專利名稱：具有低口服生物利用度的預(yù)壓速崩制劑的制作方法
具有低口服生物利用度的預(yù)壓速崩制劑 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明的實(shí)施方案涉及并且提供具有低口服生物利用度的化合物的預(yù)壓的速崩制劑。背景在藥物研發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)的許多新藥物在口服給藥后具有低生物利用度。生物利用度主要由兩種因素決定首過(guò)清除和吸收。吸收主要受化合物的溶解度，其溶出速率和/或其滲透性影響。首過(guò)清除為腸和肝清除的結(jié)果(Thakker, D. R. , "Strategic use of preclinical pharmacokinetic studies and in vitro models in optimizing ADME properties of lead compounds，，-Optimizing the "Drug-Like"Properties of Leads in Drug Discovery", eds. R. T Borchardt, E. H. Kerns, M. J. Hageman, D. R. Thakker, J. L. Stevens, AAPS press/Springer,2006)。作為上述結(jié)果，主要可以描述三種不同類型的受阻生物利用度。藥物分子可以因如下原因而具有低口服生物利用度(1)溶出速率低，(2)溶解度低，或( 滲透率有限。根據(jù)所述原因的不同，遵循用于改善口服藥物吸收率的不同策略。改善難溶性藥物分子的溶出速率的嘗試包括微粉化，納米化或?qū)⑺幬锓肿优渲瞥晒腆w分散體或固溶體的制劑手段?？梢酝ㄟ^(guò)不同的增溶技術(shù)，例如通過(guò)使用大量表面活性劑，環(huán)糊精，膠束，脂質(zhì)體或樹(shù)枝狀大分子改善溶出速率有限的藥物物質(zhì)的生物利用度。為了解決滲透性差的問(wèn)題， 文獻(xiàn)提示了許多改善滲透性的物質(zhì)，包括粘膜粘著劑聚合物，PH調(diào)節(jié)劑，滲透促進(jìn)劑和流出抑制劑。改善滲透性的物質(zhì)可以為作為滲透促進(jìn)劑加入到固體劑型中的液體，半固體或固體賦形劑，就此而言，其中口服生物利用度因藥物吸收性差而有限。近期研究活動(dòng)主要集中于研發(fā)或改進(jìn)有問(wèn)題化合物的生物利用度的新制劑手段。 較少采取也用于研發(fā)最終固體劑型的努力，所述最終固體劑型維持乃至改善了以相對(duì)先進(jìn)的技術(shù)方式配制的藥物的有益釋放特性。為成功選擇制劑技術(shù)，必需也將制劑的有益特性維持在最終的固體劑型中?？s短固體劑型的崩解時(shí)間的一種標(biāo)準(zhǔn)手段在于使用崩解劑。崩解劑為加入到固體劑型，例如片劑或膠囊劑中以便有助于在將其放入流體環(huán)境中時(shí)使壓制的團(tuán)塊分散的賦形劑。這對(duì)其中需要藥物物質(zhì)快速釋放的速釋產(chǎn)品而言尤其重要?？梢詫⒈澜鈩┘尤氲椒勰胶衔镏?，以便直接壓制或包囊。還可以將其用于濕法制粒的產(chǎn)品中 (http://www.pformulate.com/disintegrs.htm)。已經(jīng)描述了許多崩角軍齊Ll (Rowe, R. C., P. J. Shesdy 禾口 S. C. Owen (編輯)，Handbook of Pharmaceutical Excipients,第 5 片反， Pharmaceutical Press，London，Chicago，2006)。大量表面活性劑(用于增溶手段)或聚合物(例如用于固體分散體)的應(yīng)用可能顯著損害所得固體劑型的崩解特性。某些固體劑型變成“樹(shù)膠狀”且始終不完全溶解或崩解。包含藥物納米顆粒的壓制制劑還可以因藥物納米顆粒顯著團(tuán)聚而導(dǎo)致溶出速度顯著下降。這種反效應(yīng)是不需要的。因此，因壓制完整制劑導(dǎo)致的崩解時(shí)間增加可以補(bǔ)償乃至過(guò)度補(bǔ)償提高生物利用度的制劑手段的積極作用。 因此，提供需要增強(qiáng)的崩解特性的固體劑型的制劑手段具有重要性。US4, 072，535中披露了由預(yù)壓的淀粉粉末組成的特別適用于直接壓制壓片機(jī)的自由流動(dòng)粘合劑-崩解劑粉末材料在生產(chǎn)具有極佳崩解特性的非脆性片劑中的應(yīng)用。US6, 303，560中披露了壓制的崩解劑顆粒在改善壓-模的制品的崩解性中的應(yīng)用。該專利特別披露了壓制的崩解劑顆粒在片劑中的應(yīng)用，所述片劑包含至少60-99% (w/ w)不溶于水的纖維素，1-40% (w/w)的至少一種聚合物粘合劑和0-7% (w/w)的至少一種在水中形成凝膠的液體表面活性劑。US6，303，560的目的在于研發(fā)用于直接壓制具有如下特性的制劑·自由流動(dòng)的均勻顆粒，以便易于與活性成分預(yù)摻合和易于上壓片機(jī)； 適合于對(duì)高硬度，低脆性和均勻劑量的片劑提供均勻可壓縮性的堆密度，在壓片后保持大小恒定并且可經(jīng)受所需的操作；·與活性成分相容并且適合于口腔攝入的惰性材料； 有效的崩解速率；和 在低成本下易于得到。EP1070741中披露了崩解劑和微晶纖維素的預(yù)壓混合物的應(yīng)用。該手段存在某些缺陷 在最終劑型中載入的賦形劑量相對(duì)較高，產(chǎn)生大的片劑尺寸或低的藥物載量。如果使用純的崩解劑，那么可以減小尺寸。 崩解劑-填充劑組合的應(yīng)用增加了制劑的復(fù)雜性。當(dāng)輥壓應(yīng)用于生產(chǎn)填充劑-崩解劑混合物時(shí)，必須排除未完全得到加工的材料以確?？稍佻F(xiàn)的方法。如果僅有單一成分， 如純的崩解劑可以加工，那么就不屬于這種情況。 額外的填充劑材料導(dǎo)致顆粒體積較大，最終在壓片過(guò)程中導(dǎo)致塑模的填充較慢。尚無(wú)對(duì)比文件描述提高生物利用度的制劑手段與預(yù)壓的崩解劑在提高具有低固有生物利用度的藥物物質(zhì)的生物利用度中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的就在于提供具有本質(zhì)上為低生物利用度的藥物分子的改進(jìn)的制劑。公開(kāi)內(nèi)容本發(fā)明涉及具有低固有生物利用度的化合物的預(yù)壓的速崩制劑。就包含活性藥物成分的口服給藥的固體藥物制劑而言，向其中加入水溶脹性聚合物和預(yù)壓的可溶脹性賦形劑的顆粒。額外的實(shí)施方案提供了一種或多種制劑，其中通過(guò)給可溶脹性賦形劑施加壓制力制備所述預(yù)壓的顆粒。有用的壓制力可以由選自摩擦輥(rollers under friction)，輥壓機(jī)或方塊壓制機(jī)(roller or cub印resses)，擠壓機(jī)，環(huán)形聚磁介質(zhì)壓制機(jī)(ring matrix presses)和造粒壓制機(jī)(pelletizing presses)的設(shè)備產(chǎn)生。本發(fā)明在某些實(shí)施方案中還涉及如上所述進(jìn)一步包含滲透促進(jìn)賦形劑或表面活性劑的制劑。其它實(shí)施方案提供了如上所述的一種或多種制劑，其中所述活性藥物成分為納米顆粒的形式。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，可溶脹性賦形劑為“交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinyl pyrrolidone cross linked) ” ；水溶脹性聚合物選自羥丙基甲基纖維素HPMC E5和HPMC E6，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K12，且表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉和 “維生素 E TPGS1000”。
本發(fā)明還涉及制備如上所述制劑的方法，所述方法包括下列步驟(ia)通過(guò)加熱水且此后在攪拌的同時(shí)加入水溶脹性聚合物至獲得均勻混懸液來(lái)制備水溶脹性聚合物的澄清溶液，使其冷卻，(ib)通過(guò)攪拌和加熱將活性藥物成分和弱酸溶于表面活性劑，(ic)將從步驟(ia)得到的溶液與從步驟(ib)得到的溶液混合并且噴霧干燥該混合物，或者(id)將活性藥物成分和水溶脹性聚合物溶于溶劑并且通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑而得到非晶形分散體，(ii)將可溶脹性賦形劑(崩解劑)壓制成片，(iii)將大的片破碎成顆粒，(iv)將這些顆粒的過(guò)篩部分與步驟(Γ)的噴霧干燥的產(chǎn)物或步驟(id)中獲得的非晶形分散體混合，(ν)壓制獲得的混合物的片劑。所述方法的優(yōu)選的實(shí)施方案中，可溶脹性賦形劑為“交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮”；水溶脹性聚合物選自羥丙基甲基纖維素HPMC Ε5和HPMC Ε6，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮 Κ12，弱酸為檸檬酸，且表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉和“維生素E TPGS 1000”。定義在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)“可溶脹性賦形劑”包括能夠在高體積膨脹下吸收流體介質(zhì)的材料?？梢愿鶕?jù)吸水能力以重量分析方式測(cè)定溶脹率。按照這種方式測(cè)定的吸水率優(yōu)選 500-2000%，包括 600，700，800，900，1000，1100，1200，1300，1400，1500，1600， 1700，1800和1900%，包含其中兩者之間的所有值和子范圍。優(yōu)選的可溶脹性賦形劑為交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，也稱作聚乙烯聚吡咯烷酮或PVP-CL?！八苊浶跃酆衔铩?，也稱作“水溶性聚合物”，包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥乙基纖維素(HEC)，羧甲基纖維素(CMC)。優(yōu)選的水溶脹性聚合物為羥丙基甲基纖維素HPMC E5和HPMC E6，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K12。可以用于本發(fā)明的纖維素醚類為本領(lǐng)域眾所周知的并且以藥物級(jí)和具有產(chǎn)生這些纖維素醚類溶液的不同粘度的不同平均分子量得到。親水性聚合物的特征可以在于其在2% w/w水溶液中的粘度為低粘度(低于約1，OOOmPas)，中等粘度(約1，OOOmPas-約10，OOOmPas)和高粘度(高于約10，OOOmPas)。親水性羥丙基甲基纖維素聚合物(HPMC' s)以不同粘度等級(jí)購(gòu)自 Dow Chemical Co.，商品名為Methocel 和購(gòu)自 Shin Etsu under Metolose 0 低粘度聚合物的實(shí)例為 Methocel E5 , Methocel E- 15LV , Methocel E50LV , Methocel K100LV 和 Methocel F50LV ，其 2 % 水溶液在 25 °C 下分別具有 5mPas， 15mPas, 50mPas, IOOmPas 和 50mPas 的粘度。中等粘度 HPMC' s 的實(shí)例為 Methocel E4M 和Methocel K4M，其2%水溶液在25°C下具有4，OOOmPas的粘度。高粘度HPMC' s的實(shí)例為 Methocel K15M 和 Methocel K100M ,其 2%水溶液在 25°C下具有 15，OOOmPas 和 100，OOOmPas的粘度。親水性羥乙基纖維素聚合物(“HEC”)以不同粘度等級(jí)購(gòu)自AQUAL0N， 商品名為Natrosol 和購(gòu)自Amerchol Corporation，商品名為Cellosize 。低粘度聚合物的實(shí)例為Natrosol L en Natrosol J ,其2%水溶液在25 °C下分別具有IOmPas和 20mPas的粘度。中等粘度聚合物的實(shí)例為Natrosol G 和Natrosol K ,其2%水溶液在 25°C下分別具有200mPas和1，500mPas的粘度。高粘度聚合物的實(shí)例為Natrosol M 和 Natrosol HH ,其2%水溶液在25°C下分別具有4，OOOmPas和90，OOOmPas的粘度。檸檬酸為“弱酸”的實(shí)例且十二烷基硫酸鈉(SDQ和“維生素E TPGS1000” (d- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)為“表面活性劑”的實(shí)例。術(shù)語(yǔ)“固有生物利用度”描述了基于定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)關(guān)系OiSPR)在理論上測(cè)定的口服生物利用度，而不考慮制劑參數(shù)，如粒度或結(jié)晶度(Kim，J.等，“Improvement of bioavailability of water insoluble drugs !Estimation of intrinsic bioavailability", Korean J. Chem. Eng. ,25(1), 171-175 (2008)) 術(shù)語(yǔ)“ 口服生物利用度，， 描述了在口服給藥后吸收時(shí)達(dá)到全身循環(huán)的活性藥物成分的速度和程度?？梢詫⑵浔硎緸樵谂c靜脈內(nèi)給予相同API后相應(yīng)血漿濃度相比時(shí)的絕對(duì)口服生物利用度。在本發(fā)明的上下文中，絕對(duì)生物利用度低于20%被視為“低口服生物利用度”。本發(fā)明的“預(yù)壓的顆粒，，意旨僅通過(guò)給可溶脹性賦形劑的粉末制劑施加壓制力得到可溶脹性賦形劑的更致密的團(tuán)聚塊而產(chǎn)生的顆粒。術(shù)語(yǔ)“納米顆?！倍x了包含具有低于IOOOnm平均尺寸的活性藥物成分的顆粒。在本發(fā)明框架內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“平均尺寸”意旨通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射法(例如光學(xué)相關(guān)光譜法 (PCS)，激光衍射(LD)，低角度激光散射(LALLQ，中角度激光散射(MALLS)，光遮蔽法(例如Coulter法)，流變學(xué)，或上述范圍內(nèi)的顯微鏡方法(光或電子))測(cè)定的有效平均直徑。 “低于約Xnm的有效平均粒度”意旨在通過(guò)上述技術(shù)測(cè)定時(shí)至少90%的顆粒具有低于約Xnm 的平均尺寸的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“固體分散體”定義了包含至少兩種成分的固態(tài)系統(tǒng)(與液態(tài)或氣態(tài)相反)， 其中一種成分或多或少地均勻分散在另一種成分中或多種成分中。在化學(xué)和物理上均一或均勻或由如熱力學(xué)上定義的一相組成的固體分散體也可以稱作“固溶體”(W097/044014)。 固體基質(zhì)可以為結(jié)晶或非晶形。藥物可以以分子方式分散或以非晶形顆粒(簇)和晶體顆粒(固體分散體)存在。這類固體分散體的實(shí)例為描述在US5J81，420中的特丁非隆制劑和描述在W02005/053727中的生物活性肽制劑，術(shù)語(yǔ)“提高滲透性的賦形劑”包括稱作改善滲透性的物質(zhì)的賦形劑，例如粘膜粘著劑聚合物，PH調(diào)節(jié)劑，滲透促進(jìn)劑和流出抑制劑。術(shù)語(yǔ)“形式”和“晶型”包括同一化合物的所有固體形式。例如多晶型物，溶劑合物和非晶型?！肮簿А睘榫哂歇?dú)特晶格的多組分結(jié)晶使用中性化合物產(chǎn)生的新化學(xué)物種。 “非晶形”為不具有長(zhǎng)周期結(jié)構(gòu)且一般無(wú)法得到特征性粉末X-射線衍射圖案的非結(jié)晶物質(zhì)。為了提供更簡(jiǎn)要的描述，本文給出的某些定量表述并非使用術(shù)語(yǔ)“約”限定。應(yīng)理解無(wú)論是否明確使用術(shù)語(yǔ)“約”，本文給出的每一用量的含義意旨實(shí)際給出的值且它的含義還意旨基于本領(lǐng)域技術(shù)人員合理推斷與這類給出的值近似的值，包括因這類給出的值的實(shí)驗(yàn)或測(cè)定條件產(chǎn)生的近似值。在本說(shuō)明書(shū)的描述和權(quán)利要求的上下文中，措辭“包含”和該措辭的變化形式，諸如“包括”和“含有”并非用以排除其它添加劑，成分，整數(shù)或步驟。
在本發(fā)明中，將“崩解時(shí)間”定義為將片劑轉(zhuǎn)化成不具有硬芯的溶脹軟團(tuán)所需的時(shí)間。“藥物組合物”包含至少一種活性藥物成分(API)及其一種或多種藥學(xué)上可接受的載體以及存在的或不存在的一種或多種其它治療成分。載體必須為“可接受的”的含義在于與制劑中的其它成分相容并且對(duì)其接受者而言無(wú)害。本文所用的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括包含預(yù)定用量或比例的具體成分的產(chǎn)品和直接或間接由具體用量的具體成分合并產(chǎn)生的任意產(chǎn)品。與藥物組合物相關(guān)的的該術(shù)語(yǔ)包括包含一種或多種活性成分和任選的載體的產(chǎn)品和直接或間接由兩種或多種成分合并、復(fù)合或聚集或一種或多種成分分離或一種或多種成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的任意產(chǎn)品。一般而言，通過(guò)均勻和緊密地混合活性成分與液體載體或固體載體細(xì)粉或它們兩者且然后如果必要使產(chǎn)物形成所需制劑的形狀來(lái)制備藥物組合物。藥物組合物包括足夠的活性目標(biāo)化合物以便在疾病發(fā)展或情況變化時(shí)產(chǎn)生期望的效果。所謂“藥學(xué)上可接受的”意旨載體，稀釋劑或賦形劑必需要與制劑的其它成分相容并且對(duì)其接受者而言無(wú)害。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意旨治療可通過(guò)給予本發(fā)明組合物治療的疾病的治療劑的用量。該用量包括足以在組織系統(tǒng)，動(dòng)物或人體中表現(xiàn)出可檢測(cè)到的治療或改善反應(yīng)的用量。作用可以包括，例如治療本文所列的疾病。用于受試者的精確藥學(xué)有效量取決于受試者的大小和健康狀況，所治療疾病的性質(zhì)和程度，治療醫(yī)師(研究人員，獸醫(yī)，醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師)的建議和為給藥選擇的治療劑或治療劑的組合。因此，預(yù)先指定確切藥學(xué)有效量并非是有用的。在本發(fā)明的框架內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“生物活性物質(zhì)”，“藥學(xué)活性物質(zhì)”，“藥物”，“活性化合物” 和“活性成分”可以互換使用以便意旨在對(duì)人體或動(dòng)物給藥時(shí)誘導(dǎo)藥理學(xué)效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)或化學(xué)化合物。實(shí)施例1 用于制劑的化合物如W02003/026648中所述合成氯苯基)_4，5_ 二氫-N-甲基-4-苯基-N' -(1-哌啶基磺?；?-IH-吡唑-1-脒(carboximidamide)( “化合物1”)并且如TO2005/030795中所述合成(3S)-3-[[[l44-[[3_( 二甲氨基)丙基]甲氨基]_4_氧代-(2S) -2-羧基丁基]環(huán)戊基]羰基]-氨基]_2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-乙酸(“化合物2”)。
權(quán)利要求
1.用于口服給藥的固體藥物制劑，所述藥物制劑包含(1)活性藥物成分，(2)水溶脹性聚合物，所述水溶脹性聚合物選自羥丙基甲基纖維素HPMC E5和HPMC E6，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K12，和(3)交聯(lián)的聚乙烯聚吡咯烷酮的預(yù)壓顆粒。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中通過(guò)將壓制力施加于交聯(lián)的聚乙烯聚吡咯烷酮來(lái)制備所述預(yù)壓顆粒。
3.權(quán)利要求2的藥物制劑，其中通過(guò)選自摩擦輥，輥壓機(jī)或方塊壓制機(jī)，擠壓機(jī)，環(huán)形聚磁介質(zhì)壓制機(jī)和造粒壓制機(jī)的設(shè)備產(chǎn)生所述壓制力。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述活性藥物成分為納米顆粒的形式。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑進(jìn)一步包含一種或多種滲透促進(jìn)賦形劑。
6.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑進(jìn)一步包含表面活性劑。
7.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑進(jìn)一步包含一種或多種滲透促進(jìn)賦形劑和表面活性劑。
8.權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的藥物制劑，其中所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉和 “維生素 E TPGS 1000”。
9.制備權(quán)利要求1的制劑的方法，所述方法包括下列步驟(ia)通過(guò)加熱水且此后在攪拌的同時(shí)加入水溶脹性聚合物至獲得均勻混懸液來(lái)制備水溶脹性聚合物的溶液，使其冷卻，其中所述水溶脹性聚合物選自羥丙基甲基纖維素HPMC E5和HPMC E6，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K12 ；(ib)通過(guò)攪拌和加熱將活性藥物成分和弱酸溶于表面活性劑；(ic)將從步驟(ia)得到的溶液與從步驟(ib)得到的溶液混合并且噴霧干燥該混合物；或者(id)將活性藥物成分和水溶脹性聚合物溶于溶劑并且通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑而得到非晶形分散體；( )將交聯(lián)的聚乙烯聚吡咯烷酮壓制成片；(iii)將大的片破碎成顆粒；(iv)將這些顆粒的過(guò)篩部分與步驟(Γ)的噴霧干燥的產(chǎn)物或步驟(id)中獲得的非晶形分散體混合；(ν)壓制獲得的混合物的片劑。全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明的實(shí)施方案涉及并且提供具有低口服生物利用度的化合物的預(yù)壓的速崩制劑。
文檔編號(hào)A61K31/4155GK102395360SQ200980156097
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者A·V·凱特, H·奎爾, J·P·莫斯科維澤, L·M·杜斯堡-德維, S·R·范托姆, 吳悅珊 申請(qǐng)人:雅培衛(wèi)生保健產(chǎn)品有限責(zé)任公司