專利名稱:可用作β-分泌酶(BACE)抑制劑的2-氨基喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新型的2-氨基喹啉衍生物、包含它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委?阿爾茲海默病(AD)、輕度認(rèn)知損害、衰老和/或癡呆中的用途。本發(fā)明的化合物是分泌 酶的抑制劑,該酶也稱β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白切割酶、BACE、BACEl、Asp2或memapsin 2。
背景技術(shù):
阿爾茲海默病(AD)是一種與衰老相關(guān)的神經(jīng)退化性疾病。AD患者遭受認(rèn)知缺陷 和記憶力下降以及諸如焦慮的行為問(wèn)題的折磨。超過(guò)90%的AD病例是散發(fā)性的,而不到 10%的病例是家族性或遺傳性的。在美國(guó),在65歲人群中,10個(gè)人中約有1個(gè)人患有AD,而 在85歲人群中,每?jī)蓚€(gè)人就有一個(gè)患有AD。自初次確診起的平均壽命為7-10年,AD患者 需要援助生活機(jī)構(gòu)(非常昂貴)或者家庭成員的全面照料。隨著老年人在人口中所占數(shù)量 不斷增多,AD日益成為一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題?,F(xiàn)有的AD療法僅治療疾病癥狀,包括用來(lái)改善認(rèn)知 功能的乙酰膽堿酯酶抑制劑以及用來(lái)控制該病伴隨的行為問(wèn)題的抗焦慮藥和抗精神病藥。AD患者大腦中的標(biāo)志性病理特征是由τ蛋白超磷酸化產(chǎn)生的神經(jīng)原纖維纏結(jié) 和由β-淀粉樣蛋白H2(APH2)肽聚集形成的淀粉樣蛋白斑。Ah_42形成寡聚物,然后 形成原纖,最終形成淀粉樣蛋白斑。據(jù)信寡聚物和原纖特別具有神經(jīng)毒性,可造成與AD相 關(guān)的大多數(shù)神經(jīng)損害。防止Ah_42的形成的藥劑具有成為用于治療AD的疾病修飾藥物 (disease-modifying agent)的潛在可能。Aβ ^2是從由770個(gè)氨基酸構(gòu)成的淀粉樣蛋白 前體蛋白(APP)產(chǎn)生。Ai^h42WN末端被β-分泌酶(BACE)切割,然后Y-分泌酶切割 C末端。除了 AiV42外,Y-分泌酶還釋放Αβ HtX其為主要的切割產(chǎn)物)以及AU Aβ ^430這些Αβ形式也可聚集形成寡聚體和原纖。因此,BACE的抑制劑預(yù)期可防止Aβ i_42 以及A β η。、A β !_38和A β !_43的形成,將是治療AD的潛在治療藥物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽
權(quán)利要求
一種式(I)化合物或其可藥用鹽其中a為0 4的整數(shù);R1選自鹵素、C1 4烷基、C1 4烷氧基、鹵化C1 4烷基和鹵化C1 4烷氧基;選自芳基和雜芳基;R2選自氫和C1 4烷氧基;R3選自氫、C1 8烷基、羥基取代的C2 8烷基、NRARB取代的C2 8烷基、 C1 4烷基 O C1 4烷基、環(huán)烷基、 (C1 4烷基) 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和 (C1 4烷基) 雜環(huán)烷基;其中RA和RB各自獨(dú)立地選自氫和C1 4烷基;A1選自 (CH2)b ;其中b為2 4的整數(shù);L1選自 NRC 和 C(O) NRC ;其中RC選自氫、C1 8烷基、羥基取代的C1 4烷基、 C1 4烷基 O C1 4烷基和C5 7環(huán)烷基;R4選自C1 8烷基、C2 12烯基、 C1 4烷基 O C1 4烷基、 C1 4烷基 NRDRE、 C1 4烷基 OH、環(huán)烷基、 C1 4烷基 環(huán)烷基、部分不飽和碳環(huán)基、 C1 4烷基 (部分不飽和碳環(huán)基)、芳基、芳烷基、雜芳基、 C1 4烷基 雜芳基、雜環(huán)烷基和 C1 4烷基 雜環(huán)烷基;其中RD和RE各自獨(dú)立選自氫和C1 4烷基;且其中所述環(huán)烷基、部分不飽和碳環(huán)基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基無(wú)論單獨(dú)地還是作為取代基的一部分都任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列組的取代基取代氟、C1 4烷基、 C1 4烷基 O C1 4烷基、羧基、 C(O)O C1 4烷基和芳烷基;或者,L1為 NRC ,且RC和R4與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的環(huán)結(jié)構(gòu)1 吡唑基、1 咪唑基和1 (1,2,3 三唑基);其中所述1 吡唑基、1 咪唑基或1 (1,2,3 三唑基)任選被選自C1 6烷基的取代基取代。FPA00001186924600011.tif,FPA00001186924600012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽,其中 a為0-3的整數(shù);R1選自鹵素、CV4烷氧基、鹵化Cy烷基和鹵化Cy烷氧基;
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽,其中 a為0-2的整數(shù);R1選自鹵素、CV2烷氧基、氟化C"烷基和氟化C"烷氧基;選自芳基和雜芳基;R2選自氫和CV2烷氧基;R3選自環(huán)烷基和雜環(huán)烷基;A1選自-(CH2)b ;其中b為2-3的整數(shù);
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽,其中 a為0-2的整數(shù);R1選自氟、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基;R2選自氫、甲氧基和乙氧基;R3選自(S)-環(huán)己基和4-四氫吡喃基;
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽,其中 a為1-2的整數(shù); R1選自氟、甲氧基和乙氧基;R2選自氫、甲氧基和乙氧基;R3為4-四氫吡喃基;
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽,其中 a為1-2的整數(shù); R1選自氟和乙氧基;R2為氫;
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽,其中 a為1 ;R1選自氟、甲氧基和三氟甲氧基;R2選自氫和乙氧基;R3為4-四氫吡喃基;
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽,其中 a為1 ;R1選自氟、甲氧基和三氟甲氧基;
9.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含可藥用載體和權(quán)利要求1所述的化合物。
10.一種藥物組合物,所述藥物組合物通過(guò)將權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體 混合來(lái)制備。
11.一種制備藥物組合物的方法,所述方法包括將權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用 載體混合。
12.—種治療由分泌酶介導(dǎo)的疾病的方法,所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要 求1所述的化合物給予有需要的受試者。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法,其中所述由分泌酶介導(dǎo)的疾病選自阿爾茲海默 病(AD)、輕度認(rèn)知損害、衰老、癡呆、路易體癡呆、唐氏綜合征、中風(fēng)相關(guān)的癡呆、帕金森病相 關(guān)的癡呆和淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆。
14.一種治療由分泌酶介導(dǎo)的疾病的方法,所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要 求9所述的組合物給予有需要的受試者。
15.一種治療選自阿爾茲海默病(AD)、輕度認(rèn)知損害、衰老、癡呆、路易體癡呆、唐氏綜 合征、中風(fēng)相關(guān)的癡呆、帕金森病相關(guān)的癡呆和淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆的病癥的方法, 所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物給予有需要的受試者。
16.一種抑制分泌酶的方法,所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1所述的任何 化合物給予有需要的受試者。
17.權(quán)利要求1所述的化合物用于制備供在有需要的受試者中治療以下病癥的藥物的 用途(a)阿爾茲海默病(AD)、(b)輕度認(rèn)知損害、(c)衰老、(d)癡呆、(e)路易體癡呆、(f) 唐氏綜合征、(g)中風(fēng)相關(guān)的癡呆、(h)帕金森病相關(guān)的癡呆和(i) 淀粉樣蛋白相關(guān)的癡 呆。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的2-氨基喹啉衍生物,含有它們的藥物組合物和它們?cè)谥委煱柶澓D?AD)、輕度認(rèn)知損害、衰老和/或癡呆中的用途。本發(fā)明的化合物是β-分泌酶(也稱β-位點(diǎn)切割酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2)的抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK101970429SQ200980103364
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2009年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月29日
發(fā)明者A·B·賴茨, C·H·雷諾, C·J·克賴頓, E·巴克斯特, E·西伯-麥馬斯特, T·摩根羅斯, 何智勇, 駱馳, 魯天保, 黃義方 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司