jié)構(gòu)域 (圖2)。TFPI的Kunitz結(jié)構(gòu)域1結(jié)合FVIIa和Kunitz結(jié)構(gòu)域2結(jié)合FXa，使所述抑制劑能夠形成阻斷TF/FVIIa外源復(fù)合物活性的四元FXa-TFPI-FVIIa-TF復(fù)合物(圖3)。TFPI 結(jié)合Ffe也下調(diào)凝血級聯(lián)的共同途徑，F(xiàn)fe在共同途徑期間將凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶(Audu 等，Anesth. Analg.，103 (4)，841-845 (2006))。本發(fā)明提供了例如 TFPI 抑制肽，其阻斷 TFPI 對凝血級聯(lián)的抑制作用，從而提高凝血酶形成。本文提供了幾個(gè)TFPI結(jié)合肽的氨基酸序列。常規(guī)氨基酸按照它們的標(biāo)準(zhǔn)——單字母或三字母代碼進(jìn)行鑒別，如表1所示。
表權(quán)利要求
1.一種結(jié)合 TFPI 的肽，其包含下式(I)的結(jié)構(gòu)X1001-X1002-X1003-X1004-X1005-X1 006-X1007-X1008-X1009-X1010-X1011-X1012-X1013-X1014-X1015-X1016-X1017-X1018-X 1019-X1020(I)(SEQ ID NO :3116)其中 XlOOl 是選自 Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Nmf、Q、R、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸； 其中Χ1002是選自G、K和Q的氨基酸；其中 Χ1003 是選自 A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、Μ、N、P、Q、R、S、Τ、V、W 禾口 Y 的氨基酸；其中 Χ1004 是選自 A、Aib, Bhk, C、D、Ε、F、G、H、I、K、k、L、Μ、N、Nmk, P、Q、R、S、Τ、V、W和Y的氨基酸；其中 Χ1005 是選自 a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；其中 X1006 是選自 A、Aib、Btq、C、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸；其中 Χ1007 是選自 Α、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W 和 Y 的氨基酸； 其中Χ1008是選自F、H、K、W和Y的氨基酸； 其中Χ1009是選自A、Aib、f、I、K、S、T和V的氨基酸；其中 X1010 是選自 A、Aib、C、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Nmf、P、Q、R、S、Τ、V、W 禾口 Y 的氨基酸；其中XlOll是選自Aib、C、K、G和Nmg的氨基酸； 其中X1012是Y;其中 X1013 是選自 A、Aib、C、Ε、F、G、H、K、L、Μ、Q、R、W 和 Y 的氨基酸；其中 X1014 是選自 A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、Μ、N、P、Q、R、S、Τ、V、W 禾口 Y 的氨基酸；其中Χ1015是選自(ω -甲基)-R、D、Ε、K和R的氨基酸； 其中Χ1016是L;其中 Χ1017 是選自(ω -甲基)-R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、 F、G、H、Har, Hci、Hie、I、K、L、M、N、Nle、Nva, Opa, Orn, Q、R、S、T、V、W 禾口 Y 的氛基酸；其中 X1018 是選自 A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸； 其中Χ1019是選自Bhk, K、R和V的氨基酸；和其中Χ1020存在或不存在，在Χ1020存在的情況下，它是選自Aib、Bhl、C、F、G、H、Ι、Κ、 L、Nml、Q、R、S、T、V、rt Y 的氨基酸。
2.權(quán)利要求1的肽，其中X1001是選自C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W和Y的氨基酸； 其中X1002是Q;其中 X1003 是選自 A、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T 和 V 的氨基酸；其中 X1004 是選自 A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、Μ、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W 禾口 Y 的氨基酸；其中 X1005 是選自 a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T 禾口Y的氨基酸；其中 X1006 是選自 A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、Μ、N、Q、R、S、V 和 Y 的氨基酸； 其中Χ1007是選自I、K、L、Q、V和Y的氨基酸； 其中X1008是選自F、H和Y的氨基酸； 其中X1009是選自f、I和V的氨基酸；其中 X1010 是選自 A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W 和 Y 的氨基酸； 其中XlOll是選自G和Nmg的氨基酸； 其中X1012是Y;其中X1013是選自Aib、C、F、H、L、W和Y的氨基酸；其中 X1014 是選自 A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸； 其中Χ1015是選自E和R的氨基酸； 其中Χ1016是L;其中 Χ1017 是選自(ω -甲基)-R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、 Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、VfP Y 的氛基酸； 其中 X1018 是選自 A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V和 W 的氨基酸； 其中X1019是選自K和R的氨基酸；和X1020存在或不存在，在X1020存在的情況下，它是選自Aib、Mil、F、K、L、R和W的氨基酸。
3.權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)的肽， 其中X1001是選自F、L、Y和M的氨基酸； 其中X1002是Q;其中X1003是選自M、Q、R、S、T和C的氨基酸；其中X1004是選自Aib、K、L、P、R、E、G、I、Y、M和W的氨基酸；其中 X1005 是選自 a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C 和 M 的氨基酸；其中X1006是選自A、C、D、G、H、K、N、Q、R、S和M的氨基酸；其中X1007是選自I和V的氨基酸；其中X1008是選自F、H和Y的氨基酸；其中X1009是V ；其中 X1010 是選自 A、D、E、K、M、N、Q、R、F、H、P、S、V、W 和 Y 的氨基酸； 其中XlOll是G; 其中X1012是Y;其中X1013是選自C和F的氨基酸；其中 X1014 是選自 A、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、Τ、V 和 Aib 的氨基酸； 其中X1015是R; 其中X1016是L;其中 X1017 是選自 A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hie、K、Nle、Nva, Opa, Orn、R、I、L、S 和 M 的氨基酸；其中X1018是選自A、L、N、M和R的氨基酸；其中X1019是K ；和其中X1020是選自K和L的氨基酸。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的肽，包含下面的式(II)結(jié)構(gòu)X1000-X1001-X1002-X1003-X1004-X1005-X1006-X1007-X1008-X1009-X1010-X1011-X1012-X1013-X1014-1015-X1016-X1017-X1018-X1019(II)(SEQ ID NO :3122)其中XlOOO是選自A、E和P的氨基酸，和其中X1001至X1019的任一個(gè)如權(quán)利要求1 至3任一項(xiàng)的限定，優(yōu)選權(quán)利要求2的限定，更優(yōu)選權(quán)利要求3的限定。
5.權(quán)利要求4的肽，其中所述肽由式(II)的結(jié)構(gòu)構(gòu)成。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的肽，其中所述肽的IC5tl小于ΙΟΟΟηΜ。
7.權(quán)利要求2至5任一項(xiàng)的肽，其中所述肽的IC5tl小于250nM。
8.權(quán)利要求3至5任一項(xiàng)的肽，其中所述肽的IC5tl小于50nM。
9.權(quán)利要求6至8任一項(xiàng)的肽，其中IC5tl通過競爭性酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)確定。
10.一種結(jié)合TFPI的肽，包含下面式(III)的結(jié)構(gòu)XlOO1-Q-X1003-X1004-X1005-X1006-I/V-X1008-V-X1010-G-Y-C/ F-XlOl4-R-L-X1017-X1018-K-K/L(III)(SEQ ID NO :3117)其中 X1001、X1003、X1004、X1005、X1006、X1008、X1010、X1014、X1017 和 X1018 各自獨(dú)立地選自任何氨基酸。
11.權(quán)利要求10的肽，其中通過競爭性ELISA確定，所述肽的IC5tl小于ΙΟΟΟηΜ。
12.權(quán)利要求10至11任一項(xiàng)的肽，其中Χ1001 是選自 Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Nmf、Q、R、Τ、V、W 禾口 Y 的氨基酸； 優(yōu)選Χ1001是選自C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W和Y的氨基酸；和更優(yōu)選X1001是選自F、L、Y和M的氨基酸。
13.權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)的肽，其中X1003 是選自 A、Aib, Bhs, C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W 禾口 Y 的氛基酸；優(yōu)選X1003是選自A、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T和V的氨基酸；和更優(yōu)選X1003是選自M、Q、R、S、T和C的氨基酸。
14.權(quán)利要求10至13任一項(xiàng)的肽，其中X1004 是選自 A、Aib, Bhk, C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、Μ、N、Nmk, P、Q、R、S、Τ、V、W 禾口 Y的氨基酸；優(yōu)選 Χ1004 是選自 A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、Μ、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W 禾口 Y 的氨基酸；和更優(yōu)選X1004是選自Aib、K、L、P、R、Ε、G、I、Y、M和W的氨基酸。
15.權(quán)利要求10至14任一項(xiàng)的肽，其中Χ1005 是選自 a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg, p、Q、R、S、T、V、W 禾口Y的氨基酸；優(yōu)選 X1005 是選自 a、A、Aib、Bal、C、d、Ε、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg, p、Q、R、S、T 禾口Y的氨基酸；和更優(yōu)選 X1005 是選自 a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C 和 M 的氨基酸。
16.權(quán)利要求10至15任一項(xiàng)的肽，其中X1006 是選自 A、Aib、Btq、C、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸；優(yōu)選 X1006 是選自 A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、Μ、N、Q、R、S、V 和 Y 的氨基酸；和更優(yōu)選Χ1006是選自Α、C、D、G、H、K、N、Q、R、S和M的氨基酸。
17.權(quán)利要求10至16任一項(xiàng)的肽，其中 Χ1008是選自F、H、K、W和Y的氨基酸；和優(yōu)選Χ1008是選自F、H和Y的氨基酸。
18.權(quán)利要求10至17任一項(xiàng)的肽，其中Χ1010 是選自 A、Aib, C、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Nmf、P、Q、R、S、Τ、V、W 禾口 Y 的氛基酸；優(yōu)選 Χ1010 是選自 A、D、Ε、F、G、H、K、L、Μ、N、P、Q、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸；禾口更優(yōu)選 Χ1010 是選自 A、D、Ε、K、Μ、N、Q、R、F、H、P、S、V、W 和 Y 的氨基酸。
19.權(quán)利要求10至18任一項(xiàng)的肽，其中Χ1014 是選自 A、Aib, Bhe, C、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、P、Q、R、S、Τ、V、W 禾口 Y 的氛基酸；優(yōu)選 Χ1014 是選自 A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸；和更優(yōu)選Χ1014是選自Α、C、D、Ε、K、L、Μ、N、Q、R、Τ、V和Aib的氨基酸。
20.權(quán)利要求10至19任一項(xiàng)的肽，其中Χ1017 是選自(ω -甲基)-R、A、Aib, Bhr, C、Cha, Cit, D、Dab、Dap、Ε、Eag、Eew、F、G、 H、Har, Hci、Hie、I、K、L、M、N、Nle、Nva, Opa, Orn, Q、R、S、T、V、W 禾口 Y 的氛基酸；優(yōu)選 X1017 是選自(ω -甲基)-R、A、Aib、Bhr, C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、 Har、Hci、Hie、I、K、L、M、N、Nle、Nva, Opa, Orn、R、S、Τ、V 和 Y 的氨基酸；禾口更優(yōu)選 X1017 是選自 A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hie、K、Nle、Nva、 Opa, Orn、R、I、L、S 和 M 的氨基酸。
21.權(quán)利要求10至20任一項(xiàng)的肽，其中X1018 是選自 A、Bal、C、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸； 優(yōu)選Χ1018是選自A、C、D、E、F、I、K、L、Μ、N、Q、R、V和W的氨基酸；和更優(yōu)選Χ1018是選自A、L、N、M和R的氨基酸。
22.權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)的肽，其還包含一個(gè)或多個(gè)與Χ1001直接連接的N末端氨基酸，其中所述N末端氨基酸包含選自下列的氨基酸序列Χ1000,Χ999-Χ1000,Χ998-Χ999-Χ1000,Χ997-Χ998-Χ999-Χ1000(SEQ ID NO :3123)， X996-X997-X998-X999-X1000(SEQ ID NO :3124)， X995-X996-X997-X998-X999-X1000(SEQ ID NO :3125)， X994-X995-X996-X997-X998-X999-X1000(SEQ ID NO :3126)， X993-X994-X995-X996-X997-X998-X999-X1000(SEQ ID NO :3127)， X992-X993-X994-X995-X996-X997-X998-X999-X1000(SEQ ID NO :3128)， X991-X992-X993-X994-X995-X996-X997-X998-X999-X1000(SEQ ID NO :3129)，和X990-X991-X992-X993-X994-X995-X996-X997-X998-X999-X1000(SEQ ID NO :3130)， 其中 X1000 是 A 或 K，X999 是 V 或 K，X998 是 Q 或 K，X997 是 L 或 K，X996 是 R 或 K，X995 是 G 或 K，X994 是 V 或 K，X993 是 G 或 K，X992 是 S 或 K，X991 是 K，和 X990 是 K。
23.權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)的肽，其還包含一個(gè)或多個(gè)與X1020直接連接的C末端氨基酸，其中所述C末端氨基酸包含選自下列的氨基酸序列X1021，X1021-X1022, X1021-X1022-X1023 和 X1021-X1022-X1023-X1024(SEQ ID NO :3131)，其中 X1021 是 T 或 K，X1022 是 S 或 K，X1023 是 K，和 XlOM 是 K。
24.權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)的肽，其中所述肽包含至少兩個(gè)半胱氨酸殘基，優(yōu)選所述肽包含兩個(gè)半胱氨酸殘基，其中所述至少兩個(gè)半胱氨酸殘基由式(I)至(III)任一個(gè)的至少三個(gè)氨基酸殘基間隔開并且其中所述至少兩個(gè)半胱氨酸一起形成分子內(nèi)二硫鍵。
25.權(quán)利要求對的肽，其中所述至少兩個(gè)半胱氨酸殘基由三個(gè)以上氨基酸殘基間隔開。
26.權(quán)利要求24 至 25 任一項(xiàng)的肽，其中 X1000、X100U X1003、X1004、X1005、X1006、 X1010、X1011、X1013、X1014、X1017、X1018、X1020 和 X1021 中的任意兩個(gè)是 C。
27.權(quán)利要求M至沈任一項(xiàng)的肽，其中所述肽包含兩個(gè)半胱氨酸殘基， 其中 X1000、X1005、X1010 和 X1014 之一是 C ；和其中 X1006、X1010、X1017 和 X1021 之一是 C。
28.權(quán)利要求27的肽，其中 X1000 和 X1006 是 C ；或 X1000 和 X1010 是 C ；或 X1000 和 X1017 是 C ；或 X1005 和 X1017 是 C;或 X1010 和 X1017 是 C;或 X1010 和 X1021 是 C ；或 X1014 和 X1021 是 C。
29.—種結(jié)合TFPI的肽，其包含與式IV的序列具有至少60%同一性的氨基酸序列 Ac-FQSK-Nmg-NVFVDGYFERL-Aib-AKL-NH2(IV)(SEQ ID NO :164)。
30.權(quán)利要求四的肽，其中氨基酸序列同一性是60%、65%、70%、75%、80%、85%、 90%、95% 或 100%。
31.權(quán)利要求四至30任一項(xiàng)的肽，其中所述肽包含權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)限定的氨基酸序列。
32.一種肽，其由選自SEQ ID NOs :8_741、744_968和971-978的氨基酸序列構(gòu)成。
33.一種結(jié)合TFPI的肽，其包含下面式V的結(jié)構(gòu)X2001-X2002-X2003-X2004-X2005-X2006-[X2007-X2008-X2009-X2010-X2011-X2012 -X2013-X2014-X2015-X2016-X2017-X2018]-X2019-X2020-X2021-X2022-X2023(V)(SEQ ID NO :3118)其中X2001存在或不存在，在X2001存在的情況下，它是選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、 P、R、S、T、V和W的氨基酸；其中X2002存在或不存在，在X2002存在的情況下，它是選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V和W的氨基酸；其中X2003是選自A、F、I、K、L、R、S、T、V、W和Y的氨基酸； 其中X2004是選自A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V和W的氨基酸； 其中X2005是W ；其中X2006是選自F、H、I、K、L、R、V和W的氨基酸；其中X2007是選自C、Hey、Dap和K的氨基酸，優(yōu)選自C和Hcy ；其中X2008是選自A、G、R、S和T的氨基酸；其中 X2009 是選自 a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、Sem 和 V 的氨基酸；其中X2010是選自A、G、I、K、L、P、R、S、T和V的氨基酸；其中X2011是選自D、E、G、S和T的氨基酸;其中 X2012 是選自 A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、1、Μ、m、Nle、nle、P、ρ、R、r、S、s、 Sem、T、t、V、v、W和w的氨基酸；其中 X2013 是選自 A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、Τ、V 和 W 的氨基酸； 其中 Χ2014 是選自 A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V和 W 的氨基酸； 其中 X2015 是選自 A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、Τ、V 和 W 的氨基酸； 其中 Χ2016 是選自 A、D、E、F、I、K、L、Μ、Nle、R、S、km、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸； 其中 Χ2017 是選自 A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸； 其中Χ2018是選自C和D的氨基酸，優(yōu)選C; 其中Χ2019是選自Α、F、I、L、S、Τ、V和W的氨基酸； 其中Χ2020是選自F和W的氨基酸； 其中Χ2021是選自I、L和V的氨基酸；其中 X2022 是選自 A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V和 W 的氨基酸； 其中X2023存在或不存在，在X2023存在的情況下，它是選自A、D、E、F、G、I、K、L、R、 S、Τ、V、W和Y的氨基酸；其中所述肽包括由Χ2007和Χ2018之間的鍵產(chǎn)生的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
34.權(quán)利要求33的肽，其中Χ2001存在或不存在，在Χ2001存在的情況下，它是選自A、D、F、G、H、K、L、P和S的氨基酸；其中Χ2002存在或不存在，在Χ2002存在的情況下，它是選自A、D、F、G、H、K、L、Μ、P、R 和S的氨基酸；其中Χ2003是選自Α、F、K、L、S和Y的氨基酸； 其中Χ2004是選自A、D、F、G、K、L和S的氨基酸； 其中Χ2005是W ；其中Χ2006是選自F、H、K和L的氨基酸；其中Χ2007是選自C和HcY的氨基酸；其中Χ2008是選自A、G和S的氨基酸；其中Χ2009是選自a、A、K、L、V、Μ、m、Nle、ρ和Sem的氨基酸；其中Χ2010是選自A、G、K、L、P、R和S的氨基酸；其中Χ2011是選自D、G和S的氨基酸；其中 X2012 是選自 A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、Sem 和 s 的氨基酸；其中X2013是選自A、D、d、F、G、K、L、S和s的氨基酸；其中X2014是選自D、F、G、K、L和S的氨基酸；其中X2015是選自A、D、F、G、I、K、L、M、Nle、S和T的氨基酸；其中X2016是選自D、F、K、L、M、Nle, S、Sem和Y的氨基酸；其中X2017是選自A、D、F、G、K、L、S、T和Y的氨基酸；其中X2018是C ；其中X2019是選自A、F、L、S和V的氨基酸；其中X2020是選自F和W的氨基酸；其中X2021是選自L和V的氨基酸；其中X2022是選自A、D、F、G、K、L、P、R、S和W的氨基酸；和其中X2023存在或不存在，在X2023存在的情況下，它是選自A、D、F、G、K、L、M、S禾口 Y 的氨基酸；和其中所述肽包括由X2007和X2018之間的鍵產(chǎn)生的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
35.權(quán)利要求33至34任一項(xiàng)的肽，其中X2001存在或不存在，在X2001存在的情況下，它是選自A、D、F、G、H、K、L、P和S的氨基酸；其中X2002是選自A、F、H、K、L、M、R和S的氨基酸； 其中X2003是選自F、S和Y的氨基酸； 其中X2004是K ； 其中X2005是W ；其中X2006是選自F、H、K和L的氨基酸； 其中X2007是C ；其中X2008是選自A、G和S的氨基酸； 其中X2009是選自M、We、p、Sem和V的氨基酸； 其中X2010是選自A、K、L、P、R和S的氨基酸； 其中X2011是選自D和S的氨基酸；其中 X2012 是選自 D、d、F、f、G、K、k、L、1、Μ、Nle、P、Sem 和 S 的氨基酸；其中X2013是選自A、D、F、G、K、L和S的氨基酸；其中X2014是選自D和G的氨基酸；其中X2015是選自I和T的氨基酸；其中X2016是選自D、F、K、L、M、Nle、S、Sem和Y的氨基酸；其中X2017是選自S和T的氨基酸；其中X2018是C ；其中X2019是選自A、F、L、S和V的氨基酸； 其中X2020是W ；其中X2021是選自L和V的氨基酸；其中X2022是選自A、F、G、K、L、P、R、S和W的氨基酸；其中X2023存在或不存在，在X2023存在的情況下，它是選自A、D、F、G、L、M、S和Y的氨基酸；和其中所述肽包括由X2007和X2018之間的鍵產(chǎn)生的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
36.權(quán)利要求33至35任一項(xiàng)的肽，其中X2001是選自A、D、F、G、H、K、L和S的氨基酸； 其中X2002是選自H、F、M和R的氨基酸； 其中X2003是選自F和Y的氨基酸； 其中X2004是K ； 其中X2005是W ；其中X2006是選自F和H的氨基酸； 其中X2007是C ；其中X2008是選自A、G和S的氨基酸； 其中X2009是選自M、Sem和V的氨基酸； 其中X2010是選自K、P和R的氨基酸； 其中X2011是D ；其中X2012是選自選自F、L、1、M和km的氨基酸； 其中X2013是選自D、G、K和S的氨基酸； 其中X2014是G ；其中X2015是選自I和T的氨基酸； 其中X2016是選自D、F、M、Sem和Y的氨基酸； 其中X2017是選自S和T的氨基酸； 其中X2018是C ；其中X2019是選自A和V的氨基酸； 其中X2020是W ； 其中X2021是V ；其中X2022是選自F、L、K、R、P和W的氨基酸；其中X2023存在或不存在，在X2023存在的情況下，它是選自A、D、F、M、S和Y的氨基酸；和其中所述肽包括由X2017和X2018之間的鍵產(chǎn)生的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
37.權(quán)利要求33至36任一項(xiàng)的肽，其中所述肽的IC5tl小于ΙΟΟΟηΜ。
38.權(quán)利要求34至36任一項(xiàng)的肽，其中所述肽的IC5tl小于250nM。
39.權(quán)利要求35至36任一項(xiàng)的肽，其中所述肽的IC5tl小于50nM。
40.權(quán)利要求37至39任一項(xiàng)的肽，其中所述IC5tl由競爭性ELISA確定。
41.一種結(jié)合TFPI的肽，其包含下面式(VI)的結(jié)構(gòu)X2001-X2002-F/Y-K-ff-F/H-[C-X2008-M/V-X2010-D-X2012-X2013-G-I/T-X2016-S/ T-C]-A/V-W-V-X2022-X2023(VI)(SEQ ID NO :3119)其中X2001、X2002和X2023各自獨(dú)立地存在或不存在，其中，如果X2001、X2002、和 X2023的任一個(gè)存在，則X2001、X2002和X2023的任一個(gè)獨(dú)立地選自任何氨基酸；和其中X2008、X2010、X2012、X2013、X2016和X2022各自獨(dú)立地選自任何氨基酸。
42.權(quán)利要求41的肽，其中所述肽的IC5tl小于ΙΟΟΟηΜ，優(yōu)選由競爭性ELISA確定。
43.權(quán)利要求41至42任一項(xiàng)的肽，其中X2001 是選自六、03、卩、6、!1、1、1(、1^、卩、1 、5、1\￥和1的氨基酸； 優(yōu)選X2001是選自A、D、F、G、H、K、L、P和S的氨基酸；和更優(yōu)選X2001是選自A、D、F、G、H、K、L和S的氨基酸。
44.權(quán)利要求41至43任一項(xiàng)的肽，其中X2002 是選自 A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、Τ、V 和 W 的氨基酸； 優(yōu)選X2002是選自A、D、F、G、H、K、L、M、P、R和S的氨基酸； 更優(yōu)選X2002是選自A、F、H、K、L、M、R和S的氨基酸；禾口最優(yōu)選X2002是選自H、F、M和R的氨基酸。
45.權(quán)利要求41至44任一項(xiàng)的肽，其中 X2008是選自A、G、R、S和T的氨基酸；禾口優(yōu)選X2008是選自A、G和S的氨基酸。
46.權(quán)利要求41至45任一項(xiàng)的肽，其中X2010是選自A、G、I、K、L、P、R、S、T和V的氨基酸； 優(yōu)選X2010是選自A、G、K、L、P、R和S的氨基酸； 更優(yōu)選X2010是選自A、K、L、P、R和S的氨基酸；和最優(yōu)選X2010是選自K、P和R的氨基酸。
47.權(quán)利要求41至46任一項(xiàng)的肽，其中X2012 是選自 A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、I、K、k、L、1、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、 Sem、T、t、V、v、W和w的氨基酸；優(yōu)選父2012是選自六、&、0、(1、卩、廠6、1(、1^、1^、1、]\1、111、肌6、卩、5、56111和s的氨基酸； 更優(yōu)選X2012是選自D、d、F、f、G、K、k、L、1、Μ、Nle、P、Sem和S的氨基酸；和最優(yōu)選X2012是選自F、L、1、M和km的氨基酸。
48.權(quán)利要求41至47任一項(xiàng)的肽，其中X2013 是選自 A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V和 W 的氨基酸； 優(yōu)選X2013是選自A、D、d、F、G、K、L、S和s的氨基酸； 更優(yōu)選X2013是選自A、D、F、G、K、L和S的氨基酸；和最優(yōu)選X2013是選自D、G、K和S的氨基酸。
49.權(quán)利要求41至48任一項(xiàng)的肽，其中X2016 是選自 A、D、E、F、I、K、L、Μ、Nle、R、S、Sem、Τ、V、W 禾口 Y 的氨基酸； 優(yōu)選Χ2016是選自D、F、K、L、M、Nle、S、Sem和Y的氨基酸； 更優(yōu)選X2016是選自D、F、K、L、M、Nle、Sem和S的氨基酸；和最優(yōu)選X2016是選自F、Sem和M的氨基酸。
50.權(quán)利要求41至49任一項(xiàng)的肽，其中X2022 是選自 A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、Τ、V 和 W 的氨基酸； 優(yōu)選Χ2022是選自A、D、F、G、K、L、P、R、S和W的氨基酸； 更優(yōu)選Χ2022是選自Α、F、G、K、L、P、R、S和W的氨基酸；和最優(yōu)選Χ2022是選自F、L、K、R、P和W的氨基酸。
51.權(quán)利要求41至50任一項(xiàng)的肽，其中X2023存在或不存在，在X2023存在的情況下，它是選自A、D、E、F、G、I、K、L、R、M、S、 T、V、W和Y的氨基酸；優(yōu)選X2023存在或不存在，在X2023存在的情況下，它是選自A、D、F、G、K、L、M、S和Y的氨基酸；更優(yōu)選X2023存在或不存在，在X2023存在的情況下，它是選自A、D、F、G、L、M、S和Y 的氨基酸；和最優(yōu)選X2023存在或不存在，在X2023存在的情況下，它是選自A、D、F、M、S和Y的氨基酸。
52.一種結(jié)合TFPI的肽，其包含與式VII的序列有至少60%同一性的氨基酸序列 Ac-FYYKffH[CGMRDMKGTMSC]AWVKF-NH2(VII)(SEQ ID NO :1040)。
53.權(quán)利要求52的肽，其中氨基酸序列同一性是至少60%、65%、70%、75%、80%、 85%、90%、95% 或 100%。
54.權(quán)利要求52至53任一項(xiàng)的肽，其中所述肽包含權(quán)利要求41至51任一項(xiàng)中限定的氨基酸序列。
55.一種肽，其由選自SEQ ID NOs :1001-1210和1213-1293的氨基酸序列構(gòu)成。
56.一種結(jié)合 TFPI 的肽，其包含下式(VIII)的結(jié)構(gòu)X3001-X3002-X3003-X3004-X300 5-X3006-X3007-X3008-X3009-X3010-X3011-X3012-X3013-X3014-X3015-X3016-X3017-X30 18-X3019-X3020-X3021(VIII)(SEQ ID NO :3120)其中X3001存在或不存在，在X3001存在的情況下，它是選自A、C、D、F、G、I、K、L、M、 N、P、Q、R、S、T、W、E、H 和 Y 的氨基酸；其中X3002存在或不存在，在X3002存在的情況下，它是選自A、C、D、F、H、K、M、N、P、 R、S、T、W、Y、G、I和L的氨基酸；其中X3003是選自A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W和Y的氨基酸其中X3004是選自A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y 和 P 的氨基其中X3005是選自C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；其中X3006是選自A、W、C、K、P、R和H的氨基酩？.其中X3007是選自Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W和Y的氨基酸；其中X3008是選自A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y和I的氨基酸；其中X3009是選自A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y和K的氨基酸；其中X3010是選自A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y的氨基酸；其中X3011是選自A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F和H的氨基酸；其中X3012是選自A、C、H、I、K、L和R的氨基酩？.其中X3013是選自A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y和I的氨基酸；其中X3014是選自A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y和K的氨基酸；其中X3015是選自A、K和R的氨基酸；其中X3016是選自A、F、K和R的氨基酸；其中X3017是選自A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A和M的氨基酸；其中X3018是選自A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W和 Y 的氨基酸；其中X3019是選自A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y和I的氨基酸；其中 X3020 是選自 A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I 和 P 的氨基酸；禾口其中 X3021 是選自 A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F* G 的氨基酸。
57.權(quán)利要求56的肽，其中X3001存在或不存在，在X3001存在的情況下，它是選自A、C、D、G、I、K、L、M、N、 P、Q、R、S、T、W、E、H 和 Y 的氨基酸；其中X3002存在或不存在，在X3002存在的情況下，它是選自C、F、H、K、R、S、W、Y、G、I和L的氨基酸；其中 X3003 是選自 A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T和 W 的氨基酸； 其中 X3004 是選自 A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V和 P 的氨基酸； 其中X3005是選自C、F、H、I、K、M、R、T、W和Y的氨基酸； 其中X3006是選自P、H和A的氨基酸； 其中X3007是選自C、G、R、W、A和L的氨基酸；其中 X3008 是選自 A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y 和 I 的氨基酸；其中X3009是選自C、I、R、V和K的氨基酸；其中X3010是選自A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S和T的氨基酸；其中X3011是選自A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F和H的氨基酸；其中X3012是選自H和R的氨基酸；其中X3013是選自C、F、K、L、M、R、V和I的氨基酸；其中X3014是選自A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W和K的氨基酸；其中X3015是選自K和R的氨基酸；其中X3016是K ；其中 X3017 是選自 A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A和 M 的氨基酸；其中X3018是選自A、K、C、I、L、R和W的氨基酸;其中X3019是選自A、C、E、H、K、N、Q、R和I的氨基酸；其中X3020是選自C、H、L、M、R、V、I和P的氨基酸；其中 X3021 是選自 A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F 和 G 的氨基酸。
58.權(quán)利要求56和57任一項(xiàng)的肽，其中 X3001 是選自 A、C、D、G、K、L、M、N、P、R、S、Τ、E、H 和 Y 的氨基酸；其中X3002是選自C、K、R、W、Y、G、I和L的氨基酸；其中X3003是選自A、C、G、H、I、K、L、Μ、R、S、T和W的氨基酸；其中 Χ3004 是選自八、(、6、!1、1、1(、1^、]\1、11 、5、11和？的氨基酸；其中Χ3005是選自C、F、H、K、R和W的氨基酸；其中Χ3006是選自A、P和H的氨基酸；其中Χ3007是選自L、C、R和W的氨基酸；其中Χ3008是選自Α、C、F、H、K、R、V、W、Y和I的氨基酸；其中Χ3009是選自C、R、V和K的氨基酸；其中Χ3010是選自Α、C、K、L、Q、R和S的氨基酸；其中Χ3011是選自I、K、L、M、R、V、W、C、F* H的氨基酸；其中X3012是H ；其中X3013是選自C、K、R、V和I的氨基酸； 其中X3014是選自A、S、C、F、H、I、R和K的氨基酸； 其中X3015是選自K和R的氨基酸； 其中X3016是R ；其中 X3017 是選自 C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A和 M 的氨基酸； 其中X3018是選自K、C、I、R和W的氨基酸； 其中X3019是選自C、E、H、K、R和I的氨基酸； 其中X3020是選自C、Μ、I和P的氨基酸；其中 X3021 是選自 A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F* G 的氨基酸。
59.權(quán)利要求56至58任一項(xiàng)的肽，其中所述肽的IC5tl小于50，OOOnM。
60.權(quán)利要求57至58任一項(xiàng)的肽，其中所述肽的IC5tl小于10，OOOnM。
61.權(quán)利要求58的肽，其中所述肽的IC50小于5，OOOnM0
62.權(quán)利要求59至60任一項(xiàng)的肽，其中所述IC5tl是由競爭性ELISA確定的。
63.一種結(jié)合 TFPI 的肽，其包含下式(IX)的結(jié)構(gòu)X3001-X3002-X3003-X3004-X3005-X3006-X3007-X3008-X3009-X3010-X3011-H-X3013-X3014-K/R-R-X3017-X3018-X3019-X30 20-X3021 (IX)(SEQ ID NO :3121)其中X3001和X3002獨(dú)立地存在或不存在，其中，如果X3001和/或X3002存在，X3001 和/或X3002獨(dú)立地選自任何氨基酸，和其中 X3003、X3004、X3005、X3006、X3007、X3008、X3009、X3010、X3011、X3013、X3014、 X3017、X3018、X3019、X3020和X3021各自獨(dú)立地選自任何氨基酸。
64.根據(jù)權(quán)利要求63的肽，其中X3001存在或不存在，在X3001存在的情況下，它是選自A、C、D、F、G、I、K、L、Μ、N、P、 Q、R、S、Τ、W、Ε、H和Y的氨基酸；優(yōu)選Χ3001存在或不存在，在Χ3001存在的情況下，它是選自Α、C、D、G、I、K、L、Μ、N、 P、Q、R、S、Τ、W、Ε、H和Y的氨基酸；禾口更優(yōu)選 Χ3001 是選自 Α、C、D、G、K、L、Μ、N、P、R、S、Τ、Ε、H 和 Y 的氨基酸。
65.權(quán)利要求63至64任一項(xiàng)的肽，其中Χ3002存在或不存在，在Χ3002存在的情況下，它是選自Α、C、D、F、H、K、Μ、N、P、R、S、 T、W、Y、G、I和L的氨基酸；優(yōu)選X3002存在或不存在，在X3002存在的情況下，它是選自C、F、H、K、R、S、W、Y、G、I 和L的氨基酸；和更優(yōu)選X3002是選自C、K、R、W、Y、G、I和L的氨基酸。
66.權(quán)利要求63至65任一項(xiàng)的肽，其中X3003 是選自 A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W和 Y 的氨基酸； 優(yōu)選 X3003 是選自 A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T 和 W 的氨基酸；和更優(yōu)選X3003是選自A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T和W的氨基酸。
67.權(quán)利要求63至66任一項(xiàng)的肽，其中X3004 是選自六、(、0』、卩、6、!1、1、1(、1^、]\1、10、1 、5、1\￥、1、￥和？的氨基酸； 優(yōu)選 X3004 是選自 A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V和 P 的氨基酸；和更優(yōu)選X3004是選自八、(、6、!1、1、1(、1^、]\^、1 、5、11和？的氨基酸。
68.權(quán)利要求63至67任一項(xiàng)的肽，其中X3005 是選自 C、D、F、G、H、I、K、L、Μ、N、P、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸； 優(yōu)選Χ3005是選自C、F、H、I、K、M、R、T、W禾口 Y的氨基酸；禾口更優(yōu)選X3005是選自C、F、H、K、R和W的氨基酸。
69.權(quán)利要求63至68任一項(xiàng)的肽，其中 X3006是選自A、W、C、K、P、R和H的氨基酸；禾口優(yōu)選X3006是選自P、H和A的氨基酸。
70.權(quán)利要求63至69任一項(xiàng)的肽，其中X3007 是選自 Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、Τ、W 和 Y 的氨基酸； 優(yōu)選Χ3007是選自C、G、R、W、A和L的氨基酸；禾口更優(yōu)選Χ3007是選自L、C、R和W的氨基酸。
71.權(quán)利要求63至70任一項(xiàng)的肽，其中Χ3008 是選自 Α、C、F、G、H、K、L、Μ、N、P、Q、R、S、Τ、V、W、Y 和 I 的氨基酸； 優(yōu)選 Χ3008 是選自 Α、C、F、G、H、K、L、Μ、N、Q、R、Τ、V、W、Y 和 I 的氨基酸；和更優(yōu)選Χ3008是選自Α、C、F、H、K、R、V、W、Y和I的氨基酸。
72.權(quán)利要求63至71任一項(xiàng)的肽，其中Χ3009 是選自六、(、卩、6、!1、1、1^、]\1、1 、5、1\￥、1、￥和1(的氨基酸； 優(yōu)選Χ3009是選自C、I、R、V和K的氨基酸；和更優(yōu)選Χ3009是選自C、R、V和K的氨基酸。
73.權(quán)利要求63至72任一項(xiàng)的肽，其中Χ3010 是選自 Α、C、F、G、H、I、K、L、Μ、N、P、Q、R、S、Τ、V、W 和 Y 的氨基酸； 優(yōu)選Χ3010是選自A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S和T的氨基酸；和更優(yōu)選X3010是選自A、C、K、L、Q、R和S的氨基酸。
74.權(quán)利要求63至73任一項(xiàng)的肽，其中X3011 是選自 A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F 和 H 的氨基酸； 優(yōu)選X3011是選自A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F和H的氨基酸；禾口更優(yōu)選X3011是選自I、K、L、M、R、V、W、C、F* H的氨基酸。
75.權(quán)利要求63至74任一項(xiàng)的肽，其中X3013 是選自 A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y 和 I 的氨基酸； 優(yōu)選X3013是選自C、F、K、L、M、R、V和I的氨基酸；和更優(yōu)選X3013是選自C、K、R、V和I的氨基酸。
76.權(quán)利要求63至75任一項(xiàng)的肽，其中X3014 是選自 A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y 和 K 的氨基酸； 優(yōu)選X3014是選自八、]\1、(、卩、!1、1、1^、11 、5、￥、1和1(的氨基酸；禾口更優(yōu)選X3014是選自A、S、C、F、H、I、R和K的氨基酸。
77.權(quán)利要求63至76任一項(xiàng)的肽，其中X3017 是選自 A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A 和 M 的氨基酸； 優(yōu)選 X3017 是選自 A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A 和 M 的氨基酸；禾口更優(yōu)選X3017是選自C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A和M的氨基酸。
78.權(quán)利要求63至77任一項(xiàng)的肽，其中X3018 是選自 A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W 和 Y 的氨基酸； 優(yōu)選X3018是選自A、K、C、I、L、R和W的氨基酸；和更優(yōu)選X3018是選自K、C、I、R和W的氨基酸。
79.權(quán)利要求63至78任一項(xiàng)的肽，其中X3019 是選自 A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y 和 I 的氨基酸； 優(yōu)選X3019是選自A、C、E、H、K、N、Q、R和I的氨基酸；和更優(yōu)選X3019是選自C、E、H、K、R和I的氨基酸。
80.權(quán)利要求63至79任一項(xiàng)的肽，其中X3020 是選自 A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I 和 P 的氨基酸； 優(yōu)選X3020是選自C、H、L、M、R、V、I和P的氨基酸；和更優(yōu)選X3020是選自C、Μ、I和P的氨基酸。
81.權(quán)利要求63至80任一項(xiàng)的肽，其中X3021 是選自六、(、!1、1、1(、1^、]\1、1卩、0、1 、1\￥、1、￥、？和6的氨基酸； 優(yōu)選 X3021 是選自 A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F 和 G 的氨基酸；和更優(yōu)選X3021是選自A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F和G的氨基酸。
82.權(quán)利要求63至81任一項(xiàng)的肽，其中所述肽的IC5tl小于50，OOOnM,優(yōu)選小于 10，OOOnM，和更優(yōu)選小于5，OOOnM。
83.—種結(jié)合TFPI的肽，其包含與式(X)的序列有至少60%同一性的氨基酸序列 Ac-GYASFPWFVQLHVHKRSWEMA-NH2(X) (SEQ ID NO :223)。
84.權(quán)利要求83的肽，其中氨基酸序列同一性是至少60%、65%、70%、75%、80%、 85%、90%、95% 或 100%。
85.權(quán)利要求83至84任一項(xiàng)的肽，其中所述肽包含權(quán)利要求56至82任一項(xiàng)中限定的氨基酸序列。
86.一種肽，其由選自 SEQ ID NOs :2001-2126、2128-2296 和 2298-2498 的氨基酸序列構(gòu)成。
87.一種肽，其由選自 SEQ ID NOs :3001-3048、3051-3053、3055、3057_3064、和 3066-3108的氨基酸序列構(gòu)成。
88.權(quán)利要求1至87任一項(xiàng)的肽，其中所述肽與TFPI結(jié)合。
89.權(quán)利要求1至88任一項(xiàng)的肽，其中所述肽抑制TFPI活性，從而優(yōu)選所述肽與 TFPIl-α結(jié)合的解離常數(shù)小于10 μ Μ。
90.權(quán)利要求1-89任一項(xiàng)的肽，其中所述肽與聚乙二醇(PEG)部分結(jié)合。
91.權(quán)利要求1至90任一項(xiàng)的肽，用于治療對象的方法中。
92.權(quán)利要求91的肽，其中所述方法用于治療凝血障礙。
93.權(quán)利要求1至90的任一項(xiàng)的肽在制造藥物中的應(yīng)用。
94.權(quán)利要求1至90的任一項(xiàng)的肽在制造用于治療凝血障礙的藥物中的應(yīng)用。
95.治療對象凝血障礙的方法，所述方法包含向?qū)ο笫┯靡种芓FPI活性的肽，其中所述肽的施用量足以治療對象的凝血障礙。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述肽與抑制TFPI活性的天然存在的肽不同。
97.權(quán)利要求95至96任一項(xiàng)的方法，其中所述肽是權(quán)利要求1至90任一項(xiàng)中限定的肽。
98.權(quán)利要求95至96任一項(xiàng)的方法，其中所述肽包含40個(gè)以下的氨基酸，優(yōu)選所述肽包含25個(gè)以下氨基酸，和更優(yōu)選所述肽包含10個(gè)以下氨基酸。
99.權(quán)利要求95至98任一項(xiàng)、優(yōu)選權(quán)利要求98的方法，其中所述肽包含一個(gè)或多個(gè)D-氨基酸。
100.權(quán)利要求95至99、優(yōu)選權(quán)利要求98至99任一項(xiàng)的方法，其中所述肽包含一個(gè)或多個(gè)非天然氨基酸。
101.權(quán)利要求100的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)非天然氨基酸選自2-氨基丁酸、2-氨基異丁酸、β -丙氨酸、β -高谷氨酸、β -高苯丙氨酸、β -高賴氨酸、β -高亮氨酸、β -高天冬酰胺、β-高谷氨酰胺、β-高精氨酸、β-高絲氨酸、β-高酪氨酸、β-高天冬氨酸、 β-高纈氨酸、β-高天冬酰胺、(S)-環(huán)己基丙氨酸、(S)-瓜氨酸、(S)-2，4-二氨基丁酸、 (S)-2，4-二氨基丁酸、(S)-二氨基丙酸、(S)-2-炔丙基甘氨酸、(S)-N(co)-硝基精氨酸、 L-高苯丙氨酸、(S)-高精氨酸、(S)-高瓜氨酸、(S)-高半胱氨酸、(S) -2-氨基-5-甲基己酸、(S)-高賴氨酸、(S)-正亮氨酸、(S)-N-甲基丙氨酸、(S)-N-甲基天冬氨酸、(S)-N-甲基谷氨酸、(S)-N-甲基苯丙氨酸、N-甲基甘氨酸、(S)-N-甲基賴氨酸、(S)-N-甲基亮氨酸、 (S) -N-甲基精氨酸、(S) -N-甲基絲氨酸、(S) -N-甲基纈氨酸、(S) -N-甲基酪氨酸、(S) -2-氨基戊酸、(S)-2-吡啶基丙氨酸、(S)-鳥氨酸、L-苯基甘氨酸、4-苯基丁酸和硒甲硫氨酸。
102.權(quán)利要求95至101任一項(xiàng)的方法，其中對象缺乏凝血因子VIII或凝血因子IX。
103.權(quán)利要求95至102任一項(xiàng)的方法，其中所述肽與TFPI-Iα結(jié)合的解離常數(shù)小于 10 μ m。
104.權(quán)利要求95至103任一項(xiàng)的方法，其中所述肽與效應(yīng)部分連接。
105.權(quán)利要求95至103任一項(xiàng)的方法，其中所述肽與生物素連接。
106.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-90任一項(xiàng)限定的肽和可藥用載體。
107.權(quán)利要求106的藥物組合物，其中所述組合物包含其它藥物有效劑。
108.權(quán)利要求106至107任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于權(quán)利要求94 至106任一項(xiàng)限定的方法中。
109.靶向展示TFPI的細(xì)胞的方法，其中所述方法包含將所述細(xì)胞與權(quán)利要求1至90 任一項(xiàng)中限定的肽接觸。
110.權(quán)利要求109的方法，其中所述細(xì)胞在哺乳動(dòng)物中，并且接觸所述細(xì)胞包含向所述哺乳動(dòng)物施用所述肽。
111.根據(jù)權(quán)利要求109至110任一項(xiàng)的方法，其中還包含檢測肽與細(xì)胞上展示的TFPI 的結(jié)合。
112.權(quán)利要求109至111任一項(xiàng)的方法，其中所述肽與部分接合，其中這樣的部分優(yōu)選自染料、熒光染料、放射性核素、含放射性核素的復(fù)合物、酶、毒素、抗體和細(xì)胞毒性劑。
113.權(quán)利要求111的方法，其中通過檢測與所述肽或所述部分復(fù)合的相互作用配偶體，來檢測肽-TFPI結(jié)合。
114.權(quán)利要求113的方法，其中所述相互作用配偶體選自抗體、抗運(yùn)載蛋白、適配體和鏡像異構(gòu)體。
115.根據(jù)權(quán)利要求113至114任一項(xiàng)的方法，其中所述相互作用配偶體包含檢測部分。
116.權(quán)利要求115的方法，其中所述檢測部分選自染料、熒光染料、放射性核素、含放射性核素的復(fù)合物和酶。
117.治療患有疾病或具有患病風(fēng)險(xiǎn)的對象的方法，其中所述方法包含向?qū)ο笫┯脵?quán)利要求1-90任一項(xiàng)中限定的肽，其中所述肽與治療劑結(jié)合。
118.治療患有疾病或具有患病風(fēng)險(xiǎn)的對象的方法，其中所述方法包含向?qū)ο笫┯脵?quán)利要求1-90任一項(xiàng)中限定的肽，和向?qū)ο笫┯孟嗷プ饔门渑俭w，所述相互作用配偶體(a)結(jié)合所述肽，和(b)是治療劑或與治療劑結(jié)合。
119.權(quán)利要求118的方法，其中所述相互作用配偶體選自抗體、抗運(yùn)載蛋白、適配體和鏡像異構(gòu)體。
120.權(quán)利要求117至119任一項(xiàng)的方法，其中所述治療有效劑選自染料、熒光染料、放射性核素、含放射性核素的復(fù)合物、酶、毒素、抗體和細(xì)胞毒性劑。
121.根據(jù)權(quán)利要求117至120任一項(xiàng)的方法，其中所述疾病能夠通過抑制TFPI進(jìn)行治療或所述疾病癥狀能夠通過抑制TFPI得以緩解。
122.權(quán)利要求121的方法，其中所述疾病是凝血障礙。
123.診斷對象患有疾病或具有患病風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括(a)向?qū)ο笫┯门c可檢測部分結(jié)合的權(quán)利要求1-90任一項(xiàng)中限定的肽，和(b)檢測所述可檢測部分。
124.診斷對象患有疾病或具有患病風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括(a)向?qū)ο笫┯脵?quán)利要求1-90任一項(xiàng)中限定的肽，(b)向?qū)ο笫┯门c可檢測部分結(jié)合的相互作用配偶體，和(c)檢測所述可檢測部分。
125.權(quán)利要求124的方法，其中所述相互作用配偶體選自抗體、抗運(yùn)載蛋白、適配體和鏡像異構(gòu)體。
126.權(quán)利要求123至125任一項(xiàng)的方法，其中所述可檢測部分選自染料、熒光染料、放射性核素、含放射性核素的復(fù)合物、酶、毒素、抗體和細(xì)胞毒性劑。
127.根據(jù)權(quán)利要求123至1 任一項(xiàng)的方法，其中所述疾病是與TFPI有關(guān)的疾病，其能夠通過抑制TFPI進(jìn)行治療或其癥狀能夠通過抑制TFPI得以緩解。
128.權(quán)利要求127的方法，其中所述疾病是凝血障礙。
129.純化TFPI的方法，其中所述方法包含a)將包含TFPI的樣品與權(quán)利要求1-90任一項(xiàng)中限定的肽在適合于形成TFPI和所述肽之間復(fù)合物的條件下接觸；b)從樣品取出所述復(fù)合物；并任選，c)解離所述復(fù)合物以釋放TFPI。
130.權(quán)利要求131的方法，其中所述肽固定在載體、優(yōu)選固體載體上。
131.根據(jù)權(quán)利要求1 至130任一項(xiàng)的方法，其中所述肽固定在層析固定相上，和步驟 (c)包含洗脫與所述固定化肽結(jié)合的TFPI。
132.權(quán)利要求132的方法，其中所述肽經(jīng)親和層析純化。
全文摘要
本發(fā)明提供了結(jié)合組織因子途徑抑制劑(TFPI)的肽，包括TFPI-1抑制肽，及其組合物。所述肽可用來抑制TFPI，提高凝血因子缺乏對象的凝血酶形成，增加對象的血凝塊形成，和/或治療對象的凝血障礙。
文檔編號A61K38/00GK102348462SQ200980156547
公開日2012年2月8日 申請日期2009年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者烏爾夫·雷默爾, 烏爾里?！だ變?nèi)克, 哈特穆特·厄爾里希, 埃貝爾哈德·施奈德, 弗雷德里?！ど岣チ指? 托馬斯·波拉克沃斯基, 邁克爾·多卡爾 申請人:巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司, 巴克斯特國際公司