專利名稱：：用作hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的三環(huán)2－吡啶酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的三環(huán)吡啶酮化合物、含有此類化合物的藥物組合物和藥劑盒、采用它們治療病毒感染的方法或?qū)⑺鼈冇米鳒y定標(biāo)準(zhǔn)品或試劑、制備此類三環(huán)化合物的中間體和方法。
背景技術(shù)：
：兩種不同的逆轉(zhuǎn)錄病毒即人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)均在病因?qū)W上與免疫抑制性疾病-獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)。HIV血清反應(yīng)陽性的個(gè)體最初并無癥狀，但通常會發(fā)展為AIDS相關(guān)的綜合征(ARC)、隨后發(fā)展為AIDS。受影響的個(gè)體呈現(xiàn)嚴(yán)重的免疫抑制，該種免疫抑制使這些個(gè)體變得虛弱并最終導(dǎo)致致命的機(jī)會性感染。AIDS是由于HIV-1或HIV-2病毒經(jīng)過其復(fù)雜的病毒生命周期所產(chǎn)生的結(jié)果。病毒體的生命周期涉及到病毒體通過病毒體保護(hù)層表面的糖蛋白與淋巴細(xì)胞的CD4糖蛋白的結(jié)合而將其本身粘附于宿主人T-4淋巴免疫細(xì)胞上。一旦粘附后，病毒體則脫除其糖蛋白層、穿過宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜并脫除RNA層。為逆轉(zhuǎn)錄酶的病毒體酶指導(dǎo)RNA轉(zhuǎn)錄為單鏈DNA的加工過程。病毒RNA降解并產(chǎn)生第二條DNA鏈。新產(chǎn)生的雙鏈DNA整合人細(xì)胞基因，這些基因被用于病毒復(fù)制。RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄整合的病毒DNA為病毒mRNA。病毒RNA被轉(zhuǎn)譯為前體gag-pol融合多蛋白。然后HIV蛋白酶裂解多蛋白產(chǎn)生成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)裂解級聯(lián)反應(yīng)，從而使病毒顆粒成熟為完全感染性的病毒。殺死入侵病毒體的典型的人免疫系統(tǒng)反應(yīng)由于病毒感染并殺死免疫系統(tǒng)T細(xì)胞而負(fù)擔(dān)加重。此外，用于產(chǎn)生新的病毒體顆粒的病毒逆轉(zhuǎn)錄酶并不是非常具有特異性的，因此引起轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤，這些錯(cuò)誤導(dǎo)致病毒保護(hù)層表面的糖蛋白發(fā)生連續(xù)不斷的變化。因?yàn)樘禺愋援a(chǎn)生的抗一種糖蛋白的抗體不能用于抗另外一種糖蛋白，所以這種特異性的缺乏導(dǎo)致免疫系統(tǒng)有效性降低，因此導(dǎo)致可以有效抗病毒的抗體的數(shù)目減少。病毒繼續(xù)復(fù)制，同時(shí)免疫反應(yīng)系統(tǒng)繼續(xù)衰弱。在大多數(shù)情況下，如果沒有治療手段的介入，那么HIV將引起宿主免疫系統(tǒng)衰弱，從而產(chǎn)生機(jī)會感染。如果不給予抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑或兩者，那么必然導(dǎo)致死亡。在HIV的生命周期中，至少存在三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，它們可以作為抗病毒藥的作用目標(biāo)(1)病毒體與T-4淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞最初的粘附點(diǎn)，(2)病毒RNA轉(zhuǎn)錄為病毒DNA(逆轉(zhuǎn)錄酶，RT)，和(3)HIV蛋白酶進(jìn)行的gag-pol蛋白的加工過程。在第二個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)即病毒RNA轉(zhuǎn)錄為病毒DNA的過程對病毒進(jìn)行抑制提供了大量的目前用于治療AIDS的治療方法。由于病毒體基因是在RNA中編碼的并且宿主細(xì)胞僅轉(zhuǎn)錄DNA，因此要是病毒體復(fù)制，必須發(fā)生上述轉(zhuǎn)錄。通過采用阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶完成病毒DNA的形成，可以阻止HIV-1的復(fù)制。人們已經(jīng)開發(fā)了大量干擾病毒復(fù)制的化合物來治療AIDS。如核苷類似物，諸如3’-疊氮基-3’-脫氧胸腺嘧啶(AZT)、2’，3’-二脫氧胞嘧啶(ddC)、2’，3’-二脫氧胸腺嘧啶(d4T)、2’，3’-二脫氧次黃嘌呤(ddI)和2’，3’-二脫氧-3’-硫雜-胞嘧啶(3TC)等均可以在逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)階段在某種情況下相對有效地阻止HIV復(fù)制。一個(gè)非?；钴S的研究領(lǐng)域是發(fā)現(xiàn)非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)。例如，人們發(fā)現(xiàn)某些苯并噁嗪酮和喹唑啉酮可以有效抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，因此可以用于預(yù)防或治療HIV感染并治療AIDS。U.S.5,874,430描述了用于治療HIV的苯并噁嗪酮類非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。U.S.5,519,021描述了具有下式的苯并噁嗪酮類非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑其中X為鹵素，Z可為O。EP0,530,994和WO93/04047描述了具有下式(A)的喹唑啉酮類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑其中G為各種基團(tuán)，R3和R4可為H，Z可為O，R2可為未取代的烷基、未取代的鏈烯基、未取代的炔基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)和任選取代的芳基，且R1可為各種基團(tuán)，包括取代的烷基。WO95/12583也描述了式A的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在該公開物中，G為各種基團(tuán)，R3和R4可為H，Z可為O，R2為取代的鏈烯基或取代的炔基，且R1為環(huán)烷基、炔基、鏈烯基或氰基。WO95/13273中介紹了WO95/12583中的一種化合物(S)-(-)-6-氯-4-環(huán)丙基-3，4-二氫-4((2-吡啶)乙炔基)-2(1H)-喹唑啉酮的合成方法。制備上述描述的喹唑啉酮的合成方法可詳見下列參考文獻(xiàn)Houpis等的Tetr.Lett.1994，35(37)，6811-6814；Tucker等的J.Med.Chem.1994，37，2437-2444；和Huffman等的J.Org.Chem.1995，60，1590-1594。DE4,320,347介紹了具有下式的喹唑啉酮化合物其中R為苯基、碳環(huán)或雜環(huán)。但是，這類化合物不屬于本發(fā)明化合物的一部分。盡管目前的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑取得了成功，但是人們發(fā)現(xiàn)HIV患者對于一種給定的抑制劑會逐漸產(chǎn)生抗性。因此，人們的一個(gè)重大需要是開發(fā)另外的進(jìn)一步對抗HIV感染的抑制劑。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療HIV感染的新方法，該方法包括給予需要此類治療的宿主治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物，包括這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供治療HIV感染的新方法，該方法包括給予需要此類治療的宿主治療有效量的下列物質(zhì)(a)一種本發(fā)明的化合物，和(b)一種或多種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性的藥物組合物，該組合物包括藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。提供新的用于治療中的三環(huán)類2-吡啶酮化合物是本發(fā)明的另一個(gè)目的。提供新的三環(huán)類2-吡啶酮化合物在制備用于治療HIV感染的藥物中的用途是本發(fā)明的另一個(gè)目的。申請人通過發(fā)現(xiàn)了下面的式(I)化合物(包括它們的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、復(fù)合物、前體藥物和藥學(xué)上可接受的鹽)達(dá)到了所有這些目的以及在下面詳細(xì)說明中顯而易見的其他目的，這些化合物為有效的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，式(I)如下其中R1、R2、R8、A、W、X、Y和Z與下面的定義相同。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述[1]因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的式(I)化合物或它們的立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽其中A為選自下列的環(huán)和P為O或S；每次出現(xiàn)時(shí)，Rb均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基、C1-4鏈烯基、C1-4炔基、C1-4烷基-O-、或C1-4烷基-NH-、NH2；每次出現(xiàn)時(shí)，Rc均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、C1-4鏈烯基和C1-4炔基；W為N或CR3；X為N或CR3a；Y為N或CR3b；Z為N或CR3c；前提是如果W、X、Y和Z之中有兩個(gè)為N，那么其余不是N；R1選自被0-9個(gè)鹵素取代的C1-4烷基、環(huán)丙基、羥基甲基和CN；R2選自被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的C1-6烷基、C2-6鹵代烷基、被0-2個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基、被0-1個(gè)R4取代的C2-5炔基、被0-2個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2個(gè)R3d取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3d取代的3-6元雜環(huán)環(huán)系；R3選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-(CH2)tNHC(O)R7、-(CH2)tNHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-S-C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-SO2NR5R5a和含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；R3a選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-(CH2)tNHC(O)R7、-(CH2)tNHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-S-C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-SO2NR5R5a和含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3b選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者，R3a和R3b一起形成-OCH2O-；R3c選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者，R3b和R3c一起形成-OCH2O-；每次出現(xiàn)時(shí)，R3d均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3e均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11，OCF3、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、-C(O)R13、-NHC(O)R13、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NHSO2R10和-SO2NR12R12a；R4選自H、F、Cl、Br、I、被0-2個(gè)R3e取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-10碳環(huán)、被0-5個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3e取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立選自H和C1-4烷基；或者，R5和R5a與它們所連接的氮一起形成含有0-1個(gè)O或N原子的5-6元環(huán)；R6選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7選自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8選自H、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基氧基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基和NR5R5a(C1-6烷基)羰基；R9選自H、C1-4烷基、C1-4鏈烯基、C1-4炔基、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基氧基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基和NR5R5a(C1-6烷基)羰基；R10選自C1-4烷基和苯基；R11選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)；R12和R12a獨(dú)立選自H、C1-6烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基和被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)；或者，R12和R12a結(jié)合形成4-7元雜環(huán)；R13選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-O-C2-6鏈烯基、-O-C2-6炔基、NR12R12a、C3-6碳環(huán)和-O-C3-6碳環(huán)；且t選自0和1。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R2選自被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的C1-5烷基、被0-2個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基、被0-1個(gè)R4取代的C2-5炔基、被0-2個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2個(gè)R3d取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3d取代的3-6元雜環(huán)環(huán)系；其中所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3和R3a均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7、NHC(O)NR5R5a和含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3b和R3c均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，R3a和R3b一起形成-OCH2O-；R4選自H、Cl、F、被0-2個(gè)R3e取代的C1-4烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)、被0-5個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-2個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；且R7選自CH3、C2H5、CH(CH3)2、OCH3、OC2H5和OCH(CH3)2。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中P為O；環(huán)A為或每次出現(xiàn)時(shí)，Rb均獨(dú)立選自H、F、Cl和Br、C1-4烷基、CN、C1-4烷基-NH-、NH2；Rc選自H和甲基；W為CR3；X為CR3a；Y為CR3b；Z為CR3c；R1選自CF3、C2F5、CHF2、CH2F和環(huán)丙基；R2選自被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的C1-3烷基、被0-2個(gè)R4取代的C2-3鏈烯基、被0-1個(gè)R4取代的C2-3炔基和被0-2個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3、R3a、R3b和R3c均獨(dú)立選自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、-C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3e均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、-NR5R5a、-C(O)R6和-SO2NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-O(CO)-R13、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11和-NR12R12a；R4選自H、Cl、F、被0-1個(gè)R3e取代的C1-4烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-5碳環(huán)、被0-2個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基；R5和R5a獨(dú)立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8為H；R9選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基；R11選自甲基，乙基、丙基、i-丙基、丁基、i-丁基、t-丁基和被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)，其中所述C3-6碳環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和苯基；且R12和R12a獨(dú)立選自H、甲基、乙基、丙基、i-丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、和被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)，其中所述C3-6碳環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R2選自被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被1個(gè)R4取代的C1-3烷基、被1個(gè)R4取代的C2-3鏈烯基和被1個(gè)R4取代的C2-3炔基；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3、R3a、R3b和R3c均獨(dú)立選自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3c均獨(dú)立選自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、Cl和-NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-OH、CN、-O-R11、O(CO)-R13、-NR12R12a、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11和-OS(O)2甲基；R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丁基、被0-2個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基；R5和R5a獨(dú)立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R9選自H和甲基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R2選自被0-2個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的乙基、被0-2個(gè)R4取代的丙基、被0-2個(gè)R4取代的乙烯基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的2-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的乙炔基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙炔基、被0-2個(gè)R4取代的2-丙炔基和被0-1個(gè)R3d取代的環(huán)丙基；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3e均獨(dú)立選自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、Cl和-NR5R5a；R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丁基、被0-2個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基；R5和R5a獨(dú)立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8為H。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R1選自甲基、乙基、丙基、i-丙基、丁基、環(huán)丙基、CF3，CF2CH3、CN和羥基甲基；R2選自被0-2個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的乙基、被0-1個(gè)R4取代的丙基、被0-2個(gè)R4取代的乙烯基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的2-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的乙炔基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙炔基；R3、R3b和R3c為H；R3e為CH3；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11和-NR12R12a；R4選自H、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丙基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基；R12和R12a獨(dú)立選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基，以及被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)，其中所述C3-6碳環(huán)選自環(huán)丙基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為其中所述化合物為式(Ic)的化合物[8]本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括這樣的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物選自如表1所示的化合物。1.7-氟-2-甲基-5-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；2.5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；3.7-氟-5-丙基-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；4.5-丁基-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；5.7-氟-5-(4-氟苯基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；6.7-氟-5-(2-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；7.7-氟-5-(異丙基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；8.7-氟-5-(3-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；9.7-氟-5-(4-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；10.7-氟-5-(3-丙炔基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；11.7-氟-5-(2-吡啶基乙炔基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；12.7-氟-5-(2-(2-吡啶基)乙基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；13.3-氯-7-氟-5-丙基-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；14.7-氟-5-(3-丙烯基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；15.5-(2-環(huán)丙基乙基)-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；16.7-氟-5-(乙炔基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；17.7-氟-5-(2-乙氧基乙基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；18.5-丁基-7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；19.7-氯-5-(2-吡啶基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；20.7-氯-5-(2-環(huán)丙基乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；21.7-氯-5-環(huán)丙基乙炔基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；22.7-氯-5-(N-環(huán)丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；23.7-氯-5-羥基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；24.7-氯-3-甲基-5-(2-吡啶基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；25.7-氯-5-(2-環(huán)丙基乙基)-3-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；26.7-氯-5-(n-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；27.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；28.7-氯-5-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；29.7-氯-5-(i-丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；30.7-氯-5-(N-甲基-N-i-丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；31.7-氯-5-(環(huán)丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；32.7-氯-5-(n-丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；33.7-氯-5-(環(huán)丁基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；34.7-氯-5-(i-丁基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；35.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；36.7-氰基-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；37.7-氰基-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；38.7-氯-5-(環(huán)丙硫基(sulfanyl)甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；39.7-氯-5-(環(huán)丙烷亞磺酰基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；40.7-氯-5-(t-丁基亞磺酰基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；41.7-氯-5-(甲基硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；42.7-氯-5-(乙硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；43.7-氯-5-(i-丙硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；44.7-氟-5-(i-丙硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；45.7-氯-5-(t-丁硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；46.7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；47.7-氯-5-(環(huán)丁氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；48.5-(環(huán)丁氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；49.5-(環(huán)丙基甲氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；50.7-氯-3-甲基-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；51.7-氯-3-甲基-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；52.7-氰基-3-甲基-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；53.7-氯-2-甲基-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；54.3，7-二氯-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；55.4，7-二氯-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；56.7-氯-5-(乙氧基乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；57.7-氯-5-(n-丁基)-5-甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；58.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；59.7-氯-5-(n-丁基)-5-氰基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；60.7-氯-5-(n-丁基)-5-(羥基甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；61.7-氯-5-(n-丁基)-5-二氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；62.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-二氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；63.5-(n-丁基)-5-(1，1-二氟乙基)-7-氟-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；64.7-氯-5-(n-丁基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；65.7-氰基-5-(n-丁基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；66.7-氯-5-(乙氧基甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；67.5-(烯丙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；68.5-(2-甲基-1-丙烯基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；69.5-(1-丙炔基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；70.5-(氰基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；71.5-(2-(乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；72.5-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；73.5-(2-(甲基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；74.5-(2-乙氧基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；75.5-(2-(i-丙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；76.5-(2-(二乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；77.5-(2-(環(huán)丙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；78.5-(戊基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；79.5-(i-丁基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；80.5-(乙烯基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；81.5-(咪唑基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；82.5-(吡唑基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；83.5-(1，2，4-三唑基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；84.5-(i-丙基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；85.5-(i-丙氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；86.5-(2-(甲基乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；87.5-(2-(i-丙基乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；88.5-(2-(吡咯烷基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；89.5-(2-(甲氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；90.5-(i-丙氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；91.5-(3-戊基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；92.5-(二甲氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；93.5-(i-丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；94.5-(環(huán)丙基甲基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；95.5-(烯丙基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；96.5-((R)-仲-丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；97.5-((S)-仲-丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；98.5-(二乙氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；99.3-氯-5-(丙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；100.5-(丁基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；101.5-(2-(i-丙氧基)乙基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；102.5-(i-丙基氨基甲基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；103.5-(i-丙氧基甲基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；104.5-(2-乙氧基乙基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；105.5-(仲-丁基氨基甲基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；106.5-(環(huán)戊基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；107.5-(環(huán)丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；108.5-(二甲基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；109.5-(吡咯烷基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；110.5-(環(huán)丙基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；111.5-(2-(二甲氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；112.5-(2-(二乙氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；113.5-(2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；和114.5-(2-(甲氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮。本發(fā)明還提供新藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。包括本發(fā)明的化合物的藥物組合物和使用方法包括含有本發(fā)明的化合物、其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、復(fù)合物、結(jié)晶形式、前體藥物以及藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物和使用方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療HIV感染的方法，該方法包括給予需要此類治療的宿主治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療HIV感染的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此類治療的宿主治療有效量的下列物質(zhì)(a)式(I)化合物；和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療HIV感染的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此類治療的宿主治療有效量的下列物質(zhì)(a)式(I)化合物；和(b)至少一種選自下列的化合物HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、CCR-5抑制劑和融合抑制劑。用于上述治療HIV感染的優(yōu)選的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、地拉韋定、依非韋侖、奈韋拉平、Ro18,893，trovirdine、MKC-442、HBY097、HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、MEN10979AG1549(S1153)、TMC-120、TMC-125、CalanolideA和PMPA。在上述用于治療HIV感染的方法中，優(yōu)選的蛋白酶抑制劑選自沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、安普那韋、奈非那韋、palinavir、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、VX-175、MK-944和VX-478，所述CCR-5抑制劑選自TAK-779(Takeda)、SC-351125(SCH-C，Schering)和SCH-D(Schering)，所述融合抑制劑選自T-20和T1249。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT，依非韋侖和3TC，且所述蛋白酶抑制劑選自沙奎那韋、利托那韋、奈非那韋和茚地那韋。在還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為AZT。在還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述蛋白酶抑制劑為茚地那韋。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療HIV感染的藥用試劑盒，該試劑盒在一個(gè)或多個(gè)無菌容器內(nèi)包括治療有效量的下列物質(zhì)(a)式(I)化合物；和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的三環(huán)類2-吡啶酮化合物在治療中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的三環(huán)類2-吡啶酮化合物在制備HIV感染的藥物中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中環(huán)A為下式的化合物在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中環(huán)A為下式的化合物在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R1為CF3、CF2CH3和CHF2的化合物在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R1選自CF3、C2F5、CF2CH3、CHF2、CH2F和環(huán)丙基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R1為甲基、乙基、丙基、i-丙基或丁基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R1為CN或羥基甲基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R2選自下列基團(tuán)的化合物被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的C1-5烷基、被0-2個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基、被0-1個(gè)R4取代的C2-5炔基、被0-2個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2個(gè)R3d取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3d取代的3-6元雜環(huán)環(huán)系；其中所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R2選自下列基團(tuán)的化合物被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的C1-3烷基、被0-2個(gè)R4取代的C2-3鏈烯基、被0-1個(gè)R4取代的C2-3炔基和被0-2個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R2選自下列基團(tuán)的化合物被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被1個(gè)R4取代的C1-3烷基、被1個(gè)R4取代的C2-3鏈烯基和被1個(gè)R4取代的C2-3炔基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R2選自下列基團(tuán)的化合物被0-2個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的乙基、被0-2個(gè)R4取代的丙基、被0-2個(gè)R4取代的乙烯基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的2-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的乙炔基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙炔基、被0-2個(gè)R4取代的2-丙炔基和被0-1個(gè)R3d取代的環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R2選自下列基團(tuán)的化合物被0-2個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的乙基、被0-1個(gè)R4取代的丙基、被0-2個(gè)R4取代的乙烯基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的2-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的乙炔基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙炔基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自被0-2個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的甲基和被0-2個(gè)R4取代的乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為R2c。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-O(CO)-R13、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11和-NR12R12a。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-OH、CN、-O-R11、-O(CO)-R13、-NR12R12a、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11和-OS(O)2甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11和-NR12R12a。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中R4選自H、Cl、F、被0-2個(gè)R3e取代的C1-4烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)、被0-5個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-2個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中R4選自H、Cl、F、被0-1個(gè)R3e取代的C1-4烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-5碳環(huán)、被0-2個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丁基、被0-2個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丁基、被0-2個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中R8為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中R9為H、甲基、乙基、丙基或異丙基。本發(fā)明可以包括其他的具體的形式，這些形式并不偏離本發(fā)明的精神或宗旨。本發(fā)明也包括本文中的優(yōu)選的方面的組合。所以，可以理解可以將本發(fā)明的任何及所有的實(shí)施方案與其他實(shí)施方案相結(jié)合來說明本發(fā)明的另外的更優(yōu)選的實(shí)施方案。而且，實(shí)施方案的任何因素均可以與任何及其他的所述實(shí)施方案中的因素相結(jié)合以說明另外的實(shí)施方案。定義可以理解，本發(fā)明的化合物含有不對稱取代的碳原子，因此，可以以旋光活性或外消旋形式分離。本領(lǐng)域公知如何制備旋光活性形式，如通過外消旋形式的拆分或者通過采用旋光活性原料來合成。除特別指明具體的立體異構(gòu)化學(xué)或異構(gòu)體外，所有的手性、非對映體、外消旋形式以及結(jié)構(gòu)的所有幾何異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明中。所示的或描述的化合物的所有互變異構(gòu)體也是本發(fā)明的一部分。在本文中，術(shù)語“三環(huán)類2-吡啶酮”包括化合物5，10-二氫-2H-苯并[b][1，7]二氮雜萘-1-酮，它們可以由式I代表。本發(fā)明的方法可以在至少克數(shù)量級規(guī)模、千克規(guī)模、千克數(shù)量級規(guī)?；蚬I(yè)規(guī)模上實(shí)施。在本文中，克數(shù)量級規(guī)模指至少一種原料以10克或10克以上的量存在，更優(yōu)選以50克或50克以上的量存在，還更優(yōu)選以100克或100克以上的量存在。在本文中，千克數(shù)量級規(guī)模指至少一種原料的用量為多于1千克。在本文中，工業(yè)規(guī)模是指不是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、并且產(chǎn)物的生成量足以供臨床試驗(yàn)或消費(fèi)者消耗。本發(fā)明包括在本發(fā)明的化合物中存在的所有原子的同位素。同位素包括具有相同的原子序數(shù)、但具有不同的質(zhì)子數(shù)的那些原子。其示例包括但不限于氫，其同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。本文中所用的術(shù)語“取代的”指在指定的原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定基團(tuán)的取代基所取代，前提是不超過指定原子的正常價(jià)，并且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即＝O)時(shí)，那么所述原子上有兩個(gè)氫被取代。當(dāng)環(huán)系(如碳環(huán)或雜環(huán))被羰基或雙鍵取代時(shí)，那么該羰基或雙鍵則為所述環(huán)的一部分(即在環(huán)內(nèi))。當(dāng)任何可變基團(tuán)(如Rb)在化合物的組成或式中出現(xiàn)一次以上時(shí)，那么該基團(tuán)的定義在每次出現(xiàn)時(shí)相互獨(dú)立。因此，如一個(gè)基團(tuán)可以被0-2個(gè)R4取代，那么該基團(tuán)可被多至兩個(gè)R4任選取代，且R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自R4定義中的基團(tuán)。而且，只要取代基和/或可變基團(tuán)的組合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，那么該種組合則是允許的。當(dāng)結(jié)構(gòu)式中示出連接于一個(gè)取代基的鍵與連接環(huán)中兩個(gè)原子的鍵交叉時(shí)，那么該取代基可以連接于環(huán)中的任何原子上。當(dāng)給出一個(gè)取代基而沒有指出該取代基通過哪一個(gè)原子與給出式的化合物的其余部分相連接時(shí)，那么該取代基可以通過該取代基中的任何原子連接。只要取代基和/或可變基團(tuán)的組合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，那么該組合則是允許的。在本文中使用的下列術(shù)語和表述方式具有指定的含義。在本文中，“烷基”指具有指定的碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴。例如，術(shù)語“C1-10烷基”或“C1-C10烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。“C1-4烷基”包括C1、C2、C3、和C4烷基。烷基的示例包括(但不限于)甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基和s-戊基?！胞u代烷基”指具有指定的碳原子數(shù)、且被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的支鏈和直鏈飽和脂族烴(例如-CVFw，其中V＝1-3，w＝1至(2v+1))。鹵代烷基的示例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基?！巴檠趸蓖ㄟ^氧橋連接的上述定義的具有指定的碳原子數(shù)的烷基。C1-10烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷氧基。烷氧基的示例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基和s-戊氧基。“環(huán)烷基”包括飽和環(huán)狀基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。C3-7環(huán)烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環(huán)烷基?！版溝┗卑ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵的烴鏈，所述不飽和碳-碳鍵可以位于所述鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)上，如乙烯基、丙烯基等。C2-10鏈烯基包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10鏈烯基?！叭不卑ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型且具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烴鏈，所述碳-碳三鍵可以位于所述鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)上，如乙炔基、丙炔基等。C2-10炔基包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10炔基。在本文中，“鹵代”或“鹵素”指氟、氯、溴和碘。在本文中，“相反離子”指小的荷負(fù)電的基團(tuán)，如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根、硫酸根等。在本文中，“芳基”或“芳族殘基”指含有指定數(shù)目的碳原子的芳族部分，如苯基或萘基。在本文中，“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘基”指任何穩(wěn)定的3、4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)以及7、8、9、10、11、12或13元雙環(huán)或三環(huán)，所有這些環(huán)狀基團(tuán)可以是飽和的、部分飽和的或者芳族的。此類碳環(huán)的示例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基(adamantyl)、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、甲硅烷基或四氫萘基。在本文中，術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)系統(tǒng)”指穩(wěn)定的5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)和7、8、9或10元雙環(huán)雜環(huán)環(huán)系，這些基團(tuán)可以是飽和的、部分飽和的或者不飽和的(芳族)，并且由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子組成，其中包括與苯環(huán)稠合的上述定義的任何雜環(huán)的雙環(huán)基團(tuán)。所述的氮雜原子和硫雜原子可任選被氧化。氧代基團(tuán)可以為氮雜原子上的取代基，如此形成N-氧化物。所述雜環(huán)可以通過任何能夠產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子與其側(cè)鏈連接。在此描述的雜環(huán)可以在碳原子或氮原子上被取代，只要該取代能夠得到穩(wěn)定的化合物即可。如果特別指明的話，那么雜環(huán)中的氮可任選被季化。優(yōu)選當(dāng)雜環(huán)中的S和O的原子總數(shù)超過1時(shí)，那么這些雜原子不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)中S和O的原子總數(shù)不超過1。在本文中，術(shù)語“芳族雜環(huán)”指穩(wěn)定的5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)和7、8、9或10元雙環(huán)雜環(huán)芳環(huán)，它們由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子組成。優(yōu)選雜環(huán)中S和O的原子總數(shù)不超過1。雜環(huán)的示例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl、benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、二氫喹啉基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫氮雜茚基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl，pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4噻二唑基、thianthrenyl、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。還包括含有如上述雜環(huán)的稠合環(huán)狀和螺狀化合物。在本文中，“HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”指核苷和非核苷類型的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑。核苷類RT抑制劑的示例包括(但不限于)AZT、ddC、ddI、d4T、PMPA和3TC。非核苷類RT抑制劑的示例包括(但不限于)地拉韋定(PharmaciaandUpjohnU90152S)、依非韋侖(DuPont)、奈韋拉平(BoehringerIngelheim)、Ro18,893(Roche)、trovirdine(Lilly)、MKC-442(Triangle)、HBY097(Hoechst)、HBY1293(Hoechst)、GW867(GlaxoWellcome)、ACT(KoreanResearehInstitute)、UC-781(RegaInstitute)、UC-782(RegaInstitute)、RD4-2025(TosohCo.Ltd.)、MEN10979(MenariniFarmaceutici)AG1549(S1153；Agouron)、TMC-120、TMC-125和CalanolideA。在本文中，“HIV蛋白酶抑制劑”指抑制HIV蛋白酶的化合物。其示例包括(但不限于)沙奎那韋(Roche，Ro31-8959)、利托那韋(Abbott，ABT-538)、茚地那韋(Merck，MK-639)、安普那韋(Vertex/GlaxoWellcome)、奈非那韋(Agouron，AG-1343)，palinavir(BoehringerIngelheim)、BMS-232623(Bristol-MyersSquibb)、GS3333(GileadSciences)、KNI-413(JapanEnergy)、KNI-272(JapanEnergy)、LG-71350(LGChemical)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、PD173606(ParkeDavis)、PD177298(ParkeDavis)、PD178390(ParkeDavis)、PD178392(ParkeDavis)、U-140690(PharmaciaandUpjohn)、tipranavir(PharmaciaandUpjohn，U-140690)，DMP-450(DuPont)、AG-1776、VX-175、MK-944、VX-478和ABT-378。另外的示例包括公開于WO93/07128、WO94/19329、WO94/22840和PCT申請?zhí)朥S96/03426中的環(huán)狀蛋白酶抑制劑。在本文中，“藥學(xué)上可接受的鹽”指在此公開的化合物的衍生物，在該衍生物中，采用酸或堿將母體化合物改性為其酸或堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的示例包括(但不限于)堿性基團(tuán)如胺的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽；酸性基團(tuán)如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括由如非毒性無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)的非毒性鹽或季銨鹽。例如，此類常規(guī)的非毒性鹽包括下列各種鹽衍生自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等的鹽；以及由有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。可以通過常規(guī)的化學(xué)方法由含有堿性或酸性基團(tuán)的母體化合物來制備本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。一般而言，可以通過使這些化合物的游離酸或游離堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或有機(jī)溶劑中、或者在兩者的混合物中反應(yīng)來制備此類鹽；通常來講，優(yōu)選采用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適當(dāng)?shù)柠}可以見述于Remington′sPharmaceuticalSciences，17thed.，MackPublishingCompany，Easton，PA，1985，第1418頁，在此引入該文獻(xiàn)的內(nèi)容作參考。在本文中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指這樣一些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，即根據(jù)正確的醫(yī)學(xué)判斷，它們適合于與人和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，并具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。已知前體藥物可以增加藥物的多種所需的性能(如溶解性、生物利用度、生產(chǎn)等)，所以可以以前體藥物的形式傳遞本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明包括所要求保護(hù)的化合物的前體藥物、傳遞它們的方法以及含有它們的組合物。“前體藥物”包括任何共價(jià)連接的載體，當(dāng)將此類藥物給予哺乳動物患者時(shí)，這些載體可以在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體化合物。通過對化合物中存在的官能團(tuán)以下列方式進(jìn)行改性來制備前體藥物，所述改性方式包括通常常規(guī)方法或者在體內(nèi)可以裂解從而得到母體化合物。前體藥物包括下列類型的本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基或硫羥基與任何下面的基團(tuán)相連接，即當(dāng)給予哺乳動物患者本發(fā)明的前體藥物時(shí)，所述基團(tuán)可以裂解分別形成游離的羥基、氨基或硫羥基。前體藥物的示例包括(但不限于)本發(fā)明化合物中的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯(鹽)、甲酸酯(鹽)和苯甲酸酯(鹽)衍生物。R8和R9基團(tuán)的前體藥物的示例包括C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氧基羰基、C6-10芳基甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基?！胺€(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”指化合物具有足夠的穩(wěn)定性以能夠耐受從反應(yīng)混合物中分離有用的純度的形式并配制成有效的治療藥物的過程。本發(fā)明僅包括穩(wěn)定的化合物?！叭〈摹敝副硎鲋兄付ǖ脑由系囊粋€(gè)或多個(gè)氫被選自指定基團(tuán)的取代基所取代，前提是不超過指定原子的正常價(jià)，且該取代能夠得到穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即＝O)時(shí)，則所述原子上有兩個(gè)氫被取代?！爸委熡行Я俊敝赣行б种扑拗鱄IV感染或者治療宿主HIV感染癥狀的本發(fā)明化合物的單獨(dú)用量、所要求保護(hù)的化合物的組合的用量或者本發(fā)明的化合物與其他活性組分組合的用量。優(yōu)選化合物的組合為協(xié)同組合。如Chou和Talalay在Adv.EnzymeRegul.2227-55(1984)中描述的那樣，協(xié)同指當(dāng)將化合物以組合方式給予時(shí)，它們所產(chǎn)生的作用大于分別給予時(shí)的加成作用。一般而言，在各化合物的亞最佳(suboptimal)濃度下給予化合物時(shí)便可最明顯地證明它們之間的協(xié)同作用。與單獨(dú)組分的作用相比，協(xié)同作用具有毒性降低、抗病毒作用增加或其他組合的有益作用的特點(diǎn)。在本文中，“治療”包括對哺乳動物、特別是人類的疾病的治療，包括(a)當(dāng)哺乳動物、特別是當(dāng)此種哺乳動物可能患病、但經(jīng)診斷尚未患病時(shí)預(yù)防其發(fā)病；(b)抑制疾病，即阻止該病的發(fā)展；和/或(c)緩解疾病，即使疾病消退。參照下面對示例性實(shí)施方案的描述，本發(fā)明的其他方面是顯而易見的，下面給出的實(shí)施方案僅用于說明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明。合成采用下面描述的反應(yīng)方法和技術(shù)，可以制備式I化合物。所述反應(yīng)在適合于所采用的試劑和物質(zhì)的溶劑中進(jìn)行，而且該溶劑也應(yīng)適合于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，化合物分子中存在的官能度應(yīng)該與所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化相適應(yīng)。有時(shí)可能要判斷是否需要改變合成步驟的順序或者選擇一種特定的反應(yīng)流程而不選用另一種，以此獲得所需的本發(fā)明的化合物。還應(yīng)該認(rèn)識到，在本領(lǐng)域中設(shè)計(jì)任何的合成路線時(shí)應(yīng)考慮的另一個(gè)主要問題是選擇保護(hù)基團(tuán)，所述保護(hù)基團(tuán)用于保護(hù)本發(fā)明所述的化合物中存在的活性官能團(tuán)。關(guān)于這方面，受過訓(xùn)練的實(shí)施者可參見權(quán)威參考文獻(xiàn)，Greene和Wuts的ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis，WileyandSons，1991。流程1流程1描述了由適當(dāng)取代的2-氨基苯甲酸(其中R代表R3、R3a、R3b和R3c)制備酮基-苯胺的方法。首先，將所述酸轉(zhuǎn)化為N-甲氧基-N-甲基酰胺衍生物，然后取代從而得到R1-取代的酮。該種酮基苯胺類化合物可以用作制備要求保護(hù)的化合物的中間體。流程2流程2描述了另一種制備酮基苯胺化合物的方法，在該方法中，采用適當(dāng)取代的苯胺作原料。碘化和胺保護(hù)后，例如采用強(qiáng)堿和三氟乙酸乙酯引入三氟甲基。脫保護(hù)后得到酮基苯胺。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)文獻(xiàn)描述的內(nèi)容可知制備酮基苯胺的其他方法，如由Houpis等在Tetr.Lett.1994，35(37)，6811-6814中的描述中可知，在此引入該文獻(xiàn)公開的內(nèi)容作參考。流程3在流程3中，示出了另一種制備2-三氟乙酰基苯胺的方法。形成保護(hù)的苯胺后，將酰胺還原并引入三氟甲基。用氧化劑如MnO2氧化后，得到有用的中間體化合物。流程4在流程4中，描述了將保護(hù)的苯胺轉(zhuǎn)化為三環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的方法。用LDA使氯代吡啶金屬化、隨后與三氟甲基酮縮合，得到叔醇。通過在DMF中、用碳酸鉀作為堿、在加熱下完成環(huán)化反應(yīng)，得到氮雜吖啶酮。用SEM-Cl進(jìn)行保護(hù)，然后使吖啶酮與CF3TMS和Bu4NF縮合，得到全(fully)芳族的三環(huán)化合物。加入親核試劑如氰化物和有機(jī)金屬，得到季化加成產(chǎn)物。在加熱下，采用HCl或HBr完成甲氧基吡啶向吡啶酮產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化。盡管上述流程描述了制備苯并類類似物(即其中W、X、Y和Z均為碳)的方法，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對其進(jìn)行修改以制備其中W、X、Y或Z為氮的雜環(huán)化合物。流程5在流程5中，描述了形成氨基酮IIIc的具體步驟。中間體IIIb(R1a選自CF3、CF3CF2和CF3CF2CF2)用于制備部分要求保護(hù)的化合物。Pg為前述定義的胺保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選三苯甲基。用全氟烷基三甲基硅烷(優(yōu)選三氟甲基三甲基硅烷)處理保護(hù)的或未保護(hù)的氨基苯甲醛、隨后用氟離子(優(yōu)選四丁基氟化銨)處理。在該方法中，還可以采用CF3CF2TMS、CF3CF2CF2TMS制備適當(dāng)取代的酮。也可以采用其他的氟陰離子源，如氟化鈉、氟化鉀、氟化鋰、氟化銫以及含氧陰離子化合物如叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉和三甲基硅烷醇鈉?？梢圆捎梅琴|(zhì)子溶劑如DMF和THF，優(yōu)選THF。采用約1-3當(dāng)量的全氟烷基三甲基硅烷和相當(dāng)量的氟陰離子化合物或含氧陰離子化合物。反應(yīng)一般在約-20℃至約50℃、優(yōu)選約-10℃至約10℃、更優(yōu)選約0℃下進(jìn)行。通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的氧化劑如MnO2、PDC、PCC、K2Cr2O7、CrO3、KMnO4、BaMNO4、Pb(OAc)4和RuO4可以完成IIIb向IIIc的轉(zhuǎn)化。優(yōu)選的氧化劑為MnO2。此類轉(zhuǎn)化可以在非質(zhì)子溶劑如THF、DMF、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷中進(jìn)行，優(yōu)選二氯甲烷。流程6除上述流程1和流程2中所示的獲得酮基苯胺化合物的方法外，還可以采用流程6中所示的靛紅酸酐親核開環(huán)的方法。該反應(yīng)可通過采用基團(tuán)R1a的陰離子親核試劑進(jìn)行。參見Mack等的J.HeterocyclicChem.1987，24，1733-1739；Coppola等的J.Org.Chem.1976，41(6)，825-831；Takimoto等的FukuokaUniv.Sci.Reports1985，15(1)，37-38；Kadin等的Synthesis1977，500-501；和Staiger等的J.Org.Chem.1959，24，1214-1219。優(yōu)選靛紅酸酐試劑與親核試劑用量比為約1.0至2.1摩爾當(dāng)量。優(yōu)選采用1.0eq或更多(如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0)的陰離子(或陰離子前體)以有利于轉(zhuǎn)化并提高分離產(chǎn)率。還優(yōu)選反應(yīng)溫度為-20℃至+35℃、更優(yōu)選0℃以下、甚至更優(yōu)選-20℃。根據(jù)親核試劑、溶劑和溫度的不同，反應(yīng)趨于完成的時(shí)間是不同的。雖然優(yōu)選該親核加成反應(yīng)在THF中進(jìn)行，但是任何非質(zhì)子溶劑均是適合的。與活性親核陰離子的反應(yīng)是排除溶劑的唯一標(biāo)準(zhǔn)。在專利公開WO98/14436、WO98/45276和WO01/29037中，描述了制備適當(dāng)苯胺類化合物的方法，在此引入這些公開的內(nèi)容作參考。還可以采用實(shí)施例中描述的方法將酮基苯胺類化合物轉(zhuǎn)化為三環(huán)類化合物。與另一種對映體相比，式I化合物的一種對映體顯示更高的活性。因此，下面兩種立體化學(xué)構(gòu)型均為本發(fā)明的一部分。根據(jù)需要，可采用手性柱通過HPLC分離外消旋物，或者采用拆分試劑通過拆分分離外消旋物，所述拆分試劑如camphonicchloride，參見StevenD.Young等AntimicrobialAgentsandChemotheraphy，1995，2602-2605中的描述。參照下面對示例性實(shí)施方案的描述，本發(fā)明的其他方面是顯而易見的，下面給出的實(shí)施方案僅用于說明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明。實(shí)施例在實(shí)施例中采用的縮寫定義如下“℃”代表攝氏溫度，“d”代表雙峰，“dd”代表雙雙峰，“eq”代表當(dāng)量，“g”代表克，“mg”代表毫克，“ml”代表毫升，“H”代表氫，“hr”代表小時(shí)，“m”代表多重峰，“M”代表摩爾，“min”代表分鐘，“MHz”代表兆赫茲，“MS”代表質(zhì)譜，“nmr”或“NMR”代表核磁共振光譜，“t”代表三重峰，“TLC”代表薄層層析，“ACN”代表乙腈(aceticanhydride)，“CDI”代表羰基二咪唑，“DIEA”代表二異丙基乙胺，“DIPEA”代表二異丙基乙胺，“DMAP”代表二甲基氨基吡啶，“DME”代表二甲氧基乙烷，“EDAC”代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，“LAH”代表氫化鋰鋁，“TBAF”代表四丁基氟化銨，“TBS-Cl”代表t-丁基二甲基甲硅烷基氯，“TEA”代表三乙胺。所有的反應(yīng)均在氮?dú)夥?、室溫下進(jìn)行，對于大部分反應(yīng)而言，該條件不是最佳條件。反應(yīng)后進(jìn)行TLC測定。反應(yīng)進(jìn)行過夜以使其反應(yīng)足夠時(shí)間。獲得的試劑不經(jīng)任何處理使用。二甲基甲酰胺、四氫呋喃和乙腈經(jīng)分子篩干燥。所有其他溶劑均為試劑級別。乙醇和甲醇為無水的，水經(jīng)去離子處理。熔點(diǎn)采用敞開的毛細(xì)管在Mel-Temp裝置上進(jìn)行并且未經(jīng)校正。柱層析采用快速硅膠進(jìn)行。上述條件以外的其他條件在文中給出。手性HPLC分離采用手性柱進(jìn)行，得到＞99％EE的對映體。在下面的方法后的合成流程中說明該方法。盡管描述的是具體的化合物的流程，但是可以采用相同的方法來合成實(shí)施例表中列出的其他化合物。實(shí)施例1化合物VIII，其中R＝(6-甲基吡啶-2-基)甲基步驟A化合物II的制備于室溫下，向氨基酮I(19.4g，281mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中依次加入DIPEA(49mL，843mmol)和三苯甲基溴(30.3g，281mmol)，于室溫下將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物傾至3NHCl中，用二氯甲烷萃取(4×200mL)。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的二氯甲烷萃取物，真空濃縮，得到式II化合物85g(理論產(chǎn)量126g，67％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.29(brs，1H)，7.43(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，15H)，6.78(m，1H)，6.29(m，1H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-69.34(s，3F)，-128.28(s，1F).Anal.(C27H19NOF4)C，H，N.步驟B化合物III的制備于-78℃，向2-甲氧基-3-氯吡啶(11.9g，83.1mmol)的THF(600mL)溶液中依次加入2MLDA的THF溶液(45.6mL，91.4mmol)和化合物II(37.35g，83.1mmol)，攪拌產(chǎn)生的反應(yīng)混合物，同時(shí)使其溫?zé)嶂潦覝?0分鐘。將反應(yīng)混合物傾至飽和的氯化銨中，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，真空濃縮，經(jīng)層析(SiO2，10％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到25.9g化合物III(74.1g理論產(chǎn)量，35％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，1H，J＝6Hz)，7.4-6.9(m，17H)，6.51(m，1H)，6.08(m，1H)，4.01(s，3H).16FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.81(brs，3F)，-128.36(s，1F).Anal.(C33H25N2O2ClF4)C，H，N.步驟C化合物IV的制備于室溫下，向化合物III(25.89g，43.65mmol)的二氯甲烷(225mL)溶液中加入TFA(225mL)，于室溫下攪拌產(chǎn)生的反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到14.28g脫保護(hù)的化合物(15.31g理論產(chǎn)量，93％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，1H，J＝6Hz)，7.27(m，1H)，6.9(m，1H)，6.75(m，1H)，6.65(m，1H)，3.99(s，3H).19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-74.95(brs，3F)，-122.01(s，1F).Anal.(C14H11N2O2ClF4)C，H，N.于室溫下，向上述脫保護(hù)化合物(2.0g，5.70mmol)的DMSO(40mL)溶液中加入碳酸銫(9.29g，28.5mmol)，于120℃，攪拌產(chǎn)生的反應(yīng)混合物8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至1NHCl中，濾出固體。依次用水、乙醇和乙醚洗滌殘留物，真空干燥，得到1.12g化合物IV(1.39g理論產(chǎn)量，81％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.88(brs，1H)，8.10(m，1H)，7.95(m，1H)，7.85(m，1H)，7.75(m，1H)，7.60(m，1H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-119.46(s，3F)，-145.79(s，1F).Anal.(C13H9N2O2F)C，H，N.步驟D化合物V的制備于室溫下，向化合物IV(2.31g，9.45mmol)的DMF(40mL)溶液中依次加入DIPEA(8.24mL，47.3mmol)和SEMCl(3.35mL，18.9mmol)，于室溫下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后將其傾至水中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％丙酮-己烷作為洗脫劑)，得到5.04g化合物V(5.21g理論產(chǎn)量，96％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.1-8.0(m，2H)，7.9-7.8(m，2H)，7.5-7.4(m，1H)，5.83(s，2H)，4.15(s，3H)，3.6m，2H)，(1.0(m，2H)，0.01(s，9H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-119.02(s，1F).Anal.(C19H23N2O3SiF4)C，H，N.步驟E化合物VI的制備于室溫下，向化合物V(5.04g，13.46mmol)的THF(60mL)溶液中依次加入CF3TMS(6.0mL，40.4mmol)和TBAF(4.04mL，4.04mmol)，于0℃，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮，得到棕色油狀物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。于室溫下，將上述棕色油狀物(粗品產(chǎn)物，13.46mmol)在TFA(70mL)中攪拌30分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶解于THF(70mL)、甲醇(70mL)和飽和的碳酸鈉(70mL)中，于室溫下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后將其傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20-30％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到3.52g化合物VI(3.99g理論產(chǎn)量，93％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.6-8.5(m，1H)，8.1-8.0(m，2H)，7.8-7.6(m，1H)，4.32(s，3H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-52.42(s，3F)，-104.57(s，1F).Anal.(C14H8N2OF4)C，H，N.步驟F化合物VII(R＝(6-甲基吡啶-2-基)甲基)的制備于-78℃，向二甲基吡啶(275μl，2.36mmol)的THF(3mL)溶液中加入2MLDA的THF(1.18mL，2.36mmol)溶液，于-78℃，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后加入化合物VI(175mg，0.59mmol)，于-78℃，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物傾至飽和的氯化銨中，隨后使其分配于乙酸乙酯和水之間。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到30mg化合物VIIa(238g理論產(chǎn)量，13％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.95(s，1H)，6.8-6.6(m，2H)，6.4(d，1H，J＝8Hz)，4.03(s，3H)，2.38(s，3H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.02(s，3F)，-122.84(s，1F).Anal.(C21H17N3OF4)C，H，N.步驟G式VIII化合物(R＝(6-甲基吡啶-2-基)甲基)的制備向VII(R＝(6-甲基吡啶-2-基)甲基)(30mg，0.074mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，于回流下將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，EtOAc作為洗脫劑)，得到23mg化合物VIII(R＝(6-甲基吡啶-2-基)甲基)(29mg理論產(chǎn)量，79％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.15(brs，1H)，7.4(m，1H)，7.35(m，2H)，7.0-6.85(m，2H)，6.8-6.75(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，4.03(m，2H)，2.23(s，3H).19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-76.08(g，3F)，-124.98(s，1F).Anal.(C20H15N3O1F4)C，H，N.實(shí)施例2化合物VIII，其中R＝環(huán)丙基乙炔基步驟F化合物VII(R＝環(huán)丙基乙炔基)的制備于0℃，向環(huán)丙基乙炔(167μl，1.52mmol)的THF(2mL)溶液中加入1.6MnBuLi的THF(0.85mL，1.36mmol)溶液，于0℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。此后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入化合物VI(100mg，0.34mmol)，使產(chǎn)生的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，用數(shù)小時(shí)溫?zé)嶂潦覝赝瑫r(shí)攪拌。用飽和的氯化銨驟冷反應(yīng)混合物，將其傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空干燥。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到30mg目標(biāo)化合物(238g理論產(chǎn)量，13％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.8(d，1H，J＝6Hz)，7.5(m，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，1H)，6.85-6.8(m，1H)，6.75(brs，1H)，4.06(s，3H)，1.48(s，3H)，1.4(m，1H)，0.9(m，2H)，0.8(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-77.30(s，3F)，-122.50(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C19H15N2OF4(M+H)+的計(jì)算值363.1121，實(shí)測值363.1128。步驟G式VIII化合物(R＝環(huán)丙基乙炔基)的制備于室溫下，向化合物VII(R＝環(huán)丙基乙炔基)(18mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1mL)加入TMSI(100μl1M的二氯甲烷溶液，0.01mmol)，于室溫下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后將其傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到3mg目標(biāo)化合物(17mg理論產(chǎn)量，18％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.5(m，1H)，7.35(brs，1H)，7.05-7.0(m，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.85-6.8(m，1H)，4.06(s，3H)，1.57(s，3H)，1.4(m，1H)，0.9(m，2H)，0.8(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-77.26(s，3F)，-121.64(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C18H13N2OF4(M+H)+計(jì)算值349.0964，實(shí)測值349.0939。實(shí)施例3化合物VIII，其中R＝n-丙基步驟F式VII化合物(R＝n-丙基)的制備于-78℃，向VI(175mg，0.59mmol)的THF(2mL)溶液中加入2Mn-丙基氯化鎂的乙醚(1.48mL，2.95mmol)溶液，在-78℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。用飽和的氯化銨驟冷反應(yīng)混合物，將其傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到144mg化合物VIIc(201g理論產(chǎn)量，72％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.8(d，1H，J＝6Hz)，7.5(m，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，1H)，6.85-6.8(m，1H)，6.75(brs，1H)，4.06(s，3H)，1.48(s，3H)，1.4(m，lH)，0.9(m，2H)，0.8(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.15(s，3F)，-122.88(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C17H17N2OF4(M+H)+計(jì)算值341.1277，實(shí)測值341.1282。步驟G式VIII化合物(R＝n-丙基)的制備于室溫下，向VII(R＝n-丙基)(144mg，0.42mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入48％HBr的水溶液(2mL)，于回流下將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到84mg目標(biāo)化合物(137mg理論產(chǎn)量，61％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ11.56(brs，1H)，8.74(brs，1H)，7.44(m，1H)，7.2(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.42(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，4.03(m，2H)，2.4(m，2H)，1.05(m，3H).19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-76.48(s，3F)，-124.44(s，1F).Anal.(C16H14N2OF4)C，H，N.實(shí)施例4化合物VIII，其中R＝n-丁基步驟F式VII化合物(R＝n-丁基)的制備于-78℃，向VI(500mg，1.69mmol)的THF(8mL)溶液中加入2Mn-丁基氯化鎂的乙醚溶液(4.22mL，8.44mmol)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于-78℃攪拌15分鐘。用飽和的氯化銨驟冷反應(yīng)混合物，將其傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。層析(SiO2，10％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到337mg化合物VII(R＝n-丁基)(599mg理論產(chǎn)量，56％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝6Hz)，7.1(m，1H)，7.0-6.95(m，1H)，6.85(m，1H)，6.8(m，1H)，6.7(brs，1H)，4.06(s，3H)，2.4(m，2H)，1.35(m，2H)，1.1(m，2H)，0.8(t，3H，J＝7Hz))，0.8(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.12(s，3F)，-122.86(s，1F).Anal.(C18H18N2OF4)C，H，N.步驟G式VIII化合物(R＝n-丁基)的制備于室溫下，向VII(R＝n-丁基)(64mg，0.18mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入48％HBr水溶液(2mL)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到36mg目標(biāo)化合物(61mg理論產(chǎn)量，59％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.5(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.1(m，1H)，7.0-6.8(m，3H)，6.35(m，1H)，2.3(m，2H)，1.35(m，2H)，1.05(m，2H)，0.8(t，3H，J＝7Hz).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-75.84(s，3F)，-122.14(s，1F).Anal.(C17H16N2OF4)C，H，N.實(shí)施例5化合物VIII，其中R＝4-氟苯基甲基步驟F式VII化合物(R＝4-氟苯基甲基)的制備于-78℃下，向VI(196mg，0.66mmol)的THF(2mL)溶液中加入0.25Mp-氟苯基氯化鎂的乙醚溶液(13.2mL，3.3mmol)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于-78℃攪拌45分鐘。用飽和的氯化銨驟冷反應(yīng)混合物，將其傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到153mg化合物VII(R＝4-氟苯基甲基)(268mg理論產(chǎn)量，57％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.95(m，1H)，6.8-6.6(m，5H)，6.55(brs，1H)，3.99(s，3H)，3.7(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-74.25(s，3F)，-116.27(s，1F)，-122.53(s，1F).Anal.(C21H15N2OF5)C，H，N.步驟G式VIII化合物(R＝4-氟苯基甲基)的制備于室溫下，向VII(R＝4-氟苯基甲基)(153mg，0.38mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入48％HBr水溶液(4mL)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌1.5小時(shí)。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到89mg目標(biāo)化合物(149mg理論產(chǎn)量，60％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.0(brs，1H)，7.3(m，1H)，7.0(m，1H)，6.9(m，1H)，6.85-6.7(m，5H)，6.55(m，1H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-73.89(s，3F)，-116.01(s，1F)，-121.68(s，1F).Anal.(C20H13N2OF5)C，H，N.實(shí)施例6化合物VIII，其中R＝2-吡啶基甲基步驟F式VII化合物R＝2-吡啶基甲基)的制備于-78℃，向2-甲基吡啶(134μl，1.36mmol)的THF(2mL)溶液中加入2MLDA的THF溶液(0.76mL，1.52mmol)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于-78℃攪拌15分鐘。此后，加入化合物VI(100mg，0.34mmol)，于-78℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后，將反應(yīng)混合物傾至飽和氯化銨中，此后在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到111mg化合物VII(R＝2-吡啶基甲基)(132mg理論產(chǎn)量，84％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.3(d，1H，J＝5Hz)，7.64(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，2H)，7.1(m，1H)，6.95(m，1H)，6.8-6.6(m，2H)，4.1(m，2H)，4.02(s，3H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-75.99(s，3F)，-122.57(s，1F).Anal.(C20H15N3OF4)C，H，N.步驟G式VIII化合物(R＝2-吡啶基甲基)的制備向VII(R＝2-吡啶基甲基)(111mg，0.28mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入48％HBr水溶液(2mL)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌1.5小時(shí)，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，EtOAc作為洗脫劑)，得到77mg目標(biāo)化合物(105mg理論產(chǎn)量，73％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.7(brs，1H)，9.0(brs，1H)，8.3(d，1H，J＝4Hz)，7.5(m，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，1H)，7.05-6.95(m，3H)，6.8(d，1H，J＝7Hz)，6.45(d，1H，J＝7Hz)，4.0(m，2H).19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-74.98(s，3F)，-123.69(s，1F).Anal.(C19H13N3OF4)C，H，N.實(shí)施例7化合物VIII，其中R＝i-丙基步驟F式VII化合物(R＝i-丙基)的制備于-78℃，向VI(175mg，0.59mmol)的THF(2mL)溶液中加入2M異丙基氯化鎂的乙醚溶液(1.48mL，2.95mmol)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于-78℃攪拌15分鐘。用飽和的氯化銨驟冷反應(yīng)混合物，將其傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到144mg化合物VII(R＝i-丙基)(201mg理論產(chǎn)量，72％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，1H)，7.05(m，1H)，6.95(m，1H)，6.65(m，1H)，4.04(s，3H)，2.6(m，1H)，1.05(m，6H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-64.80(s，3F)，-122.85(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C17H17N2OF4(M+H)+計(jì)算值341.1277，實(shí)測值341.1276。步驟G式VIII化合物(R＝i-丙基)的制備于室溫下，向VII(R＝i-丙基)(144mg，0.42mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入48％HBr水溶液(2mL)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌1.5小時(shí)。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到63mg目標(biāo)化合物(137mg理論產(chǎn)量，46％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ11.0(brs，1H)，8.3(brs，1H)，7.4-7.2(m，2H)，7.1(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7Hz)，6.4(m，1H)，2.7(m，1H)，1.0(m，6H).19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-65.46(s，3F)，-124.43(s，1F).Anal.(C16H14N2OF4)C，H，N.實(shí)施例8化合物VIII，其中R＝3-吡啶基甲基步驟F式VII化合物(3-吡啶基甲基)的制備于-78℃，向3-甲基吡啶(230μl，2.36mmol)的THF(3mL)溶液中加入2MLDA的THF溶液(1.33mL，2.66mmol)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于-78℃攪拌15分鐘。此后，加入化合物VI(175mg，0.59mmol)，于-78℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾至飽和氯化銨中，此后在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到8mg化合物VII(3-吡啶基甲基)(230mg理論產(chǎn)量，3％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，1H，J＝6Hz)，8.1(m，1HO，7.69(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，1H)，7.1(m，2H)，6.9(m，2H)，6.7(m，1H)，6.55(brs，1H)，4.01(s，3H)，3.75(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-74.42(s，3F)，-122.07(s，1F).高分辯率質(zhì)譜計(jì)算值C20H16N3OF4(M+H)+390.1230，實(shí)測值390.1248。步驟G式VIII化合物(3-吡啶基甲基)的制備向VII(3-吡啶基甲基)(8mg，0.02mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，5％MeOH-二氯甲烷作為洗脫劑)，得到4mg目標(biāo)化合物(7.5mg理論產(chǎn)量，53％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ11.0(brs，1H)，8.4(brs，1H)，8.2(m，2H)，7.6(m，1H)，7.4-7.2(m，2H)，7.15-7.0(m，3H)，6.65(m，1H)，3.95(m，2H)。19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-74.81(s，3F)，-124.05(s，1F)。高分辯率質(zhì)譜計(jì)算值C19H14N3OF4(M+H)+376.1073，實(shí)測值376.1060。實(shí)施例9化合物VIII，其中R＝4-吡啶基甲基步驟F式VII化合物(R＝4-吡啶基甲基)的制備于-78℃，向4-甲基吡啶(230μl，2.36mmol)的THF(3mL)溶液中加入2MLDA的THF溶液(1.33mL，2.66mmol)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于-78℃攪拌15分鐘。此后，加入化合物VI(175mg，0.59mmol)，于-78℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾至飽和氯化銨中，此后在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到116mg化合物VII(R＝4-吡啶基甲基)(230g理論產(chǎn)量，50％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(m，1H)，7.68(d，1H，J＝6Hz)，7.25(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.8-6.65(m，3H)，4.0(s，3H)，3.75(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-74.83(s，3F)，-122.13(s，1F).Anal.(C20H15N3OF4)C，H，N.步驟G式VIII化合物(R＝4吡啶基甲基)的制備向VII(R＝4-吡啶基甲基)(116mg，0.30mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入48％HBr水溶液(2mL)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，EtOAc作為洗脫劑)，得到93mg目標(biāo)化合物(113mg理論產(chǎn)量，82％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ10.65(brs，1H)，8.2(m，3H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.1-6.9(m，4H)，6.6(m，1H)，3.95(m，2H).19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-75.45(s，3F)，-124.13(s，1F).Anal.(C19H13N3OF4)C，H，N.實(shí)施例10化合物VIII，其中R＝3-丙炔基步驟F式VII化合物(R＝3-丙炔基)的制備于-78℃，向1-TMS-1-丙炔(300μl，2.02mmol)的THF(3mL)溶液中加入2MLDA的THF溶液(1.14mL，2.28mmol)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于-78℃攪拌20分鐘。此后，加入化合物VI(150mg，0.51mmol)，于-78℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾至飽和氯化銨中，此后在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到102mg化合物VII(R＝3-丙炔基)(207mg理論產(chǎn)量，49％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H，J＝6Hz)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，6.9(m，1H)，6.8(m，1H)，6.75(brs，1H)，4.07(s，3H)，3.35(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-75.68(s，3F)，-123.05(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C20H21N2OSiF4(M+H)+計(jì)算值409.1359，實(shí)測值409.11365。步驟G式VIII化合物(R＝3-丙炔基)的制備于室溫下，向化合物VII(R＝3-丙炔基)(102mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TMSI(2ml1M的二氯甲烷溶液，2mmol)，于室溫下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至水中，并用二氯甲烷萃取(2×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到66mg三甲基甲硅烷基保護(hù)的化合物(99mg理論產(chǎn)量，67％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.4(brs，1H)，7.5(brs，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，7.0-6.85(m，2H)，6.4(d，1H，J＝7Hz)，3.3(m，2H)，0.05(s，9H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-75.37(s，3F)，-122.19(s，1F).Anal.(C19H18N2OSiF4)C，H，N.于室溫下，向上述三甲基甲硅烷基保護(hù)的化合物(66mg，0.17mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入碳酸鉀(117mg，0.85mmol)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到34mg目標(biāo)化合物(55mg理論產(chǎn)量，82％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.4(brs，1H)，7.6(brs，1H)，7.2(m，1H)，7.05(m，1H)，7.0-6.9(m，2H)，6.4(d，1H，J＝7Hz)，3.3(m，2H)，1.8(m，1H)。19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.19(s，3F)，-121.68(s，1F)。Anal.(C16H10N2OF4)C，H，N.實(shí)施例11化合物VIII，其中R＝2-吡啶基乙炔基步驟F式VII化合物(R＝2-吡啶基乙炔基)的制備于-78℃，向2-乙炔基吡啶(157μl，1.52mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入1.6MnBuLi的THF溶液(0.85mL，1.36mmol)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于-78℃攪拌15分鐘。此后，加入化合物VI(175mg，0.59mmol)，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)混合物傾至飽和的氯化銨中，使其分配于乙酸乙酯和0.1NHCl之間。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-作為洗脫劑)，得到39mg化合物VII(R＝2-吡啶基乙炔基)(136mg理論產(chǎn)量，29％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(m，1H)，7.8-7.7(m，2H)，7.65-7.55(m，2H)，7.4-7.25(m，2H)，7.1(m，1H)，6.9(m，1H)，6.85(brs，1H)，4.08(s，3H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.62(s，3F)，-121.98(s，1F).Anal.(C21H13N3OF4)C，H，N.步驟G式VIII化合物(R＝2-吡啶基乙炔基)的制備于室溫下，向化合物VII(R＝2-吡啶基乙炔基)(26mg，0.065mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入TMSI(1ml1M的二氯甲烷溶液，0.01mmol)，于室溫下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，EtOAc作為洗脫劑)，得到9mg目標(biāo)化合物(25mg理論產(chǎn)量，36％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ11.45(brs，1H)，8.6(m，1H)，7.95(m，1H)，7.75(m，1H)，7.6-7.4(m，3H)，7.25(m，1H)，7.12(d，1H，J＝7Hz)，6.67(d，1H，J＝7Hz).19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-77.54(s，3F)，-123.67(s，1F).Anal.(C20H11N3OF4)C，H，N.實(shí)施例12化合物VIII，其中R＝2-(2-吡啶基)乙基步驟A化合物VII(R＝2-吡啶基乙炔基)的制備于室溫下，向VII(R＝2-吡啶基乙炔基)(20mg，0.05mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入甲酸銨(20mg)和5％Pd/C(20mg)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌1.5小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮。層析(SiO2，40％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到15mg化合物VII(R＝2-吡啶基乙基)(20mg理論產(chǎn)量，75％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.5(m，1H)，7.7(d，1H，J＝6Hz)，7.5(m，1H)，7.2(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05-6.95(m，3H)，6.8(m，1H)，6.75(brs，1H)，4.07(s，3H)，2.8(m，2H)，2.6(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-75.96(s，3F)，-122.34(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C21H18N3OF4(M+H)+計(jì)算值404.1386，實(shí)測值404.1385。步驟B化合物VIII(R＝(2-吡啶基)乙基)的制備向VII(R＝2-吡啶基乙基)(15mg，0.037mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，EtOAc作為洗脫劑)，得到5mg目標(biāo)化合物(15mg理論產(chǎn)量，36％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ10.9(brs，1H)，8.5(m，1H)，8.3(brs，1H)，7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，7.2-7.05(m，3H)，7.0(d，1H，J＝7Hz)，6.4(d，1H，J＝7Hz)，2.95(m，2H)，2.6(m，2H).19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-76.49(s，3F)，-124.17(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C20H16N3OF4(M+H)+計(jì)算值390.1221，實(shí)測值390.1221。實(shí)施例13化合物VIIIa步驟A化合物VIIa的制備于室溫下，向化合物VII(R＝n-丙基)(75mg，0.22mmol)的iPrOH(2mL)溶液中加入NCS(30mg，0.22mmol)，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，10％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到48mg化合物VIIa(82mg理論產(chǎn)量，59％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(m，1H)，7.0(m，1H)，6.95(m，1H)，6.8(m，1H)，6.6(brs，1H)，2.3(a，2H)，1.1(m，2H)，0.95(m，3H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.05(s，3F)，-122.31(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C17H16ClN3OF4(M+H)+計(jì)算值375.0887，實(shí)測值375.0883。步驟B式VIIIa化合物的制備向VIIa(48mg，0.13mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％丙酮-己烷作為洗脫劑)，得到14mg目標(biāo)化合物(47mg理論產(chǎn)量，30％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.4(brs，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.6(m，1H)，2.4(m，2H)，1.1(m，1R)，0.95(m，1H).19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-76.58(s，3F)，-124.11(s，1F).Anal.(C16H13N2OClF4)C，H，N.實(shí)施例14化合物VIII，其中R＝3-丙烯基步驟A化合物IX的制備于室溫下，向化合物VI(100mg，0.34mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌1.5小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，過濾并用水洗滌固體，真空干燥，得到黃色固體。向固體中加入甲苯，真空干燥，共沸去除痕量的水，得到89mg化合物IX(96mg理論產(chǎn)量，93％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.95(brs，1H)，8.4(m，1H)，7.95(m，2H)，7.4(m，1H)，6.8(m，1H).19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-52.44(s，3F)，-105.16(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C13H7N2OF4(M+H)+計(jì)算值283.0495，實(shí)測值283.0492.步驟B式VIII化合物(R＝3-丙烯基)的制備于-78℃，向IX(170mg，0.60mmol)的THF(3mL)溶液中加入1M烯丙基溴化鎂的乙醚溶液(3.6mL，3.6mmol)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于-78℃攪拌15分鐘。用飽和的氯化銨驟冷反應(yīng)混合物，將其傾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到37mg目標(biāo)化合物(195mg理論產(chǎn)量，19％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ12.4(brs，1H)，7.6(brs，1H)，7.1(m，1H)，7.0-6.8(m，3H)，6.4(d，1H，J＝7Hz)、5.4(m，1H)，5.0(m，2H)，3.1(m，2H).19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-75.83(s，3F)，-121.86(s，1F).Anal.(C16H12N2OF4)C，H，N.實(shí)施例15化合物VIII，其中R＝2-環(huán)丙基-1-乙基步驟B式VIII化合物(R＝2-環(huán)丙基-1-乙基)的制備于-78℃，向2-環(huán)丙基乙基碘(614mg，3.15mmol)的己烷溶液中(8mL)加入1.7Mt-BuLi的THF溶液(3.7mL，6.3mmol)，于-78℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。加入乙醚(8mL)，于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物再冷卻至-78℃，依次加入THF(8ml)和化合物IX(178mg，0.63mmol)，于-78℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾至飽和的氯化銨中，此后在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到45mg目標(biāo)化合物(222g理論產(chǎn)量，20％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.55(brs，1H)，7.6(brs，1H)，7.2(m，1H)，7.1-6.9(m，3H)，6.45(d，1H，J＝7Hz)，2.5(m，2H)，1.1(m，2H)，0.7(m，1H)，0.5(m，2H)，0.05(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-75.80(s，3F)，-122.05(s，1F).Anal.(C18H16N2OF4)C，H，N.實(shí)施例16化合物VIII，其中R＝乙炔基步驟B式VIII化合物(R＝乙炔基)的制備于0℃，向三甲基甲硅烷基乙炔(432μl，3.06mmol)的THF(5mL)溶液中加入1.6Mn-BuLi的THF溶液(1.7mL，2.72mmol)，并于0℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。此后加入化合物IX(192mg，0.68mmol)的THF懸浮液(2mL)，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌過夜，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物傾至飽和的氯化銨中，然后在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，EtOAc作為洗脫劑)，得到74mg三甲基甲硅烷基保護(hù)的化合物(258mg理論產(chǎn)量，29％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ11.2(brs，1H)，8.8(brs，1H)，7.45(m，1H)，7.4(m，1H)，7.1(m，1H)，7.05(m，1H)，6.55(m，1H)，0.05(s，9H).19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-77.59(s，3F)，-123.84(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C18H17N2OSiF4(M+H)+計(jì)算值381.1046，實(shí)測值381.1055。向上述三甲基甲硅烷基保護(hù)的化合物(74mg，0.19mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入碳酸鉀(131mg，0.95mmol)，并于室溫下將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾至水中，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到9mg目標(biāo)化合物(58mg理論產(chǎn)量，16％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ11.0(brs，1H)，8.6(brs，1H)，7.5(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(d，1H，J＝7Hz)，6.6(d，1H，J＝7Hz)，3.6(s，1H).19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-77.98(s，3F)，-123.95(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C15H9N2OF4(M+H)+計(jì)算值309.065101，實(shí)測值309.063882。實(shí)施例17化合物XIV，其中R＝2-氯乙基步驟A化合物X的制備于-78℃，向乙腈(71μl，l.36mmo1)的THF(2mL)溶液中加入2MLDA的THF溶液(0.76mL，1.52mmol)，并于-78℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。此后，加入化合物VI(100mg，0.34mmol)，于-78℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其傾至飽和的氯化銨中，使其在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到100mg化合物X(115mg理論產(chǎn)量，87％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.8(d，1H，J＝7Hz)，7.1(m，2H)，6.9(m，2H)，4.06(s，3H)，3.5(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.48(s，3F)，-121.2(s，1F).Anal.(C16H11N3OF4)C，H，N.步驟B化合物XI的制備于-78℃，向化合物X(100mg，0.3mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入1MDIBAL的二氯甲烷溶液(0.45mL，0.45mmol)，并于-78℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后將其傾至20％KHSO4中，此后使其在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到43mg化合物XI(102mg理論產(chǎn)量，42％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.5(s，1H)，7.7(d，1H，J＝7Hz)，7.1(m，2H)，6.85(m，2H)，4.07(s，3H)，3，5(s，2H)。19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.66(s，3F)，-121.57(s，1F)。高分辯率質(zhì)譜C16H13N2O2F4(M+H)+計(jì)算值341.0913，實(shí)測值341.0888。步驟C化合物XII的制備于室溫下，向化合物XI(300mg，0.88mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入硼氫化鈉(100mg，2.64mmol)，并于室溫下將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后使反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯和水之間。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)，得到257mg化合物XII(301mg理論產(chǎn)量，85％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.7(d，1H，J＝7Hz)，7.25(m，1H)，7.0(m，2H)，6.8(m，1H)，6.7(brs，1H)，4.06(s，3H)，3.5(m，2H)，2.7(m，2H)。19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.51(s，3F)，-122.31(s，1F)。高分辯率質(zhì)譜C16H15N2O2F4(M+H)+計(jì)算值343.1070，實(shí)測值343.1072。步驟D化合物XIII的制備于室溫下，向化合物XII(250mg，0.73mmol)的乙腈(3mL)溶液中依次加入三苯膦(289mg，1.10mmol)和四氯化碳(4mL)，并于室溫下將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后使反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯和水之間。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮，得到210mg化合物XIII(263mg理論產(chǎn)量，80％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H，J＝7Hz)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，6.95(m，1H)，6.8(m，1H)，6.75(brs，1H)，4.06(s，3H)，3.25(m，2H)，2.9(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.45(s，3F)，-121.76(s，1F).高分辯率質(zhì)譜C16H14N2OF4Cl(M+H)+計(jì)算值361.0731，實(shí)測值361.0748。步驟E化合物XIV的制備于室溫下，向化合物XIII(52mg，0.144mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于回流下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。層析(SiO2，50％丙酮-己烷作為洗脫劑)，得到45mg化合物XIV(50mg理論產(chǎn)量，90％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.1(brs，1H)，8.6(brs，1H)，7.5-7.3(m，2H)，7.1-7.0(m，2H)，6.45(m，1H)，3.4(m，2H(，2.95(m，2H).19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-76.75(s，3F)，-123.74(s，1F).根據(jù)下面的方法進(jìn)行實(shí)施例18-26。實(shí)施例18步驟A向-78℃的二異丙基胺(3.3mL，23.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入1.6MBuLi(16.1mL，23.6mmol)的己烷溶液。將反應(yīng)物攪拌0.5小時(shí)，然后加入3-氯-2-甲氧基吡啶(3.4g，23.6mmol)的THF(2mL)溶液。攪拌20分鐘后，加入酮(XV)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?50℃，用飽和的氯化銨驟冷，用乙酸乙酯稀釋，用0.5NHCl(3x)、飽和的碳酸氫鈉以及飽和的氯化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，真空濃縮，得到橙色油狀物(17.5g)。用二氯甲烷(30mL)研磨油狀物，得到淡黃色固體(12.7g，97％產(chǎn)率)，用TFA處理，得到去三苯甲基化的產(chǎn)物XVI(5.9g，77％產(chǎn)率)。步驟B用1.5小時(shí)，向120℃的碳酸銫(15g)的DMSO(50mL)懸浮液中滴加XVI(5g，14.6mmol)的DMSO(100mL)溶液，然后于該溫度下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(300mL)、水(150mL)和1NHCl(200mL)。黃色固體沉淀出來，將其濾出，用水和乙酸乙酯依次洗滌。于100℃、高真空下干燥化合物過夜，得到XVII(2.83g，75％產(chǎn)率)。步驟C向0℃的XVII(2.83g，10.9mmol)和SEM-Cl(6mL，33.9mmol)的DMF(100mL)懸浮液中加入60％NaH(1.33g，33.2mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌4天。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水(3x)和鹽水洗滌，蒸發(fā)后得到橙色油狀物(6.85g)。層析并結(jié)晶后得到為黃色結(jié)晶的XVIII(3.72g，87％產(chǎn)率)。步驟D向0℃的XVIII(700mg，1.79mmol)和CF3TMS(0.35mL，2.37mmol)的THF(7mL)溶液中加入1MTBAF的THF(0.2mL，0.2mmol)溶液。10分鐘后，再加入TBAF(0.3mL，0.3mmol)使甲硅烷基醚去甲硅烷基。經(jīng)水處理后，用己烷研磨粗品油狀物，得到為灰白色固體的XIX(518mg，63％產(chǎn)率)。步驟E將XIX(420mg)的TFA溶液攪拌1.5小時(shí)并濃縮得到油狀物。使該油狀物分配于EtOAc和1NNaOH之間，用水和鹽水洗滌，蒸發(fā)得到為黃色固體的XX(264mg，93％產(chǎn)率)。另外的方法步驟A-2向0℃的XVI(12g，32.7mmol)和MeI(3.3mL，53.5mmol)的DMF(120mL)溶液中加入60％NaH(1.44g，36mmol)并攪拌過夜。經(jīng)水處理后，層析并研磨，得到XXI(6.22g，50％產(chǎn)率)。步驟B-2將XXI(6.4g，16.8mmol)的EtOH(20mL)溶液和48％HBr溶液(20L)回流1.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，中和后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮后得到稠的橙色油狀物(8g)。用乙醚和二氯甲烷研磨，得到為白色固體的XXII(5.86g，95％產(chǎn)率)。步驟C-2將XXII(4.7g)的DMF(95mL)懸浮液回流1.5小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，過濾反應(yīng)物，用水(2x)和EtOAc(2x)洗滌。于80℃、高真空下干燥濕產(chǎn)物過夜，得到為黃色固體的XXIII(2.85g，76％產(chǎn)率)。步驟D-2將XX(1.5g)在48％HBr(10mL)和EtOH(10mL)中的混合物回流2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)物，用氫氧化鈉中和。濾出產(chǎn)生的固體，用飽和的碳酸氫鈉和水(2x)洗滌，于100℃、高真空下干燥過夜，得到為黃色固體的XXIII(1.33g，93％產(chǎn)率)。步驟F向-78℃的二異丙基胺(1.08mL，7.68mmol)的THF(10mL)溶液中加入1.6MBuLi(4.921mL，7.78mmol)的己烷溶液。將反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后加入2-甲基吡啶(7.59mL，7.68mmol)。再攪拌20分鐘，加入XX(600mg，1.92mmol)。用飽和的氯化銨驟冷反應(yīng)物，然后用乙酸乙酯稀釋，用0.1NHCl(4x)、水和飽和的氯化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，濃縮得到深橙色玻璃狀物(670mg)?？焖賹游?50％EtOAc/己烷)，得到為稠的粉紅色油狀物的XXIV(R＝2-吡啶甲基(2-吡啶基甲基))(R＝2-吡啶基甲基，600mg，70％產(chǎn)率)。步驟G將XXIV(R＝2-吡啶甲基(2-吡啶基甲基))，1.53g)的48％HBr(7mL)和EtOH(7mL)溶液回流1.5小時(shí)。用EtOAc和THF稀釋反應(yīng)物，用1NNaOH中和，用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)得到灰色固體(1.32g)。用沸騰的二氯乙烷(10mL)研磨固體，得到XXV(1.25g)。實(shí)施例21將XXIV((R＝環(huán)丙基乙炔，56mg)溶液、DIEA(15μL)和1MTMS-I的二氯甲烷溶液(1mL)在二氯甲烷(5mL)中攪拌過夜。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用1NNaOH和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到橙色玻璃狀物(64mg)。用乙醚(2mL)研磨該玻璃狀物，得到為灰白色固體的XXV(R＝環(huán)丙基乙炔)(7.5mg)。實(shí)施例24(XXV，單一活性對映體)向0℃的XXV(R＝2-吡啶甲基(2-吡啶基甲基，100mg，0.26mmol)的DMF(2mL)溶液中加入60％NaH(11.2mg，0.28mL)。攪拌20分鐘后，加入MeI(25μL，0.4mmol)。再攪拌10分鐘后，用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到棕色固體(127mg)。用乙醚(2mL)研磨該固體，得到為淡橙色固體的XXVI(81mg，84％產(chǎn)率)。實(shí)施例20向-78℃的85％環(huán)丙基乙基碘(9.66g，41.5mmol)的己烷(75mL)溶液中加入1.7Mt-BuLi的戊烷溶液(49.3mL，83.8mmol)。5分鐘后，加入乙醚(75mL)，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)以破壞過量的t-BuLi。將反應(yīng)物再冷卻至-78℃，加入THF(20mL)。將該-78℃的反應(yīng)混合物加至-78℃的XXIII(2.5g，8.38mmol)的THF(100mL)和TMEDA(10ml)懸浮液中。用飽和的氯化銨驟冷反應(yīng)物，然后用乙酸乙酯稀釋，用1NHCl、水和飽和的氯化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮，得到橙色油狀物。快速層析(25-50％EtOAc/己烷)，并研磨(二氯乙烷和己烷)得到為棕色固體的XXV(R＝環(huán)丙基乙基，1.76g，58％產(chǎn)率)。實(shí)施例22根據(jù)下述的實(shí)施例30的方法，制備化合物XXVIII(R＝環(huán)丙基氨基甲基)。實(shí)施例28步驟A將XXIII(17.5g)和NaCN(5.86g)的DMF(450mL)懸浮液攪拌3天。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮，得到灰色固體，用二氯甲烷(20mL)研磨，得到為黃色固體的XXXV(14.2g，72％產(chǎn)率)。于-78℃，用DIBAL在二氯甲烷中處理化合物XXXV，經(jīng)3NHCl/EtOAc處理后得到棕色固體(14.2g)。用二氯甲烷(20mL)研磨該固體粗品，得到為黃色固體的XXXIV(9.7g，69％產(chǎn)率)。步驟B將XXXIV(5g)和TsOH(4.6g，2eq)的i-PrOH(100mL)和(i-PrO)3CH(40mL)懸浮液攪拌45分鐘。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用1NNaOH、水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮。快速層析(75％EtOAc/己烷)并研磨(乙醚和己烷)，得到為淡黃色固體的XXXVII(3.7g，70％產(chǎn)率)。步驟C將XXXVII(3.5g)的Et3SiH(70mL)、CH2Cl2(35mL)和TFA(70mL)溶液攪拌過夜并蒸發(fā)溶劑。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用1NNaOH、水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮?？焖賹游?75％EtOAc/己烷)并研磨(乙醚和己烷)，得到為淡黃色固體的XXXVIII(1.9g，60％產(chǎn)率)。實(shí)施例30將XXXVI(2.89g)、異丙基胺(4.5mL)和乙酸(9mL)的甲苯(440mL)懸浮液攪拌4天。然后向反應(yīng)物中加入NaCNBH3(0.6g)和MeOH(44mL)。攪拌2.5小時(shí)后，用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，濃縮后得到為黃色固體的XXXIX(2.3g，68％產(chǎn)率)。實(shí)施例37將實(shí)施例18的化合物(2.13g)溶于150mlN，N-二甲基乙酰胺中。加入1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.33g，0.4當(dāng)量)、氰化鋅(1.40g，2.0當(dāng)量)和鋅粉(0.47g1.2當(dāng)量)。在高真空下將混合物脫氣，然后加入1.09g(0.2當(dāng)量)的三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)。將化合物再次脫氣，加熱至回流18小時(shí)。冷卻黑色的混合物，使其分配于乙酸乙酯和2N氫氧化銨之間。通過硅藻土過濾兩相并使其分離。用水將有機(jī)相洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥?？焖賹游?硅膠，50％EtOAc/己烷)，得到1.44g為棕色固體的化合物XL(69％產(chǎn)率)。M.S.346.2(M-H)-。實(shí)施例38吡啶酮XXXVIII(2.92g)溶于75mlN-甲基吡咯烷二酮(pyrrolidinone)中。加入1.92g(2.0當(dāng)量)氰化鋅和1.18g(2.2當(dāng)量)鋅粉。在高真空下將混合物脫氣，然后加入7.34g(1.1當(dāng)量)二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物。將混合物再次脫氣，加熱至170℃18小時(shí)。冷卻混合物，使其分配于乙酸乙酯和2N氫氧化銨之間。通過硅藻土過濾兩相并使其分離。用水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥?？焖賹游?硅膠，50％EtOAc/己烷)，得到1.76g(59％產(chǎn)率)為棕色固體的化合物XLI。M.S.362.2(M-H)-。根據(jù)下面所述的合成流程制備4-烷硫基甲基衍生物。用強(qiáng)堿如二異丙基氨化鋰、二異丙基氨化鈉或二異丙基氨化鉀或類似的胺陰離子在惰性溶劑如THF中使亞砜XLII脫質(zhì)子化，得到相應(yīng)的脫質(zhì)子化產(chǎn)物。在-78℃至25℃溫度下，將其加至吡啶酮XXIII中形成非對映體XLIII的混合物。根據(jù)Shimizu等在Synlett.2000，1437中所述的方法，在惰性溶劑如乙腈中采用適當(dāng)?shù)脑噭┤鏣iI4使非對映體混合物或各個(gè)單獨(dú)的非對映體脫氧，得到相應(yīng)的硫化物。實(shí)施例39(化合物XLIV，其中R3a為Cl，R為環(huán)丙基)步驟A環(huán)丙基甲基亞砜將在乙醚(10mL)中的環(huán)丙基溴(8mL，0.1mol)滴加至Mg屑(2.43g，0.1mol)的乙醚(90mL)懸浮液中。加入完畢后，于25℃下將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，于回流下加熱3小時(shí)。然后冷卻至0℃，滴加(CH3S)2(9mL，0.1mol)，于0℃攪拌1小時(shí)、于25℃攪拌20小時(shí)并再于回流下攪拌3小時(shí)。冷卻后，用水(5mL)和5％HCl(3mL)驟冷。濾除沉淀的固體，用水和鹽水洗滌濾液，干燥(MgSO4)，于大氣壓下蒸餾。于100-110℃蒸餾獲得的餾分含有1∶1的環(huán)丙基甲基硫化物(cyclopropylmethylsulfide)和二甲二硫(methyldisulfide)混合物(4.4g)。步驟B將在CH2Cl2(50mL)中的2g上述混合物(～22.2mmol)在鹽/冰浴上冷卻至-5℃，逐份加入4gm-氯苯甲酸(70-75％)。將該反應(yīng)物于-5℃攪拌2小時(shí)，于25℃攪拌20小時(shí)。然后，用飽和的NaHCO3和飽和的Na2S2O5驟冷，用CH2Cl2(50mL)稀釋，用飽和的NaHCO3(2×30mL)和鹽水洗滌，干燥并真空汽提。經(jīng)NMR分析粗品殘留物表明含有產(chǎn)物環(huán)丙基甲基亞砜和～10％相應(yīng)的砜。1HNMR(CDCl3)2.66(s，3H)，2.14-2.19(m，1H)，0.8-1.22(m，4H)。步驟C于-78℃(干冰/丙酮浴)，向二異丙基胺(0.22mL，1.64mmol)的THF(3mL)溶液中加入1.6nBuLi的己烷溶液(0.84mL，1.36mmol)，將混合物溫?zé)嶂?℃，攪拌10分鐘，再冷卻至-78℃。向形成的LDA溶液中加入在THF(3mL)中的環(huán)丙基甲基亞砜(1.42mg，1.36mmol)，于-78℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后將溫度調(diào)至-40℃(乙腈/干冰浴)，加入固體吡啶酮XXIII(100mg，0.34mmol)。于-40℃將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，用10％氯化銨驟冷，使其分配于EtOAc(100mL)和鹽水(20mL)之間。干燥EtOAc萃取物并真空汽提。殘留物經(jīng)硅膠層析，用EtOAc1％甲醇/EtOAc和5％甲醇/EtOAc洗脫，得到產(chǎn)物。用乙醚洗滌，得到為非對映體混合物的亞砜加成物XLIII(47mg)。實(shí)施例39a步驟D于0℃，將上述反應(yīng)獲得的亞砜非對映體混合物(43mg，0.11mmol)加至TiI4(93mg，0.17mmol)的乙腈(2mL)混合物中。于0℃將反應(yīng)物攪拌45分鐘，然后用飽和的NaHCO3(10mL)和飽和的Na2S2O5(5mL)驟冷。使其分配于EtOAc(100mL)和水(20mL)之間。用鹽水洗滌EtOAc層，干燥(MgSO4)，真空汽提。粗品產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用EtOAc和2％甲醇/EtOAc洗脫，得到XLIV(26mg)。1HNMR(CDCl3)10.7-10.8(brs，1H)，7.40(brs，1H)，7.25(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，6.32(d，1H，J＝7.3Hz)，3.64(d，1H，J＝13.9Hz)，3.55(d，1H，J＝13.9Hz)，1.48-1-58(m，1H)，0.76-0.80(m，2H)，0.42-0.47(m，2H).根據(jù)實(shí)施例39所述方法，制備實(shí)施例40-46的化合物。實(shí)施例40化合物XLIII(R3a為氯，R為i-丙基)根據(jù)上述方法制備化合物，經(jīng)硅膠層析。用90％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到為棕色固體的一種非對映體59mg，mp238℃(分解)。產(chǎn)率為27％。C17H16ClF3N2O2S(404.057)APCI-MS計(jì)算值(M+H+CH3CN)+＝446.0，100％。1HNMR(DMSO)11.8-11.9(d，1H)；9.3(s，1H)；7.5(s，1H)；7.33(d，1H，J＝8.8Hz)；7.25(d，1HJ＝7.0Hz，)；6.92(t，1H)；6.33(d，1H，J＝7.0Hz)；3.84(d，2H，J＝4.1Hz)；2.95(m，1H)；1.20(d，3H，J＝7.0Hz)；1.13(d，3HJ＝6.9Hz).采用相同的條件進(jìn)行層析，得到另一種為黃色固體的非對映體63mg，223℃(分解)。產(chǎn)率28％。C17H16ClF3N2O2S(404.057)APCI-MS計(jì)算值(M+H+CH3CN)+＝446.0，100％。1HNMR(DMSO)11.7(d，1H)；9.29(s，1H)；7.55(s，1H)；7.38d，1H，J＝8.8Hz)；7.31(d，1H，J＝1.9Hz)；6.8(t，1H)；6.3-6.4(d，1H)；3.6-4.0(雙雙峰，2H)；2.9(m，1H)；1.18(d，3H，J＝6.6Hz)；1.13(d，3H，J＝7Hz).實(shí)施例41(化合物XLIII，其中R3a為氯，R為t-丁基)所述化合物經(jīng)硅膠層析，采用90％乙酸乙酯-己烷至5％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫，得到非對映體，用乙醚/己烷洗滌，得到淡黃色固體15mg，193℃(分解)。產(chǎn)率為13％。C18H18ClF3N2O2S(418.073)APCI-MS計(jì)算值(M+H+CH3CN)+＝460.1，100％。所述化合物經(jīng)硅膠層析，采用90％乙酸乙酯-己烷至5％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫，得到另一種非對映體，從乙酸乙酯/甲醇/己烷中重結(jié)晶，得到淡棕色固體9mg。產(chǎn)率為8％。C18H18ClF3N2O2S(418.073)APCI-MS計(jì)算值(M+H+CH3CN)+＝460.1，100％。實(shí)施例42(化合物XLIV，其中R3a為氯，R為甲基)采用與前述類似的方法合成該化合物。用乙醚洗滌粗品反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)HPLC分析純度為95％(82％產(chǎn)率)。1HNMR(dmso)11.82(brs，1H)，9.25(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.27(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，6.91(d，1H，J＝6.9Hz)，6.4(d，1H，J＝6.9Hz)，3.82(d，1H，J＝13.5Hz)，3.59(d，1H，J＝13.5Hz)，2.00(s，3H).實(shí)施例43(化合物XLIV，其中R3a為氯，R為乙基)經(jīng)硅膠層析純化(EtOAc作為洗脫劑，75％產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3)7.4(brs，1H)，7.35(brs，1H)，7.24(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，6.92(d，1H)，6.83(d，1H，J＝8.2Hz)，6.35(d，1H)，3.4-3.6(d，d2H)，2.48(q，2H)，1.20(t，3H).實(shí)施例44(化合物XLIV，其中R3a為氯，R為i-丙基)淡黃色固體，30mg。mp＝220-221℃，產(chǎn)率為76％。C17H16ClF3N2OS(388.062)APCI-MS計(jì)算值(M+H+CH3CN)+＝430.1，88％。實(shí)施例45(化合物XLIV，其中R3a為氟，R為i-丙基)橙色固體，14mg。mp＝215-216℃，產(chǎn)率為40％。C17H16F4N2OS(372.092)APCI-MS計(jì)算值(M+H+CH3CN)+＝414.1，100％。實(shí)施例46(化合物XLIV，其中R3a為氯，R為t-丁基)白色固體，9mg。mp＝247-249℃，產(chǎn)率為36％。C18H18ClF3OS(402.078)APCI-MS計(jì)算值(M+H+CH3CN)+＝444.1，100％.實(shí)施例47(化合物CVI)步驟A化合物CII的制備用15分鐘，向50℃的20.8g五氯化磷的150mL氯仿溶液中滴加2.97g的2-哌啶酮(CI)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，并于該溫度下攪拌4.5小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物緩慢傾至150mL冰水中，同時(shí)劇烈攪拌以保持溫度為25-30℃。再攪拌15分鐘后，用二氯甲烷萃取混合物，先用碳酸氫鈉水溶液、然后用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到4.5g純品固體CII。步驟B化合物CV的制備將4.39g3，3-二氯哌啶酮(CII)和13ml嗎啉的混合物在128℃加熱2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將如此獲得的粗品嗎啉烯胺(CIII)與6.43gCIV以及60ml乙酸混合，于回流下攪拌6小時(shí)，于室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，隨后用水研磨，得到固體產(chǎn)物，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到6.27gCV。步驟C化合物XXIII的制備將500mgCV、700mg3-碘酰苯甲酸(根據(jù)Barton，1982，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1947-1952所述方法制備)、30mg苯亞硒酸(70％，得自AldrichChemicalCo.)和35mL無水甲苯的混合物回流19小時(shí)。蒸發(fā)混合物至干，加入80ml碳酸氫鈉水溶液，將混合物劇烈攪拌30分鐘。收集黃色固體，用水和甲醇洗滌，得到390mg為亮黃色結(jié)晶的XXIII。步驟D三丁基(環(huán)丙基甲氧基甲基)錫的制備向1.15g環(huán)丙基甲醇的30mL無水THF溶液中加入312mg98％氫化鈉。攪拌1小時(shí)后，加入2.8g碘代甲基三丁基錫(根據(jù)Seitz等在1983SyntheticCommun.13，129中所述方法制備)，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，然后將其傾至水中，用己烷萃取。用鹽水洗滌萃取物，干燥并蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)快速層析純化(用己烷、然后用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到1.03g三丁基(環(huán)丙基甲氧基甲基)錫，為無色油狀物。步驟E化合物CVI的制備向-78℃的565mg三丁基(環(huán)丙基甲氧基甲基)錫和0.5mlTMEDA的5mL無水THF溶液中加入0.53ml2.5M丁基鋰的己烷溶液。5分鐘后，一次性加入100mgXXIII，于-50℃攪拌懸浮液45分鐘。加入氯化銨水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到油狀固體，用己烷研磨以去除四烷基錫副產(chǎn)物。粗品固體經(jīng)制備性tlc純化(75％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，結(jié)晶(CH2Cl2/EtOAc/己烷)后得到23mgCVI(mp250℃)。實(shí)施例48(化合物CVII)步驟A三丁基(環(huán)丁基氧基甲基)錫的制備向2.3g環(huán)丁醇的60mL無水THF溶液中加入624mg98％氫化鈉。攪拌2小時(shí)后，加入5.6g碘代甲基三丁基錫(根據(jù)Seitz等在1983SyntheticComm.13129中所述方法制備)，于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)，然后將其傾至水中，用己烷萃取。用鹽水洗滌萃取物，干燥并蒸發(fā)，得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)快速層析純化(先用己烷、然后用67％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到1.64g為無色油狀物的三丁基(環(huán)丁基氧基甲基)錫。步驟B化合物CVII的制備向-78℃的565mg三丁基(環(huán)丁基氧基甲基)錫和0.5mlTMEDA的5mL無水THF溶液中加入0.626ml1.6M丁基鋰的己烷溶液。5分鐘后，一次性加入75mgXXIII，于-50℃攪拌懸浮液40分鐘。加入氯化銨水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到油狀固體，用己烷研磨以去除四烷基錫副產(chǎn)物。粗品固體經(jīng)制備性tlc純化(75％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到11.3mgCVII(mp224℃)。實(shí)施例49化合物CVIII向-78℃的565mg三丁基環(huán)丁基氧基甲基錫和0.5mlTMEDA的5mL無水THF溶液中加入0.626ml1.6M丁基鋰的己烷溶液。5分鐘后，一次性加入100mgIX，于-50℃攪拌懸浮液40分鐘。加入氯化銨水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到油狀固體，用己烷研磨以去除四烷基錫副產(chǎn)物。粗品固體經(jīng)制備性tlc純化(75％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到12mgCVIII(mp224℃)。實(shí)施例50化合物CIX向-78℃的800mg三丁基環(huán)丙基甲氧基甲基錫和0.7mlTMEDA的7mL無水THF溶液中加入0.90ml1.6M丁基鋰的己烷溶液。5分鐘后，一次性加入100mgIX，于-50℃攪拌懸浮液40分鐘。加入氯化銨水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到油狀固體，用己烷研磨以去除四烷基錫副產(chǎn)物。粗品固體經(jīng)制備性tlc純化(75％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到20mg為結(jié)晶固體的CIX(mp203-204℃)。實(shí)施例51化合物CXVIII步驟A化合物CXI的制備用15分鐘，向50℃的31.9g五氯化磷的225mL氯仿溶液中逐份加入5.2g的6-甲基-2-哌啶酮(CX)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，并于該溫度下攪拌4.5小時(shí)，然后于室溫下攪拌過夜。將冷卻的反應(yīng)混合物緩慢傾至225mL冰水中，同時(shí)劇烈攪拌以保持溫度為25-30℃。再攪拌10分鐘后，加入過量的碳酸氫鈉水溶液，10分鐘后，用二氯甲烷萃取混合物，用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到6.7g純品固體CXI。步驟B化合物CXIII的制備將1.56g6-甲基-3，3-二氯哌啶酮(CXI)和4.5ml嗎啉的混合物在128℃加熱2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將如此獲得的粗品嗎啉烯胺(CXII)與2.14gCIV以及20ml乙酸混合，于回流下攪拌3小時(shí)，于室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，隨后用水研磨，得到固體產(chǎn)物，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到1.86gCXIII。步驟C化合物CXIV的制備將1.5gCXIII、850mgN-溴代琥珀酰亞胺和150mgVazo52在250mL四氯化碳中的混合物回流1小時(shí)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上去除溶劑。使粗品產(chǎn)物重結(jié)晶，得到680mg為黃色結(jié)晶的CXIV。步驟D化合物CXV的制備于室溫下，將1.28gCXIV、250mg氰化鈉和25mlDMF的混合物攪拌22小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌三次，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。從乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到1.07gCXV。步驟E化合物CXVI的制備于-78℃，向500mgCXV的50ml無水二氯甲烷懸浮液中滴加6.6ml1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液。于-78℃2小時(shí)后，將冷的反應(yīng)混合物傾至250ml3NHCl和250ml乙酸乙酯混合物中，攪拌10分鐘。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到508mgCXVI。步驟F化合物CXVII的制備于室溫下，將900mgCXVI、180mgp-甲苯磺酸、10ml原甲酸三異丙酯以及10ml異丙醇混合物攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用0.1NNaOH、水和鹽水洗滌3x，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到粗品油狀物，經(jīng)快速層析純化(67％乙酸乙酯/己烷)，得到600mgCXVII。步驟G化合物CXVIII的制備于室溫下，將583mgCXVII、6ml三乙基硅烷、12ml三氟乙酸和12ml無水二氯甲烷混合物攪拌過夜，然后蒸發(fā)至干。將粗品產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到570mg固體。將該固體溶于熱的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物中，冷卻溶液，沉淀出140mg結(jié)晶副產(chǎn)物。母液經(jīng)硅膠快速層析純化(用33％、50％和67％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到235mg為無色結(jié)晶的CXVIII(mp234-235℃)。實(shí)施例52化合物CXIX向-78℃的107mgCXIV的10ml無水THF和1mlTMEDA混合物中滴加1.0ml1.6M丁基鋰，于-78℃攪拌該混合物30分鐘。加入檸檬酸水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到油狀物，經(jīng)快速層析純化(33％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，從乙醚/己烷中重結(jié)晶后得到60mg為結(jié)晶固體的CXIX(mp206-208℃)。實(shí)施例53化合物CXX于氮?dú)夥罩小?50℃下，將脫氣的41mg的CXIX、26mg氰化鋅、90mgPd(dppf)Cl2CH2Cl2、16mg鋅粉和1.5mLN-甲基吡咯烷酮混合物攪拌25小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋冷卻的混合物，通過由砂層、硅膠層和硅藻土層組成的墊過濾。用2NNaOH和鹽水洗滌濾液，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。快速層析(50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到16mg為結(jié)晶固體的CXX(mp254-255℃)。實(shí)施例54化合物CXXV步驟A化合物CXXII的制備用15分鐘，向50℃的20.8g五氯化磷的150mL氯仿溶液中滴加3.39ml的1-甲基-2-哌啶酮(CXXI)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，并于該溫度下攪拌4.5小時(shí)，然后將冷卻的反應(yīng)混合物緩慢傾至150mL冰水中，同時(shí)劇烈攪拌以保持溫度為25-30℃。再攪拌15分鐘后，用二氯甲烷萃取混合物，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到5.0g純品油狀的CXXII。步驟B化合物CXXIV的制備將1.0gCXXII和5ml嗎啉的混合物在128℃加熱1.25小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘留物溶于二氯甲烷中，用水和檸檬酸水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到0.5g為油狀物的CXXIII。將如此獲得的粗品嗎啉烯胺(CXXIII)與500mgCIV以及9ml乙酸混合，于回流下攪拌4.5小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，使粗品產(chǎn)物分配于二氯甲烷和水之間，用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，經(jīng)快速層析純化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到453mg固體產(chǎn)物CXXIV。步驟C三丁基(異丙氧基甲基)錫的制備于-20℃，向4.6ml二異丙基胺的40ml無水THF溶液中依次滴加12.0ml2.5M丁基鋰和8.1ml三丁基氫化錫。10分鐘后，將溶液冷卻至-78℃，滴加3.25g氯代甲基異丙基醚(Molina等，1982Synthesis，944)。10分鐘后，去除冷卻浴，于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。將混合物傾至水中，用己烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物并蒸發(fā)。蒸餾(0.2mm，110-130℃)粗品產(chǎn)物，得到7.8g為無色液體的三丁基(異丙氧基甲基)錫。步驟D化合物CXXV的制備向-78℃的719mg三丁基(異丙氧基甲基)錫和0.4mlTMEDA的4ml無水THF溶液中加入0.53ml2.5M丁基鋰的己烷溶液，5分鐘后，一次性加入100mgXXIV，于-78℃攪拌該懸浮液45分鐘。加入氯化銨水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到油狀物，經(jīng)快速層析純化(50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，然后經(jīng)制備性tlc純化(50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到2mgCXXV。[ms，(m+H)+＝389.0]實(shí)施例55化合物CXXVI向-78℃的225mgCXXIV的20ml無水THF和2mlTMEDA混合物中滴加1.22ml2.5M丁基鋰，于-78℃攪拌該混合物30分鐘，加入氯化銨水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用1NHCl、水和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到油狀物，經(jīng)快速層析純化(10-20％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，然后經(jīng)制備性tlc純化(50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到7mg為結(jié)晶固體的CXVII(mp221-223℃)。實(shí)施例56化合物CXXVII向-78℃的1.07ml二異丙基胺的10ml無水THF溶液中滴加3.1ml2.5M丁基鋰。15分鐘后，加入0.755ml2-甲基吡啶，再于-78℃攪拌該混合物20分鐘。加入600mgCXXIV，30分鐘后，加入氯化銨水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用0.1NHCl、水和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到油狀物，經(jīng)快速層析純化(先用50％EtOAc/己烷、然后用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑)，隨后經(jīng)制備性tlc純化(5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑)，從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶后，得到60mg為結(jié)晶固體的CXXVII(mp192-193℃)。實(shí)施例57化合物CXXX步驟A化合物CXXVIII的制備向-78℃的0.45ml二異丙基胺的10ml無水THF溶液中滴加0.90ml1.6M丁基鋰。15分鐘后，滴加0.45ml乙酸叔丁酯，于-78℃攪拌該混合物30分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。將該反應(yīng)混合物再次冷卻至-78℃，滴加溶于8mlTHF中的315mgCXXIV，于-78℃攪拌30分鐘，于0℃攪拌30分鐘。加入氯化銨水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到400mg純品固體CXXVIII。步驟BCXXIX的制備于50℃，將183mgCXXVIII、12ml二氯甲烷和4.0mL三氟乙酸的混合物攪拌1小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物傾至水中，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)萃取物，得到為純品固體的CXXIX183mg。步驟CCXXX的制備于室溫下，將30mgCXXIX、0.100mL亞硫酰氯和2.0mL甲醇溶液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)制備性tlc純化(50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，從乙醚/己烷中重結(jié)晶后，得到為結(jié)晶固體的CXXX15mg(mp200-201℃)。實(shí)施例58化合物CXXXI將50mgCXXIX、5mL異丙醇和20滴硫酸的混合物回流過夜。將反應(yīng)混合物傾至水中，并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取物，干燥并蒸發(fā)得到油狀物。該油狀物經(jīng)快速層析純化(25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到固體，使其從乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到24mg為結(jié)晶固體的CXXXI(mp153-154℃)。實(shí)施例59化合物CXXXIX向-78℃的719mg三丁基(異丙氧基甲基)錫和0.4mlTMEDA的4ml無水THF溶液加入0.53ml2.5M丁基鋰的己烷溶液，5分鐘后，一次性加入100mgCV，用35分鐘使攪拌的懸浮液溫?zé)嶂?20℃。加入氯化銨水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到油狀物，用己烷研磨去除四烷基錫副產(chǎn)物。粗品固體經(jīng)快速層析純化(50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，然后經(jīng)制備性tlc純化(67％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，從乙醚/己烷中重結(jié)晶后得到13mgCXXXIX(mp163-164℃)。實(shí)施例60化合物CXL向0℃的XXV(R＝n-丁基)的4mL無水乙腈溶液中加入60mgN-氯代琥珀酰亞胺。30分鐘后，去除冷卻浴，于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，從乙醚/己烷中重結(jié)晶后得到48mg為純品結(jié)晶的CXL(mp234-236℃)。實(shí)施例61化合物CXLIII步驟ACXLII的制備將200mgXXIII和105mgN-氯代琥珀酰亞胺的20ml乙酸溶液的混合物回流1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將粗品反應(yīng)產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌上述溶液兩次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到中間體固體加成產(chǎn)物CXLI。于130-140℃將該物質(zhì)加熱3小時(shí)，得到為亮黃色結(jié)晶的CXLII125mg。步驟BCXLIII的制備向-78℃的100mgCXLII的10ml無水THF和1mlTMEDA混合物滴加1.5ml1.6M丁基鋰，將混合物于-78℃攪拌30分鐘。加入檸檬酸水溶液驟冷冷的反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)快速層析純化(25-50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，從乙醚中結(jié)晶后得到11mg為結(jié)晶固體的CXLIII(mp252-255℃)。實(shí)施例62CXLIX步驟ACXLIV的制備向0℃的XX(700mg，1.7mmol)的DMF(70mL)懸浮液中加入NaCN(167mg，3.4mmol)。攪拌過夜后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。濃縮后得到棕色固體(CXLIV，800mg)。步驟BCXLV的制備向-78℃的CXLIV(800mg)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入1MDIBAL的二氯甲烷溶液(3.8mL)。用3NHCl驟冷反應(yīng)物并用乙酸乙酯稀釋，用3NHCl(3x)、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮，得到淺橙色固體(CXLV，750mg)。步驟CCXLVI的制備將CXLV(750mg)和NaBH4(140mg)的MeOH(7mL)懸浮液攪拌15分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水(2x)和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮，得到淺橙色固體，用乙醚研磨得到CXLVI(570mg)。步驟DCXLVII的制備向0℃的CXLVI(330mg)和DIEA(0.95mL)的DMF(4mL)溶液中加入MsCl(0.21mL)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用HCl(2x)、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮，得到橙色稠油狀物(CXLVII，480mg)。步驟ECXLVIII的制備將CXLVII(415mg)的EtOH(100mL)和21％NaOEt的EtOH(150mL)溶液攪拌3天。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水(2x)和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮，層析后得到橙色油狀物(CXLVIII，73mg)。步驟FCXLIX的制備將CXLVIII(70mg)的EtOH(8mL)和濃HCl(4mL)溶液回流1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用氫氧化鉀中和，用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，用乙醚研磨后得到棕色固體(CXLIX46mg)，M.P.240-245℃。實(shí)施例61a步驟A向0℃的XVI(1.1g，4.2mmol)的THF(10mL)懸浮液中加入1.4MMeLi的乙醚溶液(6.6mL，9.3mmol)。攪拌10分鐘后，用飽和的氯化銨驟冷反應(yīng)物。使其分配于乙酸乙酯和飽和的氯化銨之間，用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮，得到0.97g黃色固體(CL，88％產(chǎn)率)。步驟B向-78℃的CL(100mg，0.39mmol)的THF(1mL)和TMEDA(0.1mL)溶液中加入1.6MBuLi的己烷溶液(0.73mL，1.16mmol)。使該混合物溫?zé)嶂?℃，然后用飽和的氯化銨驟冷反應(yīng)物。使其分配于乙酸乙酯和飽和的氯化銨之間，用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮。經(jīng)快速層析(15％EtOAc/己烷)，得到41mg橙色油狀物。脫甲基化將上述油狀物(41mg)在濃HCl(1Ml)和EtOH(3ml)中回流1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用10％NaOH、水和鹽水依次洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮。從乙醚/己烷中結(jié)晶，得到24mg棕色固體(CLII)。實(shí)施例62a根據(jù)制備CLII中所述制備化合物CLI。實(shí)施例63步驟A根據(jù)制備CL中所述制備化合物CLIII。步驟B將CLIII(408mg，1.36mmol)和NaCN(124mg，2.04mmol)的DMF(4.5mL)和TFA(0.11mL，1.36mmol)懸浮液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水依次洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮。經(jīng)快速層析(25％EtOAc/己烷)，得到390mg固體(CLIV，88％產(chǎn)率)。步驟C根據(jù)制備化合物CLII中所述用HCl處理CLIV，得到CLV。實(shí)施例64于-78℃，用DIBAL在二氯甲烷中處理化合物CLIV(200mg)，再經(jīng)3NHCl/EtOAc處理后得到橙色油狀物(187mg，93％)。用NaBH4在MeOH中將醛以幾乎定量的產(chǎn)率還原為醇。根據(jù)制備化合物CLII中所述進(jìn)行脫甲基化，得到CLVI。實(shí)施例65步驟A用25wt％的甲醇鈉在甲醇(74.4mL，325.0mmol)中處理2，3-二氯吡啶(9.717g，65.00mmol)。將產(chǎn)生乳白色懸浮液加熱至回流15小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水(150mL)驟冷，用乙酸乙酯萃取(2X)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。真空蒸餾(65℃/8mmHg)殘留物，得到為無色油狀物的CLVII(8.354g，90％產(chǎn)率)。步驟B于-78℃，向攪拌的CLVII(2.152g，15.0mmol)的無水THF(20mL)溶液中緩慢加入LDA(2M的THF溶液，7.50mL，15.0mmol)。于-78℃1小時(shí)后，滴加CH3CF2COOEt(1.30mL，10.0mmol)。于-78℃，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后于0℃攪拌1小時(shí)。用飽和的氯化銨水溶液驟冷反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取(3X)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)柱層析純化(己烷∶乙醚＝9∶1)，得到CLVIII(1.864g，79％產(chǎn)率)。步驟C于0℃，向攪拌的4-氯苯胺(13.47g，104.5mmol)的無水CH2Cl2(300ml)溶液中加入三乙胺(21.85mL，156.8mmol)和新戊酰氯(15.60mL，125.4mmol)。于室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。用1NHCl(150mL)驟冷反應(yīng)物，并用二氯甲烷萃取(2X)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將灰白色固體懸浮于己烷(100mL)中，于室溫下攪拌10分鐘。過濾產(chǎn)物并真空干燥，得到為白色固體的CLIX(21.687g，98％產(chǎn)率)，m.p.149-150℃。步驟D于0℃，向攪拌的4-氟苯胺(10.0mL，0.104mol)的無水二氯甲烷(300ml)溶液中加入三乙胺(21.9mL，0.157mmol)和新戊酰氯(15.60mL，0.125mmol)。于室溫下3小時(shí)后，用1NHCl(250mL)驟冷反應(yīng)物，并用二氯甲烷萃取(3×200ml)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到白色針狀結(jié)晶。用己烷洗滌結(jié)晶并真空干燥，得到為白色結(jié)晶的CIX((19.4g，96％產(chǎn)率)。步驟E于-78℃，向攪拌的4-氯-N-新戊?；桨稢LIX(3.36g，15.9mmol)的無水THF(60mL)溶液中滴加sec-BuLi(1.3M己烷溶液，25mL，31.8mmol)。于0℃2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再冷卻至-78℃，滴加化合物CLVIII(3.12g，13.24mmol)的THF(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?20℃至-30℃，攪拌2.5小時(shí)。用飽和的氯化銨水溶液驟冷反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游黾兓?，得到為白色固體的CLXI(4.14g，70％產(chǎn)率)。步驟F于-78℃，向攪拌的4-氟-N-新戊?；桨稢LX(730mg，3.74mmol)的無水THF(15mL)溶液中滴加sec-BuLi(1.3M己烷溶液，5.75mL，7.48mmol)。于0℃1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再冷卻至-78℃，滴加化合物CLVIII(734mg，3.10mmol)的THF(3mL)溶液。于-78℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后于-20℃至-30℃攪拌1小時(shí)。用飽和的氯化銨水溶液驟冷反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取(3×60ml)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖賹游黾兓?，得到為白色固體的CLXII(1.864g，67％產(chǎn)率)。步驟G于0℃，分三次向攪拌的CLXI(4.134g，9.24mmol)的無水DMF(100mL)溶液中加入NaH(60％的礦物油懸浮液，450mg，11.25mmol)。將產(chǎn)生的懸浮液攪拌10分鐘，加入MeI(750μL，11.8mmol)。于室溫下2小時(shí)后，再加入一份NaH(25mg，0.625mmol)和MeI(0.55mmol)。于室溫下攪拌45分鐘，用飽和的氯化銨水溶液驟冷反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取(2X)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到白色固體。用己烷研磨該固體，過濾后得到為白色固體的CLXIII(4.156g，98％產(chǎn)率)。步驟H于0℃，向攪拌的CLXII(1.846g，4.3mmol)的無水DMF(25mL)溶液中加入NaH(60％的礦物油懸浮液，225mg，5.57mmol)。將產(chǎn)生的懸浮液攪拌10分鐘，加入MeI(410μL，6.45mmol)。于0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后于室溫再攪拌1.5小時(shí)。用水(50ml)驟冷反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到淺色固體的CLXIV(1.72g，99％產(chǎn)率)。步驟J向攪拌的CLXIII(4.156g，9mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入HBr(48％水溶液，40mL360mmol)。于100℃加熱反應(yīng)混合物48小時(shí)，將混合物冷卻至0℃，用濃NaOH(50％wt)和飽和的碳酸鈉水溶液小心中和至pH8-9，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到淡黃色固體。用乙醚研磨該固體并過濾，得到CLXV(3.2g，98％產(chǎn)率)。步驟K向攪拌的CLXIV(445mg，1.0mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入HBr(48％水溶液，3.4mL，30mmol)。于100℃加熱反應(yīng)混合物48小時(shí)，將混合物冷卻至0℃，用濃NaOH(50％wt)和飽和的碳酸鈉水溶液小心中和至pH8-9，用乙酸乙酯萃取(3X)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到白色固體。用乙醚洗滌該固體并過濾，得到CLXVI(307mg，88％產(chǎn)率)。步驟L向攪拌的CLXV(187mg，0.515mmol)的無水DMF(25ml)溶液中加入碳酸鉀(142mg，1.03mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至回流3小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，用水(20mL)驟冷。濾出固體，用水和己烷洗滌，真空干燥，得到為棕色固體的CLXVII(150mg，99％產(chǎn)率)。步驟M于225℃，將CLXVI(690mg，2mmol)的二苯基醚(5mL)懸浮液加熱1.5小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，用乙醚稀釋。黑色固體沉淀出來，將其濾出，得到為粗品產(chǎn)物的CLXVIII(527mg，95％)。步驟N于-78℃，向攪拌的化合物CLXIX(87mg，0.295mmol)的無水THF(5mL)懸浮液中緩慢加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.18mL，2.95mmol)。于-78℃攪拌產(chǎn)生的棕色溶液3小時(shí)30分鐘。用水(20ml)驟冷反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取(2X)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)柱層析純化(EtOAc∶己烷＝3∶2)，得到為淺黃色固體的CLXXI(53mg，51％產(chǎn)率)，m.p.120-122℃，MS(ES)∶(M+H)+＝353.3，(M-H)-351.2。實(shí)施例66步驟O于-78℃，向攪拌的化合物CLXX(95mg，粗品)的無水THF(6mL)懸浮液中緩慢加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，1.5mL，2.4mmol)，然后將混合物于-78℃攪拌30分鐘。用飽和的氯化銨水溶液驟冷反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶4)，得到為白色固體的CLXXII(16mg，14％產(chǎn)率)，m.p.267-270C，MS(ES)∶(M+H)+＝337.3，(M-H)-＝335.3。實(shí)施例67步驟P于150℃，將脫氣的CLXXI(105mg，0.298mmol)、Zn(CN)2(72mg，0.595mmol)、{二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物}(98mg，0.12mmol)和鋅粉(24mg，0.36mmol)的1-甲基-2-吡咯烷二酮(3mL)混合物加熱48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。用2NNH4OH和鹽水洗滌濾液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析純化(EtOAc∶己烷∶AcCN＝7∶20∶3)，得到為淡黃色固體的CLXXIII(28mg，27％產(chǎn)率)。m.p.132.2-134.7℃，MS(ES)∶(M+H)+＝344.3，(M-H)-＝342.3。實(shí)施例68步驟A向化合物CLXIX(694mg，2.355mmol)的無水DMF(15mL)溶液中加入NaCN(258mg，5.0mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌。向?yàn)V液中加入100ml水，用二氯甲烷萃取(3×150mL)。用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)柱層析純化(CH2Cl2∶MeOH＝100∶4)，得到CLXXIV(520mg，68％產(chǎn)率)。步驟B于-78℃，向攪拌的CLXXIV(518mg，1.61mmol)的無水二氯甲烷(20mL)溶液中緩慢加入DIBAL(1M的二氯甲烷溶液，2.0mL，2.0mmol)。于-50℃3小時(shí)后，再加入一份DIBAL(1M，2.6mL，2.6mmol)。于-50℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。用1NHCl(20mL)驟冷反應(yīng)物，并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物在少量的乙醚中結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶狀的CLXXV(364mg，70％產(chǎn)率)(70％)。步驟C于室溫下，將CLXXV(165mg，0.5mmol)、CH(OEt)3(5mL，29.5mmol)和p-甲苯磺酸一水和物(245mg，1.29mmol)溶液攪拌18小時(shí)。用1NNaOH中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)柱層析純化(EtOAc∶己烷＝2∶1)，得到CLXXVI(131mg，66％產(chǎn)率)。步驟D于0℃，向攪拌的化合物CLXXVI(130mg，0.326mmol)的TFA(2.5mL)/TFAA(0.08ml)溶液中滴加BH3·Me2S(10.0-10.2M，150μL，1.515mmol)。于室溫下攪拌2小時(shí)后，再滴加一份BH3·Me2S(10.0-10.2M，120μL，1.21mmol)。于室溫再攪拌2小時(shí)后，真空去除溶劑TFA。用1NNaOH中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘留物溶于3ml4NHCl的二氧雜環(huán)己烷和3mLMeOH中。于室溫下攪拌混合物2小時(shí)以水解形成的B(OOCCF3)3，然后濃縮混合物，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用1NNaOH和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶4)，得到CLXXVII(64mg，55％產(chǎn)率)。m.p.265-267℃，MS(ES)∶(M+H)+＝355.3，(M-H)-＝353.3。根據(jù)實(shí)施例4所述的方法，制備實(shí)施例101、111、112和113的化合物。實(shí)施例110步驟A將0.37無水乙腈溶于10無水THF中并冷卻至-78℃。加入在庚烷/THF/乙基苯中的4.0ml2M二異丙基氨化鋰。于-78℃攪拌化合物20分鐘。一次性加入芳族中間體IX(500mg)。于-78℃再攪拌化合物1小時(shí)，用飽和的氯化銨水溶液驟冷，使其分配于乙酸乙酯和水之間，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到棕色油狀物。經(jīng)快速層析純化(60％EtOAc/己烷，硅膠)，得到400mg為黃色固體的CLXXVIII(70％產(chǎn)率)。步驟B將820mg腈CLXXVIII溶于6ml二氯甲烷中并冷卻至-78℃。加入7.3ml(3當(dāng)量)1M二異丁基氫化鋁的二氯甲烷溶液。用2小時(shí)使混合物溫?zé)嶂?30℃。用3NHCl驟冷混合物，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到黃色油狀物，經(jīng)快速層析(60％EtOAc/己烷，硅膠)，得到醛CLXXIX(605mg，73％產(chǎn)率)。步驟C將240mg醛CLXXIX、0.061ml環(huán)丙基胺(1.2當(dāng)量)、314mg三乙酰氧基硼氫化鈉(2.0當(dāng)量)和0.042ml(1.0當(dāng)量)乙酸在燒瓶中混合，于25℃攪拌混合物1小時(shí)。使其分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，經(jīng)快速層析(10％甲醇/二氯甲烷，硅膠)，得到145mg為黃色固體的CLXXX(53％產(chǎn)率)。采用實(shí)施例110所述方法，制備實(shí)施例104-106、108-109和119-120的化合物。實(shí)施例122步驟A將醛CLXXXI(83mg)、原甲酸三甲酯(1ml)和p-甲苯磺酸水合物(91mg，2當(dāng)量)溶于2ml甲醇中并回流2小時(shí)。冷卻溶液并濃縮，得到黃色油狀物。經(jīng)快速層析純化(20％EtOAc/己烷，硅膠)，得到87mg為澄清油狀物的縮醛CLXXXII(93％產(chǎn)率)。步驟B將化合物CLXXXII溶于1ml二氯甲烷中。加入1ml三氟乙酸和0.393ml三乙基硅烷(10當(dāng)量)。于25℃攪拌溶液1小時(shí)，然后濃縮得到黃色油狀物。經(jīng)制備性TLC純化(20％EtOAc/己烷，硅膠)，得到29mg為澄清油狀物的化合物CLXXXIII(33％產(chǎn)率)。步驟C將化合物CLXXXIII(29mg)溶于2ml甲醇中，加入0.5ml濃HCl，加熱得到的溶液至回流1小時(shí)，然后冷卻。使其分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間，用水洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到棕色油狀物。經(jīng)制備性TLC純化(10％甲醇/二氯甲烷，硅膠)，得到12mg為棕色固體的化合物CLXXXIIIa(43％產(chǎn)率)。采用實(shí)施例122所述方法，制備實(shí)施例107和118的化合物。采用實(shí)施例30所述方法，制備實(shí)施例124、126、127-130和135的化合物。采用實(shí)施例28所述方法，制備實(shí)施例123的化合物。實(shí)施例115步驟A將化合物CLXXXIV(75mg)、碳酸鉀(249mg，10當(dāng)量)和吡唑(122mg，10當(dāng)量)溶于1ml無水DMF中并加熱至100℃18小時(shí)。冷卻混合物，使其分配于乙酸乙酯和水之間，用水洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)制備性TLC純化(30％EtOAc/己烷，硅膠)，得到為黃色油狀物的化合物CLXXXV(36mg，51％產(chǎn)率)。步驟B將化合物CLXXXV(36mg)溶于2ml甲醇中。加入1ml濃HCl，加熱得到的溶液至回流1小時(shí)，然后冷卻。使其分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉之間，用水洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮后得到黃色油狀物。經(jīng)制備性TLC純化(5％甲醇/二氯甲烷，硅膠)，得到23mg為白色固體的化合物CLXXXVI(66％產(chǎn)率)。采用實(shí)施例115所述方法，制備實(shí)施例114和116的化合物。采用實(shí)施例28所述方法，制備實(shí)施例125、131、144和145的化合物。實(shí)施例146將86mg醛CLXXIX，0.145ml的乙二醇(10當(dāng)量)和25mgp-甲苯磺酸水合物(0.5當(dāng)量)溶于1.5ml苯中，加熱得到的溶液至回流30分鐘，然后冷卻。使其分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間，用水洗滌一次，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)減少有機(jī)相的體積。濾出產(chǎn)生的白色沉淀，用水和甲苯洗滌，得到純品化合物CLXXXVII(70mg，73％產(chǎn)率)。采用手性柱進(jìn)行手性HPLC分離，以＞99％EE得到(R)和(S)對映體。采用上面所述的方法，制備下列化合物。表1**除特別指明外，立體化學(xué)為(+/-)。表1A**除特別指明外，立體化學(xué)為(+/-)。采用前面所述的方法，由外消旋混合物制備下列化合物。表1B下面的表中包括本發(fā)明的代表性實(shí)施例。表中的每一欄與表前給出的結(jié)構(gòu)式是成對的。如，在表2中，結(jié)構(gòu)式的化合物與1a-11a、1b-4b、1c-4c、1d-5d和1-60e中的一個(gè)是成對的。表2應(yīng)用本發(fā)明的化合物具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性和HIV抑制活性。式(I)化合物具有HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，因此可以用作抗病毒藥物來治療HIV感染及其相關(guān)的疾病。式(I)化合物具有HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，可以用作HIV生長的有效抑制劑。本發(fā)明的化合物抑制病毒生長和傳染的能力可以用病毒生長或傳染的標(biāo)準(zhǔn)測定法進(jìn)行測定，例如，采用下面描述的測定方法。本發(fā)明的式(I)化合物也可以用于抑制含有HIV或預(yù)期會暴露于HIV的離體樣品中的HIV。因此，本發(fā)明的化合物可以用于抑制體液樣品(如血清樣品或精液樣品)中存在的HIV，所述體液樣品中含有HIV或預(yù)期會暴露于HIV。本發(fā)明所提供的化合物還可以用作標(biāo)準(zhǔn)品或參照化合物，用于檢測藥物抑制病毒復(fù)制和/或HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的能力的試驗(yàn)或測定中，例如用于藥物研究開發(fā)中。所以，本發(fā)明的化合物可以用作這些測定中的對照或參照化合物，或者作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)品。也可以以商業(yè)試劑盒或商業(yè)容器的形式提供本發(fā)明的化合物，將它們用作標(biāo)準(zhǔn)化合物或參照化合物。由于本發(fā)明的化合物對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶顯示特異性，因此，本發(fā)明的化合物也可以用作檢測HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的診斷測定中的診斷試劑。所以，在測定(如在本文中描述的測定)中由本發(fā)明的化合物對逆轉(zhuǎn)錄酶活性產(chǎn)生的抑制作用可以作為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和HIV病毒存在的指標(biāo)。在本文中，“μg”代表微克，“mg”代表毫克，“g”代表克，“μl”代表微升，“mL”代表毫升，“L”代表升，“nM”代表納摩爾，“μM”代表微摩爾，“mM”代表毫摩爾，“M”代表摩爾，“nm”代表納米?！癝igma”代表St.Louis，MO的Sigma-AldrichCorp.。在下面描述的測定中，如果化合物的Ki≤10μM，那么則認(rèn)為該化合物有活性。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物的Ki≤1μM。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物的Ki≤0.1μM。甚至更優(yōu)選本發(fā)明的化合物的Ki≤0.01μM。還更優(yōu)選本發(fā)明的化合物的Ki≤0.001μM。采用下面描述的方法進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)許多本發(fā)明的化合物的Ki≤10μM，因此證明了本發(fā)明的化合物可以作為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的有效抑制劑應(yīng)用。HIVRNA測定DNA質(zhì)粒和體外RNA轉(zhuǎn)錄物根據(jù)Erickson-Viitanen等在AIDSResearchandHumanRetroviruses1989，5，577中所述的方法，制備含有克隆入PTZ19R中的BH10(bp113-1816)的gag和pol序列的質(zhì)粒pDAB72。用BamHI使該質(zhì)粒線性化，然后采用RiboprobeGeminisystemII試劑盒(Promega)用T7RNA聚合酶體外產(chǎn)生RNA轉(zhuǎn)錄物。通過用不含DNA酶的RNA酶(Promega)處理、苯酚-氯仿抽提和乙醇沉淀純化合成的RNA。將RNA轉(zhuǎn)錄物溶于水中，于-70℃儲存。在A260處測定RNA的濃度。探針采用Cocuzza在Tet.Lett.1989，30，6287中描述的生物素-亞磷酰胺試劑，在AppliedBiosystems(Fostercity，CA)DNA合成儀上向寡核苷酸的5’末端引入生物素，然后經(jīng)HPLC純化生物素化的捕獲探針。gag生物素化捕獲探針(5-生物素-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA3′)與HXB2的核苷889-912互補(bǔ)，而pol生物素化捕獲探針(5′-生物素-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT3′)與HXB2的核苷2374-2395互補(bǔ)。根據(jù)Syngene(SanDiego，CA.)的方法制備用作報(bào)道探針的堿性磷酸酶共軛的寡核苷酸。pol報(bào)道探針(5′CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC3′)與HXB2的核苷2403-2425互補(bǔ)。gag報(bào)道探針(5′CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT3′)與HXB2的核苷950-973互補(bǔ)。所有的核苷位點(diǎn)均為通過GeneticsComputerGroupSequenceAnalysisSoftwarePackage(DevereauNucleicAcidsReseareh1984，12，387)訪問GenBankGeneticSequenceDataBank獲得的數(shù)據(jù)。將上述報(bào)道探針制備為0.5μM在2×SSC(0.3MNaCl，0.03M檸檬酸鈉)、0.05MTrispH8.8和1mg/mLBSA中的儲備液。將生物素化的捕獲探針制備為在水中的100μM儲備液。鏈霉抗生物素包被的平板鏈霉抗生物素包被的平板獲自DuPontBiotechnologySystems(Boston，MA)。細(xì)胞和病毒儲備液將MT-2和MT-4細(xì)胞保持于RPMI1640，對于MT-2細(xì)胞該培養(yǎng)液中補(bǔ)充5％胎牛血清(FCS)，對于MT-4細(xì)胞則補(bǔ)充10％胎牛血清，該培養(yǎng)液中還含有2mML-谷胺酰胺和50μg/mL慶大霉素，所有試劑均獲自Gibco。使HIV-1RF在MT-4細(xì)胞中在相同培養(yǎng)液中繁殖。急性感染MT-4細(xì)胞約10天后，制備病毒儲備液并分份于-70℃儲存。在MT-2細(xì)胞上進(jìn)行噬菌斑測定(見下述)，測得HIV(RF)儲備液的感染效價(jià)為1-3×107PFU(蝕斑形成單位)/mL。每份用于感染的病毒儲備液僅能融溶一次。在評價(jià)抗病毒效能時(shí)，將待感染的細(xì)胞在感染前一天進(jìn)行傳代培養(yǎng)。在感染的當(dāng)天，進(jìn)行大量感染時(shí)，則將細(xì)胞以5×105cells/mL的濃度懸浮于補(bǔ)充5％FCS的RPMI1640中，在進(jìn)行微量滴定板感染時(shí)，則將細(xì)胞以2×106/mL的濃度懸浮于補(bǔ)充5％FCS的Dulbecco氏改良的Eagles培養(yǎng)液中。加入病毒，繼續(xù)于37℃培養(yǎng)3天。HIVRNA測定將細(xì)胞裂解物或純化的RNA在3M或5MGED中與5MGED和捕獲探針混合至異硫氫酸胍的終濃度為3M而生物素寡核苷酸的終濃度為30nM。于37℃在密封的U形底96孔組織培養(yǎng)板(Nunc或Costar)中雜交16-20小時(shí)。用去離子水將RNA雜交反應(yīng)物稀釋3倍至異硫氫酸胍的終濃度為1M，將各份(每份150μL)轉(zhuǎn)移至鏈霉抗生物素包被的微量滴定板的各孔中。使捕獲探針和捕獲探針-RNA雜交物與固化的鏈霉抗生物素于室溫結(jié)合2小時(shí)，此后，用DuPontELISA平板洗滌緩沖液(磷酸鹽緩沖液(PBS)，0.05％Tween20)洗滌培養(yǎng)板6次。在洗滌的鏈霉抗生物素包被的孔中加入120μl含有4XSSC、0.66％TritonX100、6.66％去離子甲酰胺、1mg/mLBSA和5nM報(bào)道探針的雜交混和液，進(jìn)行第二次報(bào)道探針與固化的捕獲探針和雜交的目標(biāo)RNA復(fù)合物的雜交。于37℃雜交1小時(shí)后，將培養(yǎng)板再洗滌6次。加入100μl0.2mM的4-甲基傘形基磷酸酯(umbelliferylphosphate)(MUBP，JBLScientific)在緩沖液(2.5M二乙醇胺pH8.9(JBLScientific)、10mMMgCl2、5mM乙酸鋅二水合物和5mMN-羥乙基-乙二胺三乙酸)中的溶液，測定固化的堿性磷酸酶的活性。將培養(yǎng)板于37℃溫育。采用微量培養(yǎng)板熒光計(jì)(Dynateck)、于365nM激發(fā)測定450nM的熒光。在微量培養(yǎng)板中評價(jià)化合物對感染HIV-1的MT-2細(xì)胞的效能將待評價(jià)的化合物溶于DMSO中，在培養(yǎng)液中稀釋至濃度為測試的最高濃度的2倍并且DMSO的最大濃度為2％。然后直接在U形底微量滴定板(Nunc)中直接用培養(yǎng)液將化合物進(jìn)行3倍的系列稀釋。稀釋后，加入MT-2細(xì)胞(50μL)至終濃度為5×105/mL(1×105/孔)。于37℃，將細(xì)胞與化合物一起在二氧化碳培養(yǎng)箱中溫育30分鐘。評價(jià)抗病毒效能時(shí)，向含有細(xì)胞和受試化合物稀釋液的培養(yǎng)孔中加入HIV-1(RF)病毒儲備液的適當(dāng)?shù)南♂屢?50μl)。每孔的終體積為200μl。每個(gè)培養(yǎng)板中有8孔不進(jìn)行感染，加入50μl培養(yǎng)液，不加病毒，同時(shí)另外8孔在不加入任何抗病毒化合物的情況下進(jìn)行感染。在不進(jìn)行病毒感染的情況下溫育平行對照培養(yǎng)板用于評價(jià)化合物的毒性。于二氧化碳培養(yǎng)箱中的濕化室中、于37℃下培養(yǎng)3天后，從HIV感染的培養(yǎng)板中去除培養(yǎng)液，每孔僅留下25μL培養(yǎng)液。向各孔中的沉積的細(xì)胞和培養(yǎng)液中加入37μL5M的含有生物素化捕獲探針的GED，GED的終濃度為3M，捕獲探針的終濃度為30nM。捕獲探針與細(xì)胞裂解物中的HIVRNA的雜交在用于病毒培養(yǎng)的相同的微量滴定板孔中以下列方式進(jìn)行用封板膜(platesealer)(Costar)將培養(yǎng)板密封并于37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)16-20小時(shí)。然后，向各孔中加入蒸餾水將雜交反應(yīng)物稀釋3倍，并將150μl稀釋的混合物轉(zhuǎn)移至鏈霉抗生物素包被的微量培養(yǎng)板中。根據(jù)前述方法對HIVRNA進(jìn)行定量。向含有裂解的未感染細(xì)胞的各孔中加入已知量的pDAB72體外RNA轉(zhuǎn)錄物，得到各微量培養(yǎng)板的標(biāo)準(zhǔn)曲線，由此測定感染過程中產(chǎn)生的病毒RNA的量。為使用于化合物抗病毒活性評價(jià)的病毒接種物標(biāo)準(zhǔn)化，選擇病毒稀釋度，使二脫氧胞苷(ddC)的IC90值(使HIVRNA水平減少90％所需的化合物的濃度)為0.2μg/mL。當(dāng)采用該方法進(jìn)行測定時(shí)，其他的抗病毒化合物(包括比ddC更有效的化合物和效果不如ddC的化合物)的IC90值在采用數(shù)種HIV-1(RF)儲備液進(jìn)行的測定中均具有重現(xiàn)性。該種濃度的病毒相應(yīng)于每孔約3×105PFU(采用MT-2細(xì)胞進(jìn)行蝕斑測定)，并且各種病毒接種物通常產(chǎn)生最高病毒RNA水平的約75％。在HIVRNA測定中，由在該RNA測定中獲得的凈信號(由感染的細(xì)胞樣品獲得的信號減去由未感染的細(xì)胞樣品獲得的信號)減少的百分比(8孔的均值)來測定IC90值，該種減少是相對于相同的培養(yǎng)板上感染的未處理細(xì)胞而言。根據(jù)下面三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來判定各感染和RNA測定試驗(yàn)的有效性。第一病毒感染應(yīng)使RNA測定信號等于或大于2ngpDAB72的體外RNA轉(zhuǎn)錄物所產(chǎn)生的信號。第二在各測定種測定的ddC的IC90值為0.1-0.3μg/mL。最后，由有效的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑產(chǎn)生的病毒RNA平臺水平應(yīng)低于未抑制的感染中產(chǎn)生的平臺水平的10％。如果化合物的IC90值低于20μM，那么則認(rèn)為該化合物具有活性。在抗病毒效能試驗(yàn)中，首先向微量滴定板的一排孔中加入2X的濃化合物溶液，然后采用PerkinElmer/CetusProPette進(jìn)行所有在微量滴定板上進(jìn)行的操作。蛋白結(jié)合和突變抗性為鑒定NNRTI化合物的臨床效能，測定了血漿蛋白對這些化合物的抗病毒效能的影響以及它們對野生型和突變型HIV的抗病毒效能，所述HIV在已知的NNRTI的結(jié)合位點(diǎn)上的氨基酸發(fā)生改變。該種測試方法的原理包括兩個(gè)方面1.許多藥物可以與血漿蛋白廣泛結(jié)合。盡管大多數(shù)藥物與人血漿的主要組分即人血清白蛋白(HSA)或α-1-酸糖蛋白(AAG)的結(jié)合親和力較低，但是，這些主要組分在血液中存在的濃度較高。因此，只有游離的即未結(jié)合的藥物可以穿過感染的細(xì)胞膜與目標(biāo)位點(diǎn)(即HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，HIV-1RT)產(chǎn)生相互作用。所以，HSA+AAG一起對組織培養(yǎng)物的抗病毒效能的影響更密切地反映所給定的化合物的臨床效能。將在敏感的病毒RNA檢測方法中測定的抑制90％病毒復(fù)制所需的化合物的濃度定義為IC90。然后計(jì)算在HSA和AAG存在下或者加入HSA和AAG的情況下受試化合物表觀IC90增加的倍數(shù)，其中HSA和AAG的水平代表體內(nèi)濃度(45mg/mlHSA，1mg/mlAAG)。表觀IC90增加的倍數(shù)約小，那么與目標(biāo)位點(diǎn)發(fā)生相互作用的化合物的量越多。2.感染個(gè)體中病毒的高復(fù)制率和病毒RT的低保真度共同作用使得在感染的個(gè)體中產(chǎn)生各種HIV的準(zhǔn)種(quasi-species)或其混合物。這些種類包括大多數(shù)HIV的野生型，同時(shí)也包括HIV的突變型，特定的突變型所占的比例反映了適應(yīng)性和復(fù)制率。由于突變型變體(包括病毒RT的氨基酸序列發(fā)生改變的突變體)可能預(yù)先存在于感染個(gè)體的準(zhǔn)種中，所以在臨床上觀察到的總的效能不僅反映藥物抑制野生型HIV-1的能力，而且還反映抑制突變型變體的能力。基于此并根據(jù)已知的遺傳學(xué)知識，申請人構(gòu)建了HIV-1的突變型變體，該HIV-1在人們認(rèn)為涉及NNRTI結(jié)合的位點(diǎn)帶有氨基酸取代，并且申請人還測定了受試化合物抑制這些突變型病毒復(fù)制的能力。將在敏感的病毒RNA檢測方法中測定的抑制90％病毒復(fù)制所需的化合物的濃度定義為IC90?；衔飸?yīng)該具有高的抗各種突變體的活性。劑型和制劑可以以各種方式給予本發(fā)明的抗病毒化合物來用于治療病毒感染，這些化合物在哺乳動物體內(nèi)產(chǎn)生與活性藥物的作用位點(diǎn)(即病毒逆轉(zhuǎn)錄酶)相接觸的藥物?？梢砸运帉W(xué)領(lǐng)域所采用的任何常規(guī)方式給予這些化合物，既可以作為單獨(dú)的治療藥物給予，又可以與其他藥物聯(lián)合給予?？梢詥为?dú)給予這些化合物，但是優(yōu)選與藥學(xué)上可接受的載體共同給予，這些載體可根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐加以選擇。當(dāng)然，給予的劑量應(yīng)該隨多種已知的因素而進(jìn)行調(diào)整，這些因素如具體藥物的藥效特征以及給藥方式和途徑；接受藥物的個(gè)體的年齡、健康狀況和體重；疾病癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度；同時(shí)進(jìn)行的其他治療的種類；治療的頻率以及所需產(chǎn)生的作用。預(yù)計(jì)活性組分的日劑量為每公斤體重約0.001至約1000mg，更優(yōu)選的劑量為每公斤體重約0.1至約30mg。在適合于給藥的組合物的劑型中，每單位含有約1mg至約100mg活性組分。在這些藥物組合物中，所述活性組分的量通常為組合物總重量的約0.5-95％?？梢砸怨腆w劑型(如膠囊劑、片劑和散劑)或者以液體劑型(如酏劑、糖漿劑和懸浮劑)的形式，口服給予所述活性組分。也可以以無菌液體劑型的形式胃腸外給予所述活性組分。明膠膠囊劑含有活性組分和粉末狀載體，如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等?？梢圆捎妙愃频南♂寗﹣碇苽鋲褐破瑒?。片劑和膠囊劑均可以制備為緩釋產(chǎn)品，籍此可以使藥物在數(shù)小時(shí)內(nèi)連續(xù)釋放?？梢詫褐破瑒┌且禄虬ひ乱匝谏w不良味道并保護(hù)片劑不受環(huán)境的影響，或者將片劑包腸衣以達(dá)到在胃腸道選擇性崩解的目的。用于口服給藥的液體劑型可以含有著色劑和矯味劑以增加患者的接受程度。一般而言，水、適合的油、鹽水、葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液以及醇(如丙二醇或聚乙二醇)均適合用作胃腸外給藥的溶液的載體。用于胃腸外給藥的溶液中優(yōu)選含有活性組分的水可溶性鹽和適合的穩(wěn)定劑，需要時(shí)還可含有緩沖劑?？寡鮿┤缌蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨(dú)或它們的組合)均適合用作穩(wěn)定劑。還可采用檸檬酸或其鹽以及EDTA鈉鹽。此外，胃腸外給藥的溶液中還可以含有防腐劑，如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、氯丁醇。適合的藥用載體見述于本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書Remington′sPharmaceuticalSciences中。將用于本發(fā)明的化合物給藥的藥用劑型描述如下膠囊劑通過將100mg粉狀活性組分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充于標(biāo)準(zhǔn)的兩節(jié)的硬明膠膠囊中制備本發(fā)明的膠囊劑。軟明膠膠囊劑如下制備本發(fā)明的軟明膠膠囊劑。制備活性組分在可消化油(如大豆油、棉花籽油或橄欖油)中的混合物，通過正壓置換泵(positivedisplacementpump)將其注射于軟明膠膠囊中，得到含有100mg活性組分的軟明膠膠囊。然后洗滌得到的膠囊并干燥。片劑通過常規(guī)方法制備本發(fā)明的片劑，每單位劑型中含有100mg活性組分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？梢赃M(jìn)行適當(dāng)?shù)陌乱栽黾涌煽谛曰蜓泳徫?。懸浮劑制備口服給藥的水性懸浮劑，每5ml懸浮劑中含有25mg活性組分細(xì)粉、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mg香草醛。注射劑將1.5％重量的活性組分置于10％體積的丙二醇和水中攪拌，由此制備注射給藥的胃腸外制劑。采用普通技術(shù)對得到的溶液進(jìn)行滅菌。治療藥物的聯(lián)合給藥本發(fā)明提供治療HIV感染的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此類治療的宿主治療有效量的下列物質(zhì)，這些物質(zhì)可以置于一個(gè)或多個(gè)無菌容器內(nèi)(a)式(I)化合物；和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。在上述聯(lián)合給予方法中，可以以分開的劑型(見上述)獨(dú)立給予每種治療藥物(既上述的組分(a)和組分(b))，也可以以上述的各種方法共同給予。在下面的描述中，組分(b)代表一種或多種前述的藥物?？梢砸苑珠_的劑型(見上述)獨(dú)立給予各種單獨(dú)的治療藥物(包括組分(b))，也可以以上述的各種方法共同給予?？梢詫⒈景l(fā)明的聯(lián)合方法中采用的組分(a)和一種或多種藥物(包括組分(b))配制在一個(gè)單一劑量單位(即一起裝入一個(gè)膠囊中、壓制為一個(gè)藥片、配制為散劑或液體等)中作為聯(lián)合產(chǎn)品。當(dāng)組分(a)和組分(b)沒有配制為單一劑量單位時(shí)，可以將組分(a)與組分(b)同時(shí)給藥，或者以任何順序給藥，如先給予本發(fā)明的組分(a)，然后給予組分(b)，或者以相反的順序給予。如果組分(b)中含有一種以上的藥物，如一種RT抑制劑和一種蛋白酶抑制劑，那么可以將這些藥物一起給予，或者以任何順序給予。當(dāng)不同時(shí)給予時(shí)，優(yōu)選在一小時(shí)內(nèi)分開給予組分(a)和組分(b)。優(yōu)選，給予組分(a)和組分(b)的途徑為口服。在本文中，術(shù)語口服藥物、口服抑制劑、口服化合物等指可以經(jīng)口給予的化合物。盡管優(yōu)選采用相同的途徑(如兩者均為口服)或相同的劑型給予組分(a)和組分(b)，但是在需要時(shí)，也可以采用不同的途徑或劑型給予(如口服給予聯(lián)合方法的一種組分，靜脈給予另一種組分)。本領(lǐng)域的醫(yī)療工作者可以理解，本發(fā)明聯(lián)合治療所采用的劑量應(yīng)該隨多種已知的因素而進(jìn)行調(diào)整，這些因素為如具體藥物的藥效特征以及給藥方式和途徑；接受藥物的個(gè)體的年齡、健康狀況和體重；疾病癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度；同時(shí)進(jìn)行的其他治療的種類；治療的頻率以及所需產(chǎn)生的作用，如上述。本領(lǐng)域的醫(yī)療工作者基于本申請所公開的內(nèi)容，可以容易地決定本發(fā)明聯(lián)合方法中組分(a)和組分(b)的適合的劑量。一般而言，每種組分的日劑量約為100mg至約1.5g。如果組分(b)中含有一種以上的化合物，那么組分(b)中各化合物的日劑量一般為約100mg至約1.5g。通常來講，在治療HIV感染時(shí)，如果將組分(a)和組分(b)聯(lián)合給予，那么每種組分的用量可以減少約70-80％，這是相對于單獨(dú)給予每種組分的通常用量并且考慮到聯(lián)合給予的協(xié)同作用而言的。盡管可以將本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的各組分配制為單一劑量單位，但是應(yīng)使活性組分之間的物理接觸盡量少。為減少這種接觸，如在口服給予產(chǎn)品時(shí)，可以對一種活性組分進(jìn)行腸包衣。通過對一種活性組分進(jìn)行腸包衣，不僅可以減少聯(lián)合給予的活性組分之間的接觸，而且可以控制這些組分中的一種在胃中的釋放，而使其在腸中釋放。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，需要以這樣的方式口服給予聯(lián)合產(chǎn)品，即用一種緩釋物質(zhì)對一種活性組分進(jìn)行包衣，如此使其在整個(gè)胃腸道中緩慢釋放，并且還可以減少聯(lián)合給予的各活性組分之間的物理接觸。此外，還可以對緩釋組分包腸衣，以使該組分僅在腸內(nèi)釋放。還有一種途徑可以用于制備聯(lián)合產(chǎn)品制劑，其中用緩釋和/或腸釋放聚合物對一種組分進(jìn)行包衣，而另一種組分用聚合物如低粘度羥丙基甲基纖維素或本領(lǐng)域中已知的其他適合的材料進(jìn)行包衣，如此將活性組分進(jìn)一步隔開。聚合物包衣可以形成各組分間相互作用的阻礙。在通過包衣或其他物質(zhì)防止組分(a)和組分(b)相接觸的各制劑中，也可以防止組分(b)中的各單獨(dú)化合物的接觸。其中一種活性組分為腸包衣的本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的劑型可以為片劑形式，其中使腸包衣組分與其他活性組分混合、然后壓制成片劑，或者將腸包衣組分壓制為一個(gè)藥片層，而將另一種活性組分壓制為另一層。為進(jìn)一步將兩層隔開，任選存在一個(gè)或多個(gè)位于活性組分層之間的安慰劑層(placebolayer)。此外，本發(fā)明的劑型還可以為膠囊劑形式，其中一種活性組分為壓制片劑或者為多個(gè)微片(microtablet)、粒子、顆?；騨on-perils，然后對它們進(jìn)行腸包衣。隨后將這些腸包衣的微片、粒子、顆?；騨on-perils與其他活性組分的顆粒一起填充于膠囊或壓入膠囊中。根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，減小本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的各組分之間的接觸的各種方法是顯而易見的，無論是將聯(lián)合給予的組分以單一劑型給予還是將它們以分開的形式同時(shí)采用相同的方式給予。本發(fā)明還包括用于治療HIV感染的藥用試劑盒，該試劑盒在同一個(gè)無菌容器或多個(gè)無菌容器內(nèi)包括治療有效量的下列物質(zhì)組分(a)和一種或多種化合物組成的組分(b)?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法對所述容器進(jìn)行滅菌?？梢詫⒔M分(a)和組分(b)置于同一個(gè)無菌容器內(nèi)，也可以將它們置于獨(dú)立的無菌容器內(nèi)。根據(jù)需要，材料的無菌容器可以包括獨(dú)立的容器，也可以包括一個(gè)或多個(gè)由多個(gè)部分組成的容器。如前所述，可以將組分(a)和組分(b)分開，或者將它們物理混合在單一劑型或劑量單位中。如果需要，此類試劑盒還可以包括一種或多種各種常規(guī)的試劑盒組分，如一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、用于混合各組分的小瓶等，這些對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也是顯而易見的。另外，試劑盒中還可以包括說明(無論是作為內(nèi)附物還是作為標(biāo)簽)，標(biāo)明組分的給藥量、給藥指南和/或組分混合指南。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，根據(jù)上面的教導(dǎo)，可以對本發(fā)明進(jìn)行大量的改進(jìn)和變通。因此，可以理解在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)，可以以不同于在此具體描述的其他方式來實(shí)施本發(fā)明。權(quán)利要求1.式(I)化合物或它們的立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽其中A為選自下列的環(huán)P為O或S；每次出現(xiàn)時(shí)，Rb均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基、C1-4鏈烯基、C1-4炔基、C1-4烷基-O-、或C1-4烷基-NH-、NH2；每次出現(xiàn)時(shí)，Rc均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、C1-4鏈烯基和C1-4炔基；W為N或CR3；X為N或CR3a；Y為N或CR3b；Z為N或CR3c；前提是如果W、X、Y和Z之中有兩個(gè)為N，那么其余不是N；R1選自；被0-9個(gè)鹵素取代的C1-4烷基、環(huán)丙基、羥基甲基和CN；R2選自被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的C1-6烷基、C2-6鹵代烷基、被0-2個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基、被0-1個(gè)R4取代的C2-5炔基、被0-2個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2個(gè)R3d取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3d取代的3-6元雜環(huán)環(huán)系；R3選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-(CH2)tNHC(O)R7、-(CH2)tNHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-S-C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-SO2NR5R5a和含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；R3a選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-(CH2)tNHC(O)R7、-(CH2)tNHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-S-C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-SO2NR5R5a和含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3b選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者，R3a和R3b一起形成-OCH2O-；R3c選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者，R3b和R3c一起形成-OCH2O-；每次出現(xiàn)時(shí)，R3d均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3e均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11，OCF3、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、-C(O)R13、-NHC(O)R13、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NHSO2R10和-SO2NR12R12a；R4選自H、F、Cl、Br、I、被0-2個(gè)R3e取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-10碳環(huán)、被0-5個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3e取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R5和R3a獨(dú)立選自H和C1-4烷基；或者，R5和R5a與它們所連接的氮一起形成含有0-1個(gè)O或N原子的5-6元環(huán)；R6選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7選自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8選自H、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基氧基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基和NR5R5a(C1-6烷基)羰基；R9選自H、C1-4烷基、C1-4鏈烯基、C1-4炔基、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基氧基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基和NR5R5a(C1-6烷基)羰基；R10選自C1-4烷基和苯基；R11選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)；R12和R12a獨(dú)立選自H、C1-6烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基和被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)；或者，R12和R12a結(jié)合形成4-7元雜環(huán)；R13選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-O-C2-6鏈烯基、-O-C2-6炔基、NR12R12a、C3-6碳環(huán)和-O-C3-6碳環(huán)；且t選自0和1。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的C1-5烷基、被0-2個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基、被0-1個(gè)R4取代的C2-5炔基、被0-2個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2個(gè)R3d取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3d取代的3-6元雜環(huán)環(huán)系；其中所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3和R3a均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7、NHC(O)NR5R5a和含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3b和R3c均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，R3a和R3b一起形成-OCH2O-；R4選自H、Cl、F、被0-2個(gè)R3e取代的C1-4烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)、被0-5個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-2個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；且R7選自CH3、C2H5、CH(CH3)2、OCH3、OC2H5和OCH(CH3)2。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中P為O；環(huán)A為或每次出現(xiàn)時(shí)，Rb均獨(dú)立選自H、F、Cl和Br、C1-4烷基、CN、C1-4烷基-NH-、NH2；Rc選自H和甲基；W為CR3；X為CR3a；Y為CR3b；Z為CR3c；R2選自被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的C1-3烷基、被0-2個(gè)R4取代的C2-3鏈烯基、被0-1個(gè)R4取代的C2-3炔基和被0-2個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3、R3a、R3b和R3c均獨(dú)立選自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3e均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、-NR5R5a、-C(O)R6和-SO2NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-O(CO)-R13、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11和-NR12R12a；R4選自H、Cl、F、被0-1個(gè)R3e取代的C1-4烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-5碳環(huán)、被0-2個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-塞吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基；R5和R5a獨(dú)立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8為H；R9選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基；R11選自甲基，乙基、丙基、i-丙基、丁基、i-丁基、t-丁基和被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)，其中所述C3-6碳環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和苯基；且R12和R12a獨(dú)立選自H、甲基、乙基、丙基、i-丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、和被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)，其中所述C3-6碳環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和苯基。4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被1個(gè)R4取代的C1-3烷基、被1個(gè)R4取代的C2-3鏈烯基和被1個(gè)R4取代的C2-3炔基；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3、R3a、R3b和R3c均獨(dú)立選自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3e均獨(dú)立選自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、Cl和-NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-OH、CN、-O-R11、-O(CO)-R13、-NR12R12a、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11和-OS(O)2甲基；R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丁基、被0-2個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基；R5和R5a獨(dú)立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R9選自H和甲基。5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自被0-2個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的乙基、被0-2個(gè)R4取代的丙基、被0-2個(gè)R4取代的乙烯基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的2-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的乙炔基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙炔基、被0-2個(gè)R4取代的2-丙炔基和被0-1個(gè)R3d取代的環(huán)丙基；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3e均獨(dú)立選自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、Cl和-NR5R5a；R4選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的1-甲基-環(huán)丙基、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丁基、被0-2個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基；R5和R5a獨(dú)立選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8為H。6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自甲基、乙基、丙基、i-丙基、丁基、環(huán)丙基、CF3，CF2CH3、CN和羥基甲基；R2選自被0-2個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的乙基、被0-1個(gè)R4取代的丙基、被0-2個(gè)R4取代的乙烯基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的2-丙烯基、被0-2個(gè)R4取代的乙炔基、被0-2個(gè)R4取代的1-丙炔基；R3、R3b和R3c為H；R3e為CH3；在每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11和-NR12R12a；R4選自H、被0-1個(gè)R3e取代的環(huán)丙基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子且被0-1個(gè)R3e取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊環(huán)基和1，3-二氧雜環(huán)己烷基；R12和R12a獨(dú)立選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基，以及被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)，其中所述C3-6碳環(huán)選自環(huán)丙基。7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為式(Ic)的化合物8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述式(I)化合物選自1.7-氟-2-甲基-5-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；2.5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；3.7-氟-5-丙基-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；4.5-丁基-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；5.7-氟-5-(4-氟苯基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；6.7-氟-5-(2-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；7.7-氟-5-(異丙基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2h)-酮；8.7-氟-5-(3-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；9.7-氟-5-(4-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；10.7-氟-5-(3-丙炔基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；11.7-氟-5-(2-吡啶基乙炔基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；12.7-氟-5-(2-(2-吡啶基)乙基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；13.3-氯-7-氟-5-丙基-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；14.7-氟-5-(3-丙烯基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；15.5-(2-環(huán)丙基乙基)-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；16.7-氟-5-(乙炔基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；17.7-氟-5-(2-乙氧基乙基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；18.5-丁基-7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；19.7-氯-5-(2-吡啶基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；20.7-氯-5-(2-環(huán)丙基乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；21.7-氯-5-環(huán)丙基乙炔基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；22.7-氯-5-(N-環(huán)丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；23.7-氯-5-羥基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；24.7-氯-3-甲基-5-(2-吡啶基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；25.7-氯-5-(2-環(huán)丙基乙基)-3-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；26.7-氯-5-(n-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；27.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；28.7-氯-5-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；29.7-氯-5-(i-丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；30.7-氯-5-(N-甲基-N-i-丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；31.7-氯-5-(環(huán)丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；32.7-氯-5-(n-丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；33.7-氯-5-(環(huán)丁基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；34.7-氯-5-(i-丁基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；35.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；36.7-氰基-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；37.7-氰基-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；38.7-氯-5-(環(huán)丙硫基(sulfanyl)甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；39.7-氯-5-(環(huán)丙烷亞磺?；谆?-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；40.7-氯-5-(t-丁基亞磺?；谆?-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；41.7-氯-5-(甲基硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；42.7-氯-5-(乙硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；43.7-氯-5-(i-丙硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；44.7-氟-5-(i-丙硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；45.7-氯-5-(t-丁硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；46.7-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；47.7-氯-5-(環(huán)丁氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；48.5-(環(huán)丁氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；49.5-(環(huán)丙基甲氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；50.7-氯-3-甲基-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；51.7-氯-3-甲基-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；52.7-氰基-3-甲基-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；53.7-氯-2-甲基-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；54.3，7-二氯-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；55.4，7-二氯-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；56.7-氯-5-(乙氧基乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；57.7-氯-5-(n-丁基)-5-甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；58.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；59.7-氯-5-(n-丁基)-5-氰基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；60.7-氯-5-(n-丁基)-5-(羥基甲基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；61.7-氯-5-(n-丁基)-5-二氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；62.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-二氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；63.5-(n-丁基)-5-(1，1-二氟乙基)-7-氟-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；64.7-氯-5-(n-丁基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；65.7-氰基-5-(n-丁基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；66.7-氯-5-(乙氧基甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；67.5-(烯丙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；68.5-(2-甲基-1-丙烯基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；69.5-(1-丙炔基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；70.5-(氰基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；71.5-(2-(乙基氨基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；72.5-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二-氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；73.5-(2-(甲基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；74.5-(2-乙氧基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；75.5-(2-(i-丙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；76.5-(2-(二乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；77.5-(2-(環(huán)丙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；78.5-(戊基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；79.5-(i-丁基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；80.5-(乙烯基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；81.5-(咪唑基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；82.5-(吡唑基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；83.5-(1，2，4-三唑基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；84.5-(i-丙基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；85.5-(i-丙氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；86.5-(2-(甲基乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；87.5-(2-(i-丙基乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；88.5-(2-(吡咯烷基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；89.5-(2-(甲氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；90.5-(i-丙氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；91.5-(3-戊基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；92.5-(二甲氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；93.5-(i-丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；94.5-(環(huán)丙基甲基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；95.5-(烯丙基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；96.5-((R)-仲-丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；97.5-((S)-仲-丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；98.5-(二乙氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；99.3-氯-5-(丙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；100.5-(丁基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；101.5-(2-(i-丙氧基)乙基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；102.5-(i-丙基氨基甲基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；103.5-(i-丙氧基甲基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；104.5-(2-乙氧基乙基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；105.5-(仲-丁基氨基甲基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；106.5-(環(huán)戊基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；107.5-(環(huán)丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；108.5-(二甲基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；109.5-(吡咯烷基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；110.5-(環(huán)丙基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；111.5-(2-(二甲氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；112.5-(2-(二乙氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；113.5-(2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮；和114.5-(2-(甲氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氫苯并[b]-1，7-二氮雜萘-1(2H)-酮。9.藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。10.治療HIV感染的方法，該方法包括給予需要此類治療的宿主治療有效量的權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.治療HIV感染的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此類治療的宿主治療有效量的下列物質(zhì)(a)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物；和(b)至少一種選自下列的化合物HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、融合抑制劑和CCR-5抑制劑。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、地拉韋定、依非韋侖、奈韋拉平、Ro18,893，trovirdine、MKC-442、HBY097、HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、MEN10979AG1549(S1153)、TMC-120、TMC-125、CalanolideA和PMPA，且所述蛋白酶抑制劑選自沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、安普那韋、奈非那韋、palinavir、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、VX-175、MK-944和VX-478，所述CCR-5抑制劑選自TAK-779(Takeda)、SC-351125(SCH-C，Schering)和SCH-D(Schering)，所述融合抑制劑選自T-20和T1249。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT，依非韋侖和3TC，且所述蛋白酶抑制劑選自沙奎那韋、利托那韋、奈非那韋和茚地那韋。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為AZT。15.權(quán)利要求13的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為茚地那韋。16.用于治療HIV感染的藥用試劑盒，該試劑盒在一個(gè)或多個(gè)無菌容器內(nèi)包括治療有效量的下列物質(zhì)(a)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物；和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。17.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物在治療中的用途。18.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物在制備HIV感染的藥物中的用途。19.式(I)化合物或它們的立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽其中A為選自下列的環(huán)P為O或S；Rb為H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鏈烯基、C1-4炔基、C1-4烷基-O-或C1-4烷基-NH-；W為N或CR3；X為N或CR3a；Y為N或CR3b；Z為N或CR3c；前提是如果W、X、Y和Z之中有兩個(gè)為N，那么其余不是N；R1選自被0-7個(gè)鹵素取代的C1-3烷基和環(huán)丙基；R2選自-R2c、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-O(CH2)2CHR2aR2b、-OCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-OCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-OCHR2aC≡C-R2b、-SR2c、-SCHR2aR2b、-SCH2CHR2aR2b、-S(CH2)2CHR2aR2b、-SCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-SCHR2aC(R2a)＝(R2b)2、-SCHR2aC≡C-R2b、-NR2aR2C、-NHCHR2aR2b、-NHCH2CHR2aR2b、-NH(CH2)2CHR2aR2b、-NHCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-NHCHR2aC(R2a)＝(R2b)2和-NHCHR2aC≡C-R2b；R2a選自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和CH2CH2CH3；R2b為H或R2c；R2c選自被0-3個(gè)R3f取代的甲基、被0-2個(gè)R4取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基、被0-1個(gè)R4取代的C2-5炔基、被0-2個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2個(gè)R3d取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3d取代的3-6元雜環(huán)；或者，基團(tuán)-NR2aR2c代表4-7元環(huán)狀胺，其中0-1個(gè)碳原子被O或NR5取代；R3選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-SO2NR5R5a和含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；R3a選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-SO2NR5R5a和含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3b選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者，R3a和R3b一起形成-OCH2O-；R3c選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者，R3b和R3c一起形成-OCH2O-；每次出現(xiàn)時(shí)，R3d均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3e均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3f均獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-OH、-O-R11、被0-2個(gè)R3e取代的-O-C3-10碳環(huán)、OCF3、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、-C(O)R13、-NHC(O)R13、-NHSO2R10和-SO2NR12R12a；R4選自H、F、Cl、Br、I、被0-2個(gè)R3e取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-10碳環(huán)、被0-5個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3e取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立選自H和C1-4烷基；或者，R5和R5a與它們所連接的氮一起形成含有0-1個(gè)O或N原子的5-6元環(huán)；R6選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7選自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8選自H、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基氧基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基和NR5R5a(C1-6烷基)羰基；R9選自H、C1-4烷基、C1-4鏈烯基和C1-4炔基；R10選自C1-4烷基和苯基；R11選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、被C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)；R12和R12a獨(dú)立選自H、C1-6烷基和被0-2個(gè)R3e取代的C3-6碳環(huán)；或者，R12和R12a結(jié)合形成4-7元環(huán)；R13選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-O-C2-6鏈烯基、-O-C2-6炔基、NR12R12a、C3-6碳環(huán)和-O-C3-6碳環(huán)。20.式(I)化合物或它們的立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽其中A為選自下列的環(huán)P為O或S；Rb為H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鏈烯基、C1-4炔基、C1-4烷基-O-或C1-4烷基-NH-；W為N或CR3；X為N或CR3a；Y為N或CR3b；Z為N或CR3c；前提是如果W、X、Y和Z之中有兩個(gè)為N，那么其余不是N；R1選自被0-7個(gè)鹵素取代的C1-3烷基和環(huán)丙基；R2選自-R2c、-OR2c、-OCHR2aR2b、-OCH2CHR2aR2b、-O(CH2)2CHR2aR2b、-OCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-OCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-OCHR2aC≡C-R2b、-SR2c、-SCHR2aR2b、-SCH2CHR2aR2b、-S(CH2)2CHR2aR2b、-SCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-SCHR2aC(R2a)＝(R2b)2、-SCHR2aC≡C-R2b、-NR2aR2C、-NHCHR2aR2b、-NHCH2CHR2aR2b、-NH(CH2)2CHR2aR2b、-NHCHR2aC(R2a)＝C(R2b)2、-NHCHR2aC(R2a)＝(R2b)2和-NHCHR2aC≡C-R2b；R2a選自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和CH2CH2CH3；R2b為H或R2c；R2c選自被0-2個(gè)R4取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基、被0-1個(gè)R4取代的C2-5炔基、被0-2個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2個(gè)R3d取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3d取代的3-6元雜環(huán)；或者，基團(tuán)-NR2aR2c代表4-7元環(huán)狀胺，其中0-1個(gè)碳原子被O或NR5取代；R3選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-SO2NR5R5a和含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；R3a選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-SO2NR5R5a和含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；R3b選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者，R3a和R3b一起形成-OCH2O-；R3c選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；或者，R3b和R3c一起形成-OCH2O-；每次出現(xiàn)時(shí)，R3d均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；每次出現(xiàn)時(shí)，R3e均獨(dú)立選自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10和-SO2NR5R5a；R4選自H、R3dF、Cl、Br、I、被0-2個(gè)R3e取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R3e取代的C3-10碳環(huán)、被0-5個(gè)R3e取代的苯基和含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子且被0-2個(gè)R3e取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立選自H和C1-4烷基；或者，R5和R5a與它們所連接的氮一起形成含有0-1個(gè)O或N原子的5-6元環(huán)；R6選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7選自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8選自H、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基氧基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基和NR5R5a(C1-6烷基)羰基；R9選自H、C1-4烷基、C1-4鏈烯基和C1-4炔基；且R10選自C1-4烷基和苯基。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的三環(huán)2－吡啶酮化合物或它們的立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，它們可用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，本發(fā)明還涉及含有上述化合物的藥物組合物和試劑盒以及采用它們治療病毒感染的方法或者將它們用作測定標(biāo)準(zhǔn)或試劑。文檔編號C07D471/04GK1464878SQ01815629公開日2003年12月31日申請日期2001年7月20日優(yōu)先權(quán)日2000年7月20日發(fā)明者J·D·羅杰斯,H·王,M·帕特爾,A·阿瓦尼蒂斯,A·J·科庫扎申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司