專利名稱：用替拉瑞韋(VX-950)治療對聚乙二醇化干擾素α-2A/2B和利巴韋林治療無應(yīng)答患者的丙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療對聚乙二醇化干擾素α -2a/2b和利巴韋林治療無應(yīng)答(P/R 無應(yīng)答)患者的丙型肝炎病毒感染的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一個人們不得不面對的人類醫(yī)學(xué)問題。HCV被公認(rèn)為 是大多數(shù)非A型肝炎、非B型肝炎病例的致病因子，估計全球人血清陽性率為3%。僅在美 國就有近4百萬人受到感染。在被HCV感染的人群中，20-25%在急性感染后能夠清除病毒，但75-80%將發(fā)展 成慢性丙型肝炎感染。這一般引起肝臟炎癥復(fù)發(fā)和逐步惡化，常常導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病狀態(tài)， 例如肝硬化和肝細(xì)胞癌。遺憾的是，對慢性HCV的消耗性進(jìn)程尚無明顯有效的治療法。HCV基因組編碼3010-3033個氨基酸的多蛋白。據(jù)推測，HCV非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白提 供病毒復(fù)制必不可少的催化機(jī)器。通過蛋白水解切割多蛋白得到NS蛋白。HCV NS蛋白3(NS;3)具有絲氨酸蛋白酶活性，有助于加工大多數(shù)病毒酶類，因此被 認(rèn)為是病毒復(fù)制和感染性必不可少的。已知黃熱病毒NS3蛋白酶的突變降低病毒的感染 性。研究表明，NS3的頭181個氨基酸(病毒多蛋白的殘基1027-1207)含有NS3的絲氨酸 蛋白酶結(jié)構(gòu)域，該酶加工HCV多蛋白的所有4個下游位點。HCV NS3絲氨酸蛋白酶及其相關(guān)輔因子NS4A有助于加工所有的病毒酶，因此被認(rèn) 為是病毒復(fù)制必不可少的。這種加工似乎與由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶進(jìn)行的加工 類似，其還參與了病毒酶加工。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制劑是人類有效的抗病 毒藥，這就表明中斷病毒生命周期的這個階段可產(chǎn)生治療活性劑。因此是藥物研發(fā)頗有吸 引力的靶標(biāo)。目前尚無任何令人滿意的抗HCV藥物或治療法。直到最近，唯一證實的HCV病的 療法是干擾素治療。最早被批準(zhǔn)用于HCV感染的療法是用標(biāo)準(zhǔn)(非聚乙二醇化)干擾素α 治療。然而，干擾素有明顯的副作用，且干擾素α單一療法僅在一部分(約25%)病例中 引起長期緩解。在治療方案中加入利巴韋林略微增加應(yīng)答率。最近引入與利巴韋林聯(lián)合的 聚乙二醇化形式干擾素(PEG-INTRON 和PEGASYS )僅導(dǎo)致緩解率的適度改進(jìn)， 而且副作用也只是部分降低(PEG是指聚乙二醇)。最新治療標(biāo)準(zhǔn)是治療方案持續(xù)M-48 周，這取決于預(yù)后因素，例如HCV基因型和對療法最初應(yīng)答的證實。在聚乙二醇化干擾素 α -2a/2b和利巴韋林的48周方案后，大多數(shù)HCV基因型_1患者無法達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。然而，既往ra無應(yīng)答者(零應(yīng)答者和部分應(yīng)答者)和復(fù)發(fā)者用聚乙二醇化干擾素 和利巴韋林再次治療達(dá)到的SVR率分別小于10%和30%。有效的抗HCV疫苗的前景仍不 明朗。因此，需要對抗HCV的療法和對抗HCV的化合物的合適劑量方案。HCV和其它疾病和病癥都與肝損害有關(guān)。還需要治療肝損害的療法和合適的劑量方案。VX-950的給藥方案參見PCT公布號WO 2006/050250和W02008/144072，它們通過 引用其整體結(jié)合到本文中。VX-950的其它給藥方案參見2008年11月4日申請的PCT順序 號PCT/US2008/012460，該申請通過弓I用其整體結(jié)合到本文中。發(fā)明概述本發(fā)明為P/R無應(yīng)答患者的丙型肝炎病毒感染提供治療法。因此本發(fā)明為丙型肝 炎病毒感染的臨床轉(zhuǎn)歸提供預(yù)防法。本發(fā)明還為肝損害和肝臟炎癥提供治療法。本文引用的全部文獻(xiàn)均通過引用其整體結(jié)合到本文中。附圖簡述

圖1圖示了 PR0VE3研究設(shè)計。圖2圖示在第4、12和M周ITT分析未檢出HCV。圖3圖示在治療后12周ITT分析未檢出HCV。圖4圖示在第4、8、12、16、20和M周既往PR病毒學(xué)應(yīng)答(PriorPR Virologic Response)未檢出 HCV RNA (ITT 分析)。圖5圖示根據(jù)既往冊病毒學(xué)應(yīng)答(治療后分析)在第4、8、12、16、20和對周未 檢出 HCV RNA。圖6圖示T/PR治療后的累積病毒學(xué)突破。圖7圖示了既往零應(yīng)答者M(jìn)周的病毒曲線。LOQ =定量限；LOD =檢測限。圖8圖示既往部分應(yīng)答者M(jìn)周的病毒曲線。LOQ =定量限；LOD =檢測限。圖9圖示既往復(fù)發(fā)者M(jìn)周的病毒曲線。LOQ =定量限；LOD =檢測限。圖10圖示治療至第M周時的病毒學(xué)突破。圖11圖示基因型Ia和Ib的病毒學(xué)突破。圖12圖示在第M周的病毒學(xué)突破。圖13圖示完成規(guī)定治療的患者的SVR率。圖14圖示肝硬化狀態(tài)的SVR率(ITT分析)。圖15圖示治療組和既往應(yīng)答在RVR(第4周)未檢出HCVRNA(ITT)。圖16圖示治療組的復(fù)發(fā)率。圖17圖示治療組從第4周直到第M周的累積病毒突破率(ITT)。發(fā)明詳述PCT 公布號 WO 02/018369、WO 2006/050250 和 W0/2008/144072 披露了有關(guān)下列 結(jié)構(gòu)式的VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種治療方案，其包括 以約IOOmg-約1500mg的量； 以約300mg-約1500mg的量； 以約300mg-約1250mg的量； 以約450mg的量；以約750mg的量； 以1125mg的量；或者以約1250mg的量給予P/R無應(yīng)答患者VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中以每天一 次、兩次或三次給予所述量的VX-950或其鹽。
2.權(quán)利要求1的治療方案，其中VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為 約 300mg-約 1500mg ；約 300mg-約 1250mg ； 約 450mg ； 約 750mg ； 約1125mg ；或者 約 U50mg ；其中以每天一次、兩次或三次給予所述量的VX-950或其鹽。
3.一種治療或預(yù)防P/R無應(yīng)答患者的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括以約 IOOmg-約1500mg的量給予所述患者VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其中VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為約300mg-約1500mg。
5.權(quán)利要求4的方法，其中VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為約300mg-約1250mg。
6.權(quán)利要求5的方法，其中VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽的量約為450mg。
7.權(quán)利要求5的方法，其中VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽的量約為750mg。
8.權(quán)利要求5的方法，其中VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽的量約為1250mg。
9.權(quán)利要求3-8中任一項的方法，其中以一天一次給予所述量的VX-950。
10.權(quán)利要求3-8中任一項的方法，其中以一天兩次給予所述量的VX-950。
11.權(quán)利要求3-8中任一項的方法，其中以一天三次給予所述量的VX-950。
12.權(quán)利要求3-11中任一項的方法，其還包括給予免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑、HCVNS3/4A 蛋白酶的另一種抑制劑、HCV生命周期中NS3/4A蛋白酶以外的靶標(biāo)的抑制劑、內(nèi)部核糖體 進(jìn)入抑制劑、廣譜病毒抑制劑、另一種細(xì)胞色素P-450抑制劑、病毒細(xì)胞進(jìn)入抑制劑或其組合。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑是α干擾素、β干擾素或Y干擾素或 胸腺素；所述抗病毒劑是利巴韋林、金剛烷胺或替比夫定；所述HCV生命周期的其它靶標(biāo)的 抑制劑是HCV解旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶的抑制劑。
14.一種治療感染丙型肝炎病毒的P/R無應(yīng)答患者的方法，所述方法包括每天三次間 隔8小時以約750mg的量給予患者VX-950。
15.一種治療感染丙型肝炎病毒的P/R無應(yīng)答患者的方法，所述方法包括以有效達(dá)到 血漿丙型肝炎病毒RNA降低至少約21og1(1的量給予患者VX-950。
16.一種治療感染丙型肝炎病毒的P/R無應(yīng)答患者的方法，所述方法包括以有效達(dá)到血漿丙型肝炎病毒RNA降低至少約41og1(1的量給予患者VX-950。
17.一種治療感染丙型肝炎病毒的P/R無應(yīng)答患者的方法，所述方法包括以有效降低 血漿丙型肝炎病毒RNA至未檢出水平的量給予患者VX-950。
18.一種治療感染丙型肝炎病毒的P/R無應(yīng)答患者的方法，所述方法包括以有效達(dá)到 持續(xù)病毒應(yīng)答的量給予患者VX-950。
19.權(quán)利要求3-18中任一項的方法，其中所述患者感染了基因型1丙型肝炎病毒。
20.一種治療P/R無應(yīng)答患者的肝損害、肝臟炎癥、脂肪變性、脂肪肝、NAFLD、NASH、酒 精性脂肪變性或雷氏綜合征的方法，所述方法包括以每天約1350mg、每天約2250mg或每天 約2500mg的量給予患者VX-950。
21.一種用于P/R無應(yīng)答患者的保肝方法，所述方法包括以每天約1350mg、每天約 2250mg或每天約2500mg的量給予患者VX-950。
22.一種用于降低P/R無應(yīng)答患者的ALT水平的方法，所述方法包括給予患者VX-950。
23.一種用于使ALT水平升高的P/R無應(yīng)答患者的ALT水平正?；姆椒ǎ龇椒ò?括給予患者治療有效量的VX-950。
24.權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的方法，其中以每天約1350mg、每天約2250mg或每天 約2500mg的量給予患者VX-950。
25.權(quán)利要求20-24中任一項的方法，其中所述患者感染了HCV。
26.權(quán)利要求20-24中任一項的方法，其中所述患者未感染HCV。
27.一種給有需要的P/R無應(yīng)答者提供VX-950的方法，所述方法包括給予需要者包含 VX-950的劑型，其中所述劑型在給藥后向其提供至少約750ng/mL VX-950的平均血漿濃度 (Cavg)。
28.權(quán)利要求27的方法，其中在給藥后VX-950的平均血漿濃度(Cavg)約為750ng/ mL-約 1250ng/mLo
29.權(quán)利要求觀的方法，其中在給藥后VX-950的平均血漿濃度(Cavg)約為lOOOng/mL。
30.權(quán)利要求27-29中任一項的方法，其中在給藥后3小時內(nèi)獲得或達(dá)到所述Cavg。
31.權(quán)利要求30的方法，其中在給藥后2小時內(nèi)獲得或達(dá)到所述Cavg。
32.權(quán)利要求31的方法，其中在給藥后1小時內(nèi)獲得或達(dá)到所述(；<
33.權(quán)利要求27-32中任一項的方法，所述方法還包括在M小時期間保持約750ng/ mL-約1500ng/mL的最低波谷血漿VX-950水平。
34.一種治療HCV感染的P/R無應(yīng)答者的方法，所述方法包括在M小時期間給予該患 者至少一種包含VX-950的劑型，其中給予所述劑型以在M小時期間保持約750ng/mL-約 1500ng/mL的最低波谷血漿VX-950水平。
35.權(quán)利要求33或權(quán)利要求34的方法，其中給予所述劑型以在M小時期間保持約 750ng/mL的最低波谷血漿VX-950水平。
36.權(quán)利要求33或權(quán)利要求34的方法，其中給予所述劑型以在M小時期間保持約 1000ng/mL的最低波谷血漿VX-950水平。
37.權(quán)利要求27-36中任一項的方法，其中VX-950以約750mg量的劑型存在。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述劑型以每天三次給予。
39.權(quán)利要求27-38中任一項的方法，其中所述Care和最低波谷血漿水平中的一種或兩種保持約12周時間。
40.權(quán)利要求3-39中任一項的方法，所述方法還包括給予干擾素的步驟。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述干擾素是聚乙二醇化干擾素。
42.權(quán)利要求40或權(quán)利要求41的方法，其中所述干擾素以約180μg/ml的量給予。
43.權(quán)利要求40-42中任一項的方法，所述方法還包括給予利巴韋林的步驟。
44.權(quán)利要求1-43中任一項的方法，其中所述VX-950按照本文實施例6公開的方法配制。
45.一種治療方案，其包括在初始階段給予P/R無應(yīng)答患者VX-950或其藥學(xué)上可接受 的鹽，其中所述初始階段持續(xù)約12周。
46.權(quán)利要求45的治療方案，其還包括在第二階段給予Peg-IFN，其中所述第二階段在 初始階段之后，并且持續(xù)時間少于36周。
47.權(quán)利要求45或46的治療方案，其還包括在初始階段給予Peg-IFN與VX-950。
48.權(quán)利要求45-47中任一項的治療方案，其還包括在第二階段給予RBV與Peg-IFN。
49.權(quán)利要求45-48中任一項的治療方案，其還包括在初始階段給予RBV與VX-950和 Peg-IFN。
50.一種治療方案，其包括在初始階段給予P/R無應(yīng)答患者Peg_IFN、RBV和與VX-950 ； 在第二階段給予Peg-IFN和RBV，其中第二階段在初始階段之后，并且持續(xù)時間少于48周。
51.權(quán)利要求50的治療方案，其中所述第二階段持續(xù)時間少于M周。
52.權(quán)利要求51的治療方案，其中所述第二階段持續(xù)約12周。
53.權(quán)利要求50的治療方案，其中所述初始階段持續(xù)時間少于M周。
54.權(quán)利要求51的治療方案，其中所述初始階段持續(xù)約12周。
55.權(quán)利要求1的治療方案，其中所述P/R無應(yīng)答患者是第4周零應(yīng)答者。
56.權(quán)利要求1的治療方案，其中所述P/R無應(yīng)答患者是第12周零應(yīng)答者。
57.權(quán)利要求1的治療方案，其中所述P/R無應(yīng)答患者是部分應(yīng)答者。
58.權(quán)利要求1的治療方案，其中所述P/R無應(yīng)答患者是突破應(yīng)答者。
59.權(quán)利要求1的治療方案，其中所述P/R無應(yīng)答患者是復(fù)發(fā)應(yīng)答者。
60.權(quán)利要求50的治療方案，其中所述VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽以約300mg-約 1250mg的量給予。
61.權(quán)利要求60的治療方案，其中所述VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽以約450mg的量給予。
62.權(quán)利要求60的治療方案，其中所述VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽以約750mg的量給予。
63.權(quán)利要求60的治療方案，其中所述VX-950或其藥學(xué)上可接受的鹽以約1250mg的量給予。
64.權(quán)利要求60的治療方案，其中所述量以每天一次給予。
65.權(quán)利要求60的治療方案，其中所述量以每天兩次給予。
66.權(quán)利要求60的治療方案，其中所述量以每天三次給予。
67.權(quán)利要求60的治療方案，其中所述量以每隔M小時給予。
68.權(quán)利要求60的治療方案，其中所述量以每隔12小時給予。
69.權(quán)利要求60的治療方案，其中所述量以每隔8小時給予。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗病毒療法和用于治療或預(yù)防患者的丙型肝炎感染的組合物，并且涉及本文所公開的其它方法。本發(fā)明還涉及包含組合物和劑型的藥盒和藥物包。本發(fā)明還涉及用于制備這些組合物、劑型、藥盒和藥包的方法。
文檔編號A61P31/14GK102083433SQ200980124668
公開日2011年6月1日 申請日期2009年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月23日
發(fā)明者I·雅各布森, J·麥赫奇森, L·麥克奈爾 申請人:弗特克斯藥品有限公司