專利名稱：抑制醛甾酮合酶和芳香酶的稠合咪唑并衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作醛留酮合酶和芳香酶抑制劑以及用于治療由醛留酮合酶或芳香酶介導(dǎo)的紊亂或疾病的新的咪唑衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或者旋光異構(gòu)體的混合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或者旋光異構(gòu)體的混合物，或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或者旋光異構(gòu)體的混合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或者旋光異構(gòu)體的混合物，其中 R 是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、-C(O)O-Rltl 或-C(O)N(R11) (R12),所述的(C1-C4)烷基和(C1-C4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代基、-NH2或(C1-C4) 二烷基氨基的取代基取代；其中R10、Rn和R12獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自商代基、羥基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；其中R11和R12與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；R1AyI^R4和&獨立地選自氫、鹵代基、氰基、-NH2、(C1-C4) 二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)燒基、(C「C4)鹵代烷基、(C6-Cltl)芳基或(5-9)元雜芳基，所述的 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)烷基和(C6-Cltl)芳基任選被一至三個獨立地選自鹵代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或 (C1-C4)鹵代烷基的取代基取代，條件是R1AyRpR4和&中不多于三個同時是氫；R和R1 — 起任選形成含有0或1個選自0、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R7獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或芐基，所述的苯基和芐基任選被一至三個獨立地選自鹵代基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；當&和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(C1-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。
3.式(II)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或者其旋光異構(gòu)體的混合物或其旋光異構(gòu)體的混合物
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或者旋光異構(gòu)體的混合物，其中 R 是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、-C(O)O-Rltl 或-C(O)N(R11) (R12),所述的(C1-C4)烷基和(C1-C4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代基、-NH2或(C1-C4) 二烷基氨基的取代基取代；其中R10、Rn和R12獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自商代基、羥基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；其中R11和R12與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；R1AyI^R4和&獨立地選自氫、鹵代基、氰基、-NH2、(C1-C4) 二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)元雜芳基，所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)烷基和(C6-Cltl)芳基任選被一至三個獨立地選自鹵代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或 (C1-C4)鹵代烷基的取代基取代，條件是R1AyRpR4和&中不多于三個同時是氫；R和R1 — 起任選形成含有0或1個選自0、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R7獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或芐基，所述的苯基和芐基任選被一至三個獨立地選自鹵代基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；當&和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(C1-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。
5.式(III)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或者其旋光異構(gòu)體的混合物或其旋光異構(gòu)體的混合物
6.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或者旋光異構(gòu)體的混合物，其中 R 是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、-C(O)O-Rltl 或-C(O)N(R11) (R12),所述的(C1-C4)烷基和(C1-C4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代基、-NH2或(C1-C4) 二烷基氨基的取代基取代；其中R10、Rn和R12獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自商代基、羥基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；其中R11和R12與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；R1AyI^R4和&獨立地選自氫、鹵代基、氰基、-NH2、(C1-C4) 二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)元雜芳基，所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)烷基和(C6-Cltl)芳基任選被一至三個獨立地選自鹵代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或 (C1-C4)鹵代烷基的取代基取代，條件是R1AyRpR4和&中不多于三個同時是氫；R和R1 — 起任選形成含有0或1個選自0、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R7獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或芐基，所述的苯基和芐基任選被一至三個獨立地選自鹵代基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；當&和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(C1-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。
7.式(IV)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或者其旋光異構(gòu)體的混合物或其旋光異構(gòu)體的混合物
8.權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或者旋光異構(gòu)體的混合物，其中 R 是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、-C(O)O-Rltl 或-C(O)N(R11) (R12),所述的(C1-C4)烷基和(C1-C4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代基、-NH2或(C1-C4) 二烷基氨基的取代基取代；其中R10、Rn和R12獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自商代基、羥基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；其中R11和R12與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；R1AyI^R4和&獨立地選自氫、鹵代基、氰基、-NH2、(C1-C4) 二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)燒基、(C「C4)鹵代烷基、(C6-Cltl)芳基或(5-9)元雜芳基，所述的 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)烷基和(C6-Cltl)芳基任選被一至三個獨立地選自鹵代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或 (C1-C4)鹵代烷基的取代基取代，條件是R1AyRpR4和&中不多于三個同時是氫；R和R1 — 起任選形成含有0或1個選自0、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R7獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或芐基，所述的苯基和芐基任選被一至三個獨立地選自鹵代基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；當&和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(C1-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。
9.在受治療者中抑制醛留酮合酶活性的方法，其中該方法包括給受治療者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.在受治療者中治療由醛留酮合酶介導(dǎo)的或?qū)σ种迫┝敉厦富钚杂许憫?yīng)的紊亂或疾病的方法，其中該方法包括給受治療者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中受治療者中的紊亂或疾病的特征為醛留酮合酶活性異常O
12.權(quán)利要求10的方法，其中紊亂或疾病選自低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、心房纖維性顫動、腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、 心肌梗塞后期、冠心病、炎癥、膠原形成增加、纖維變性(如心臟或心肌纖維化)、高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙。
13.在受治療者中抑制芳香酶活性的方法，其中該方法包括給受治療者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.在受治療者中治療由芳香酶介導(dǎo)的或?qū)σ种品枷忝富钚杂许憫?yīng)的紊亂或疾病的方法，其中該方法包括給受治療者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中受治療者中的紊亂或疾病的特征為芳香酶活性異常。
16.權(quán)利要求14的方法，其中紊亂或疾病是選自如下的雌激素依賴性紊亂或疾病男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)性子宮出血、 子宮內(nèi)膜增生、多囊卵巢病、不育癥、纖維囊性乳房疾病、乳腺癌和纖維囊性乳腺病。
17.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種可藥用載體。
18.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或兩種或更多種選自如下的治療活性劑血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽、HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽、鈣通道阻滯劑(CCB)或其可藥用鹽、雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽、內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽、腎素抑制劑或其可藥用鹽、利尿劑或其可藥用鹽、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛留酮受體阻滯劑、內(nèi)皮素受體阻滯劑、CETP抑制劑、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、 β -腎上腺素能受體阻滯劑或α -腎上腺素能受體阻滯劑、中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑和影響收縮力的物質(zhì)。
19.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或兩種或更多種選自如下的治療活性劑抗雌激素劑；抗雄激素劑；促性激素釋放素激動劑；拓撲異構(gòu)酶I抑制劑；拓撲異構(gòu)酶II抑制劑；微管活化劑；烷基化劑；抗腫瘤抗代謝物；鉬化合物；靶向于 /降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性或者蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物、抗血管形成的化合物； 誘導(dǎo)細胞分化過程的化合物；單克隆抗體；環(huán)加氧酶抑制劑；雙膦酸類；類肝素酶抑制劑； 生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑；Ras致癌同工型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的物質(zhì)； HSP90抑制劑；抗增殖性抗體；HDAC抑制劑；靶向于、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；促生長素抑制素受體拮抗劑；抗白血病的化合物；腫瘤細胞損傷方法；EDG結(jié)合劑；核甘酸還原酶抑制劑；S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；VEGF或VEGFR的單克隆抗體；光動力學(xué)治療；血管抑制性類固醇；含有皮質(zhì)類固醇的植入物；ATl受體拮抗劑和ACE抑制劑。
20.用作藥物的權(quán)利要求1的式I化合物。
21.權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于在受治療者中治療由醛留酮合酶介導(dǎo)的或?qū)σ种迫┝敉厦赣许憫?yīng)的紊亂或疾病的藥物組合物中的用途。
22.權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于在受治療者中治療由芳香酶介導(dǎo)的或?qū)σ种品枷忝赣许憫?yīng)的紊亂或疾病的藥物組合物中的用途。
23.用作藥物的權(quán)利要求17或18或19的藥物組合物。
24.權(quán)利要求17或18的藥物組合物在制備用于在受治療者中治療由醛留酮合酶介導(dǎo)的或?qū)σ种迫┝敉厦富钚杂许憫?yīng)的紊亂或疾病的藥物中的用途。
25.權(quán)利要求17或19的藥物組合物在制備用于在受治療者中治療由芳香酶介導(dǎo)的或?qū)σ种品枷忝富钚杂许憫?yīng)的紊亂或疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制醛甾酮合酶和芳香酶的稠合咪唑并衍生物，所述的化合物可以用于治療由醛甾酮合酶或芳香酶介導(dǎo)的紊亂或疾病。此外，本發(fā)明還提供了藥物組合物。
文檔編號A61P13/12GK102408429SQ20111028090
公開日2012年4月11日 申請日期2006年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日
發(fā)明者E·梅萊迪特, F·菲魯茲尼亞, G·M·克桑德爾, J·巴比隆, L·G·莫洛維奇, 胡琦穎 申請人:諾瓦提斯公司