專利名稱：使用TGF-β受體抑制劑或活化素樣激酶(ALK)5抑制劑A-83-01和SB-431542治療眼病與傷 ...的制作方法
使用TGF-β受體抑制劑或活化素樣激酶(ALK) 5抑制劑 Α-83-01和SB-431542治療眼病與傷口愈合癥狀的方法本申請要求于2008年5月30日提交的美國臨時專利號為61/057，461的優(yōu)先權(quán)。本發(fā)明的研究得到了美國健康援助基金會G2006-014和美國國家眼科研究所EYO 1792的資金支持。政府擁有本發(fā)明一定的權(quán)利。
背景技術(shù)：
眼部纖維化創(chuàng)傷反應(yīng)是視力受損和失明的主要原因，尤其是作為青光眼手術(shù)治療 后的結(jié)果。在美國青光眼是引起失明的主要原因，在2000年，美國有250萬人以及全球6500 萬人受到該疾病侵襲。青光眼是以視神經(jīng)頭和神經(jīng)損傷，和視力喪失為特征的疾病。青光 眼的主要危險因素之一是眼房水外流通道異常造成的高眼壓(IOP)。當(dāng)藥物治療不能夠完 全地控制IOP時通常采取青光眼過濾外科手術(shù)(GFS)。嚴(yán)重的術(shù)后疤痕形成往往導(dǎo)致GFS的失敗。使用抗代謝藥物如絲裂霉素C(MMC)和 5-氟尿嘧啶作為結(jié)膜抗疤痕治療對許多的患者有效，然而他們這樣的治療同時會引起廣泛 的細(xì)胞死亡，并與嚴(yán)重的和潛在的致盲并發(fā)癥相關(guān)，如低眼壓性黃斑部病變和感染。因此， 對其他抗瘢痕化的方法進(jìn)行了研究。特別是，轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β)及其通路已成為一 個術(shù)后抗疤痕治療的靶點(diǎn)。附圖簡要說明附圖并入說明書并且是說明書的一部分，表明不同的實(shí)例系統(tǒng)、方法等，用于描述 本發(fā)明各個方面的不同實(shí)施例?？梢岳斫?，圖中，附圖單元的范圍(如，箱、盒組或其他形 狀)代表一種劃分的示例。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易明白，一個單元可以設(shè)計成多種單元 或多個單元可以作為一個單元設(shè)計。作為另一個單元內(nèi)部組件的單元可作為外部組件應(yīng) 用，反之亦然。此外，單元可能未按比例繪制。

圖1是在青光眼過濾外科手術(shù)中的人眼部的側(cè)視圖。圖2是顯示ALK-5抑制劑Α_83_01對培養(yǎng)的兔結(jié)膜下成纖維細(xì)胞TGF- β信號水 平的影響的圖。圖3是顯示ALK-5抑制劑SB-431542對培養(yǎng)的兔結(jié)膜下成纖維細(xì)胞TGF- β信號 水平的影響的圖。圖4的蛋白質(zhì)印跡圖片顯示了培養(yǎng)的兔結(jié)膜下成纖維細(xì)胞經(jīng)過ALK-5抑制劑 Α-83-01和SB-431542處理后的結(jié)締組織生長因子(CTGF)的表達(dá)。圖5的蛋白質(zhì)印跡圖片顯示了培養(yǎng)的兔結(jié)膜下成纖維細(xì)胞經(jīng)過ALK-5抑制劑 A-83-01和SB-431542處理后的纖維連接蛋白和α -平滑肌肌動蛋白(α -SMA)的表達(dá)。圖6的免疫熒光檢測圖片顯示了培養(yǎng)的兔結(jié)膜下成纖維細(xì)胞經(jīng)過ALK-5抑制劑 Α-83-01和SB-431542處理后的CTGF，纖維連接蛋白和α -SMA的表達(dá)。圖7的相差顯微鏡檢查圖像顯示了培養(yǎng)的兔結(jié)膜下成纖維細(xì)胞經(jīng)過ALK-5抑制劑 Α-83-01和SB-431542處理后的成纖維細(xì)胞形態(tài)學(xué)。發(fā)明詳述
本申請披露了一種預(yù)防和治療哺乳動物眼病和青光眼過濾外科手術(shù)后疤痕形成 的方法。優(yōu)選地，該方法可用于治療正處于青光眼過濾外科手術(shù)或術(shù)后的病人。在青光眼 過濾外科手術(shù)中(GFS)，建立了一個新的排水部位，以促進(jìn)來自眼睛液體的排出，從而降低 了眼內(nèi)壓。如圖1所示，人眼的結(jié)構(gòu)包括結(jié)膜12，小梁網(wǎng)14，虹膜16，眼角膜18，視網(wǎng)膜對， 和晶狀體沈，以及其他結(jié)構(gòu)。在GFS中，代替引流至眼部的正常排水部位(小梁網(wǎng))14，眼房水被排入一個創(chuàng)建 于眼結(jié)膜12之下的新的“空間”。為了做到這一點(diǎn)，在眼白部分建造一個小瓣。接著創(chuàng)造出 一個新的排水通道觀，位于通道開口 20和稱之為過濾氣泡22的水泡之間。前房和后房中 的液體稱為房水，其接著通過新的排水通路觀排入水泡22，進(jìn)而被眼部周圍的血管吸收。 水泡22和/或新的排水通路觀可能形成疤痕和關(guān)閉進(jìn)而阻止了眼房水的正常排水，稱之 為水泡破裂。轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)是傷口愈合反應(yīng)的一種重要介質(zhì)。在眼部，TGF-β涉 及引起激光手術(shù)后的角膜混濁和青光眼過濾外科手術(shù)后的疤痕形成。此外，TGF-β的上調(diào) 與增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)有關(guān)，這是視網(wǎng)膜脫離外科手術(shù)失敗的主要原因。活化素受體樣激酶(ALK) 5抑制劑可阻斷TGF-β信號通路，因此，可用于防止包括 GSF，玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)，角膜外傷的治療，和LASIK在內(nèi)的眼部手術(shù)后的角膜混濁和疤痕 形成。此外，ALK-5抑制劑的使用可以減少伴隨當(dāng)前抗疤痕形成用藥產(chǎn)生的副作用，如出血， 感染，腫脹，疤痕形成，視網(wǎng)膜脫離，眼瞼下垂，復(fù)視，視力喪失，甚至失明。最后，ALK-5抑制 劑在人眼部的局部應(yīng)用可降低與青光眼有關(guān)的眼內(nèi)壓。在一個實(shí)施例中，可以使用下列的一個或多個化合物。本申請?zhí)峁┝斯┻x擇的指 定制造商。這些化合物可購自 Mgma，P. 0. Box 14508，St. Louis，Missouri。
權(quán)利要求
1. 一種減少眼部手術(shù)和/或眼損傷后瘢痕組織形成的方法，包括 于手術(shù)后部位或損傷后部位應(yīng)用一種組合物，其包含有效量的活化素受體 樣激酶5抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體，所述活化素受體樣激酶5抑制劑選自
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中活化素受體樣激酶5抑制劑是以約1. 0至約 10. 0 μ M的量存在于該組合物中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中活化素受體樣激酶5抑制劑是
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中活化素受體樣激酶5抑制劑是
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中組合物進(jìn)一步包含持續(xù)釋放的聚合物載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中組合物進(jìn)一步包含在患者眼部的外科手術(shù)部位給 藥時能形成凝膠的載體介質(zhì)。
7.一種減少眼部手術(shù)后瘢痕組織形成的方法，包括于手術(shù)部位應(yīng)用一種組合物，其包含有效量的活化素受體樣激酶5抑制劑和藥學(xué)上可 接受的載體，所述活化素受體樣激酶5抑制劑選自
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中活化素受體樣激酶5抑制劑是以約1. 0至約 10. 0 μ M的量存在于該組合物中。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中活化素受體樣激酶5抑制劑是
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中活化素受體樣激酶5抑制劑是
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中組合物進(jìn)一步包含在患者眼部的外科手術(shù)部位 給藥時能形成凝膠的載體介質(zhì)。
12.—種藥物組合物，其中該組合物用于防止手術(shù)后的眼部疤痕形成，并且該組合物包含有效量的活化素受體樣激酶5抑制劑，其選自
13.權(quán)利要求12所述的組合物，其包含一種活化素受體樣激酶5抑制劑的藥學(xué)上可接 受的鹽。
14.權(quán)利要求12所述的組合物，其中活化素受體樣激酶5抑制劑是以約1.0至約 10. 0 μ M的量存在于該組合物中。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中活化素受體樣激酶5抑制劑是
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中活化素受體樣激酶5抑制劑是
17.權(quán)利要求12所述的組合物，其中組合物進(jìn)一步包含聚合物載體。
18.權(quán)利要求12所述的組合物，其中組合物進(jìn)一步包含在患者眼部的外科手術(shù)部位給藥時能形成凝膠的載體介質(zhì)。
全文摘要
一種用于預(yù)防青光眼過濾外科手術(shù)后可能發(fā)生的結(jié)膜下疤痕形成的藥物組合物，其包含有效量的一種活化素受體樣激酶5抑制劑。還披露了一種治療眼部外科手術(shù)后可能產(chǎn)生的結(jié)膜混濁和結(jié)膜下疤痕形成的方法，包括使用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種活化素受體樣激酶5抑制劑。
文檔編號A61K31/5377GK102083439SQ200980119938
公開日2011年6月1日 申請日期2009年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者B·Y·J·T·岳, H·納卡穆拉 申請人:薩馬保健系統(tǒng)有限責(zé)任公司