專利名稱：口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，涉及口腔粘膜給藥的納米乳藥物制劑，具體涉及 一種可快速起效的用于口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
納米制劑技術(shù)是納米技術(shù)與現(xiàn)代制劑技術(shù)交叉、融合而產(chǎn)生的一種新型制劑技 術(shù)，可通過包裹、吸附或偶聯(lián)等方式改變藥物的理化特性和生物學(xué)特性如生物黏附性、透皮 /黏膜/血腦屏障作用、緩控釋特性、靶向性、長循環(huán)特性等。納米乳(nanoemulsion)由油 相、水相、表面活性劑組成，乳滴粒徑為IOO-IOOOnm的透明或者半透明液體載藥系統(tǒng)，納米 乳因其在提高藥物的溶解性、黏膜滲透性和生物利用度等方面的優(yōu)勢，為速效制劑的研制 提供了契機。同時采用原位凝膠技術(shù)，使納米乳在口腔噴霧后原位凝膠化(37°C)，迅速黏 附于口腔黏膜表面，從而避免藥液的損失，延長藥物在黏膜表面吸收時間，進而延長藥效持 續(xù)時間。合作單位在申請?zhí)?00510019202. 1，公開號CN1907420A名為“一種治療心肌缺血 性疾病的藥物及其制備方法”中發(fā)現(xiàn)百合科蔥屬植物小蔥提取物具有擴張冠狀動脈、抗氧 化損傷、改善微循環(huán)、減輕心臟負荷及改善心肌缺血等作用，藥效學(xué)研究表明采用傳統(tǒng)中藥 制劑技術(shù)的小蔥提取物用于心肌缺血的癥狀控制時療效確切且無不良反應(yīng)和青光眼禁忌， 但與化學(xué)藥物相比，起效相對較慢，仍不能滿足急性發(fā)作時的癥狀緩解。采用納米乳技術(shù)， 開發(fā)舌下黏膜給藥的小蔥提取物納米乳，解決其起效慢、順應(yīng)性差等問題，為中藥速效制劑 的研制提供了契機。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物及其制 備方法，將具有多組分特征的小蔥提取物包裹于適當(dāng)處方組成的納米乳中，通過口腔粘膜 吸收進入體循環(huán)，達到快速起效的作用。實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是本發(fā)明提供的這種口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物包含以下組 分(1) 10_20wt%油；(2)30_80wt% 的水；(3)l_5wt%表面活性劑(4) I-IOwt %助表面活性劑；(5) I-I5Wt %小蔥提取物；(6) 0-4wt %的滲透促進劑；(7) O-IWt % 的凝膠基質(zhì)。所述的油為選自下列一組物質(zhì)中的一種或多種的混合物十四酸異丙酯(Isopropyl Myristate IPM)、十六酸異丙酯(Isopropyl Palmitate IPP)、玉米油、大豆油 和橄欖油。所述的表面活性劑為選自吐溫80、卵磷脂、普洛沙姆188中的一種或多種的混合 物；所述的助表面活性劑為選自乙醇、丙二醇、異丙醇正丁醇中的一種或多種的混合 物。所述的凝膠基質(zhì)的是泊洛沙姆407、卡波姆或纖維素衍生物。滲透促進劑是冰片、薄荷腦或樟腦。本發(fā)明提供的這種口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物的制備方法，包 括以下步驟步驟一稱取質(zhì)量分數(shù)為1-15%的小蔥提取物和質(zhì)量分數(shù)為1-5%的表面活性劑 加入到質(zhì)量分數(shù)為10-20%的油中，攪拌4小時混勻，得到含小蔥提取物和表面活性劑的油 相；所述的質(zhì)量分數(shù)為10-20%的油由十四酸異丙酯(Isopropyl MyristateIPM)、十六酸 異丙酯(Isopropyl Palmitate IPP)、玉米油、大豆油和橄欖油中的一種或多種的混合物構(gòu) 成；所述的表面活性劑由吐溫80、卵磷脂和普洛沙姆188中的一種或多種的混合物構(gòu)成；步驟二 稱取質(zhì)量分數(shù)為1-10%的助表面活性劑和質(zhì)量分數(shù)為0-4%的滲透促進 劑加入到質(zhì)量分數(shù)為30-80%的純凈水中，攪拌使溶解，得到含助表面活性劑和滲透促進劑 的水相；所述的助表面活性劑由乙醇、丙二醇和異丙醇正丁醇中的一種或多種的混合物構(gòu) 成；所述的滲透促進劑是冰片、薄荷腦或樟腦；步驟三攪拌條件下，將含小蔥提取物和表面活性劑的油相緩慢加入含助表面活 性劑和滲透促進劑的水相，得到總質(zhì)量分數(shù)為100%的混合溶液；步驟四將步驟三得到的混合溶液，按以下步驟(a)或步驟(b)進行勻質(zhì)化處理(a)使用高壓勻質(zhì)機，將步驟三得到的混合溶液在400 IOOOMPa下，經(jīng)過1 8 次循環(huán)，即形成均一的本發(fā)明口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物；或(b)采用超聲波的方法，將步驟三得到的混合溶液在800 1600W功率下，超聲工 作次數(shù)15 80次，即制得口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物。本發(fā)明進一步采用用原位凝膠技術(shù)，制備口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳原位 凝膠藥物組合物，使納米乳在口腔噴霧后原位凝膠化(37°C )，迅速黏附于口腔黏膜表面， 可避免藥液損失，延長藥物在黏膜表面吸收時間，延長藥效持續(xù)時間。本發(fā)明提供的口腔粘 膜給藥的小蔥提取物納米乳原位凝膠藥物組合物的制備方法是在冰水浴條件下，將凝膠 基質(zhì)加入到按前述方法制備的本發(fā)明口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物中，攪 拌均勻，即得到口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳原位凝膠藥物組合物，其中所述的凝膠 基質(zhì)是泊洛沙姆407、卡波姆或纖維素衍生物。本發(fā)明將由植物小蔥提取的活性提取物制成納米乳，舌下黏膜噴霧給藥用于冠心 病心絞痛的治療起效時間在0-5min，藥效維持時間30-60min，能快速緩解急性心肌缺血癥 狀，療效與硝酸甘油相當(dāng)。本發(fā)明實驗資料1)穩(wěn)定性考察在不同溫度G°C，25°C，40°C )下留樣觀察。取適量實施例2納米乳，密封于試管中，分別置于不同溫度0°C，25°C，4O°C)下保存6個月，定期觀察樣品的粒徑、外觀、性狀以 及是否出現(xiàn)分層、絮凝等現(xiàn)象。在4°C，25°C和40°C下，小蔥提取物納米乳在6個月內(nèi)未出 現(xiàn)分層、絮凝現(xiàn)象，粒徑外觀均無明顯改變。2)藥效學(xué)實驗研究采用結(jié)扎兔的左冠狀動脈前降支制備急性心肌缺血(Acute myocardialischemia, AMI)的經(jīng)典模型，該模型是造成急性心肌缺血及心肌梗死的最常用 的方法。結(jié)扎冠狀動脈后動物血流動力學(xué)和心肌代謝的改變與冠心病人嚴重心肌缺血有某 些相似之處，而且梗死發(fā)生快，缺血的范圍較穩(wěn)定，通過測定心肌缺血范圍和損傷程度，可 評價藥物對急性心肌缺血的保護作用。選用健康雄性體重為2. 5-3. Okg的日本大耳白兔48 只，禁食12小時后(自由飲水)腹腔注射25%烏拉坦溶液(4. 25ml/kg)麻醉，仰臥位固定 于手術(shù)臺，四肢連接心電圖分析系統(tǒng)，記錄正常心電圖。胸前區(qū)備皮，碘伏消毒，沿胸骨左側(cè) 緣剪斷肋軟骨，用動物開胸器撐開胸骨充分暴露縱隔及心臟，縱行剪開心包，并用鑷子輕輕 將左心耳提起，找出左冠狀動脈前降支，于左室主支起點與心尖連線的中點位置線結(jié)扎左 冠脈左室支。記錄心電圖，觀察到肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，左心室前壁及心尖部顏色變暗，搏動 減弱，表明左室支完全結(jié)扎，造模成功。退出開胸器，關(guān)閉胸腔。假手術(shù)組左室支下心肌穿 線，但不結(jié)扎，其余同以上步驟。分組與給藥按表1分組與給藥方法進行分組與給藥。表1分組與給藥
權(quán)利要求
1.一種口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物，其特征在于，該組合物由以下 重量配比的組分組成(1)10-2(^{%油；(2)30-8(^1%的水；(3)l-5wt%表面活性劑(4)I-IOwt %助表面活性劑；(5)l-15wt%小蔥提取物； 的滲透促進劑；(7)0-15Wt%的凝膠基質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利1所述的口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物，其特征在于，所 述的油為選自下列一組物質(zhì)中的一種或多種的混合物十四酸異丙酯、十六酸異丙酯、玉米 油、大豆油和橄欖油。
3.根據(jù)權(quán)利1所述的口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物，其特征在于，所 述的表面活性劑為選自吐溫80、卵磷脂、普洛沙姆188中的一種或多種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利1所述的口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物，其特征在于，所 述的助表面活性劑為選自乙醇、丙二醇、異丙醇正丁醇中的一種或多種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利1所述的口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物，其特征在于，所 述的凝膠基質(zhì)的是泊洛沙姆407、卡波姆或纖維素衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利1所述的口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物，其特征在于，滲 透促進劑是冰片、薄荷腦或樟腦。
7.根據(jù)權(quán)利1所述的口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物，其特征在于，所 述的水是純凈水。
8.口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟步驟一稱取質(zhì)量分數(shù)為1-15%的小蔥提取物和質(zhì)量分數(shù)為1-5%的表面活性劑加入 到質(zhì)量分數(shù)為10-20%的油中，攪拌4小時混勻，得到含小蔥提取物和表面活性劑的油相； 所述的質(zhì)量分數(shù)為10-20%的油由十四酸異丙酯、十六酸異丙酯、玉米油、大豆油和橄欖油 中的一種或多種的混合物構(gòu)成；所述的表面活性劑由吐溫80、卵磷脂和普洛沙姆188中的 一種或多種的混合物構(gòu)成；步驟二 稱取質(zhì)量分數(shù)為1-10%的助表面活性劑和質(zhì)量分數(shù)為0-4%的滲透促進劑加 入到質(zhì)量分數(shù)為30-80%的純凈水中，攪拌使溶解，得到含助表面活性劑和滲透促進劑的 水相；所述的助表面活性劑由乙醇、丙二醇和異丙醇正丁醇中的一種或多種的混合物構(gòu)成； 所述的滲透促進劑是冰片、薄荷腦或樟腦；步驟三攪拌條件下，將含小蔥提取物和表面活性劑的油相緩慢加入含助表面活性劑 和滲透促進劑的水相，得到總質(zhì)量分數(shù)為100%的混合溶液；步驟四將步驟三得到的混合溶液，按以下步驟(a)或步驟(b)進行勻質(zhì)化處理(a)使用高壓勻質(zhì)機，將步驟三得到的混合溶液在400 IOOOMPa下，經(jīng)過1 8次循 環(huán)，即制得本發(fā)明口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物；或(b)采用超聲波的方法，將步驟三得到的混合溶液在800 1600W功率下，超聲工作次數(shù)15 80次，即制得本發(fā)明口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物。
9.一種口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳原位凝膠藥物組合物的制備方法，其特征在 于，在冰水浴條件下，將凝膠基質(zhì)加入到按權(quán)利要8所述方法制得的本發(fā)明口腔粘膜給藥 的小蔥提取物納米乳藥物組合物中，攪拌均勻，即得到口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳 原位凝膠藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳原位凝膠藥物組合物的 制備方法，其特征在于，所述的凝膠基質(zhì)是泊洛沙姆407、卡波姆或纖維素衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種口腔粘膜給藥的小蔥提取物納米乳藥物組合物，由(1)10-20wt％油、30-80wt％的水、1-5wt％表面活性劑、1-10wt％助表面活性劑、1-15wt％小蔥提取物、0-4wt％的滲透促進劑、0-15wt％的凝膠基質(zhì)組成的納米乳藥物組合物，將凝膠基質(zhì)加入該納米乳中即得可原位凝膠化的納米乳凝膠藥物組合物，其由口腔黏膜給藥吸收進入體循環(huán)，起效快，由于采用了用原位凝膠技術(shù)，使納米乳在口腔噴霧后原位凝膠化(37℃)，迅速黏附于口腔黏膜表面，可避免藥液損失，延長藥物在黏膜表面吸收時間，延長藥效持續(xù)時間。
文檔編號A61K9/00GK102085295SQ200910273099
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者張介眉, 徐輝碧, 楊祥良, 祝紅達, 郝建軍, 陳華兵 申請人:華中科技大學(xué)