專利名稱：一種穩(wěn)定的熱敏凝膠組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的熱敏凝膠組合物。
背景技術(shù)：
近年來，針對熱敏凝膠的研究開展了很多，也取得了一定的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，應(yīng)用較多 的是反向熱敏凝膠。 一般情況下，隨溫度的升高，流體的流動性更好，粘度更低，而反向熱敏 凝膠在低于一定溫度時以可流動的流體狀態(tài)存在，而當(dāng)溫度升高到一定值(相轉(zhuǎn)變溫度) 時，該流體則轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢闪鲃拥陌牍腆w狀態(tài)，成為凝膠。反向熱敏凝膠通常被簡稱為熱敏凝 膠，熱敏凝膠一般由對熱敏感的高分子材料制得，加入藥物及其他輔料即可制得熱敏凝膠 制劑。熱敏凝膠制劑的相轉(zhuǎn)變溫度通常略低于人體溫，在應(yīng)用于人體后能夠在體溫的作用 下，轉(zhuǎn)變?yōu)椴涣鲃拥陌牍腆w凝膠，釋放藥物，發(fā)揮療效。 熱敏凝膠的這種特殊性質(zhì)促使其在藥物制劑領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，特別是粘膜給藥 和腔道給藥。在低于相轉(zhuǎn)變溫度時，其可流動性有利于工業(yè)生產(chǎn)，在配制、灌裝等工藝過程 中具有很大優(yōu)勢；同時，這種可流動性有利于制劑應(yīng)用后在給藥部位的鋪展。與不可流動的 普通的凝膠相比，熱敏凝膠制劑優(yōu)勢明顯。 眾所周知，與口服給藥相比，腔道給藥或粘膜給藥具有吸收快、生物利用度高等優(yōu) 勢，而對于局部治療而言，還具有療效好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，因此腔道給藥得到廣泛應(yīng)用。 目前，腔道給藥主要有眼用制劑，如滴眼液；鼻用制劑，如滴鼻劑、噴鼻劑；口腔粘膜用制 劑，如口腔噴霧劑；直腸用制劑，如栓劑；陰道用制劑，如軟膏、乳膏、凝膠、栓劑、陰道片、泡 騰片、陰道膠囊、軟膠囊等。上述制劑均屬于普通制劑，相對腔道給藥而言，存在藥物流失、 泄露、給藥次數(shù)頻繁等問題，導(dǎo)致療效難以保證、患者順應(yīng)性差等問題。因此，腔道給藥如何 達(dá)到緩釋效果，是藥學(xué)工作者關(guān)注的重點(diǎn)方向之一。 在最新的研究中，熱敏凝膠被應(yīng)用于腔道緩釋給藥，在熱敏凝膠中加入生物膜粘 附性材料和緩釋材料，制成緩釋熱敏凝膠。應(yīng)用于給藥部位后，緩釋熱敏凝膠迅速有流動狀 態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w狀態(tài)，生物粘附性材料使凝膠粘附于生物膜表面，延長滯留時間，減少流失 和泄漏，緩釋材料則控制藥物緩慢釋放出來，從而實(shí)現(xiàn)緩釋長效的治療目的。

發(fā)明內(nèi)容
制備緩釋熱敏凝膠最常用的溫度敏感聚合物材料是泊洛沙姆，主要是泊洛沙姆 188和泊洛沙姆407，通過調(diào)整用量可獲得適宜的相轉(zhuǎn)變溫度。常用的生物膜粘附性材料有 聚卡波菲、殼聚糖、羧甲基纖維素鈉羥丙甲纖維素等。常用的緩釋材料有纖維素類、丙烯酸 樹脂等，最為常用的是羥丙甲纖維素(HPMC)。 HPMC為中性纖維素衍生物，不帶電荷，性質(zhì) 穩(wěn)定，很少與藥物發(fā)生配伍反應(yīng)，加熱前后粘度基本保持不變，其水溶液具有抗酶作用，在 長期儲存過程中保持較好的粘度穩(wěn)定性，同時具有生物膜粘附性和阻滯藥物釋放的緩釋性 能。因此，HPMC可用作緩釋熱敏凝膠的緩釋材料和生物粘附材料。 可采用泊洛沙姆、HPMC、活性藥物、其他附加劑形成的組合制備緩釋熱敏凝膠，按照該術(shù)方案制備的緩釋熱敏凝膠具有緩釋長效、陰道粘膜粘附性好之優(yōu)點(diǎn)。為保證主藥的 穩(wěn)定性和應(yīng)用時緩釋熱敏凝膠在給藥部位的鋪展效果，緩釋熱敏凝膠應(yīng)在低于相轉(zhuǎn)變溫度 的條件下保存，而在這種溫度下，緩釋熱敏凝膠的可流動性易引起HPMC的聚集，因此在長 期放置過程中容易發(fā)生分層現(xiàn)象。 通常情況下通過增加制劑的粘度解決分層問題，但是對本制劑而言，粘度的增加 會導(dǎo)致緩釋熱敏凝膠流動性變差，不能獲得理想的相轉(zhuǎn)變溫度，也不利于制劑在陰道粘膜 的鋪展，影響療效，無法采用通常的手段解決分層問題。 本發(fā)明進(jìn)行了大量試驗(yàn)，采用常用的高速(4000轉(zhuǎn)/分)離心法加速組合物的分 層，評價不同組合物的分層情況，意外發(fā)現(xiàn)卡波姆的加入，可大大改善離心分層情況，選擇 合適的卡波姆用量可阻止HPMC的聚集，解決分層問題，形成穩(wěn)定的組合物。
本發(fā)明技術(shù)方案如下 本發(fā)明所述的穩(wěn)定的熱敏凝膠組合物，重量百分比組成如下治療陰道炎的活性 藥物0. 5 15%、泊洛沙姆7% 30%、羥丙甲纖維素0.1% 5%、卡波姆0. 01 % 2%、 附加劑0 40%、水性載體余量。 本發(fā)明的穩(wěn)定的熱敏凝膠組合物，pH值為3. 5 7. 5，優(yōu)選4. 0 7. 0。 治療陰道炎的活性藥物是指對陰道感染具有治療效果的藥物，如治療霉菌性陰道
炎、細(xì)菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎的藥物，可選自甲硝唑、克林霉素或克林霉素的鹽或酯、克 霉唑、奧硝唑、硝酸益康唑、伊曲康唑或伊曲康唑的鹽、替硝唑、異康唑或異康唑的鹽、特康
唑、塞克硝唑、酮康唑或聯(lián)苯節(jié)唑、布康唑或布康唑的鹽、咪康唑或咪康唑的鹽、噻康唑或噻 康唑的鹽、苦參堿及其衍生物、其他有效的治療藥物其中之一或兩個或兩個以上的組合。用 量為0. 5% 25%，優(yōu)選0. 5% 20%，重量百分比。 泊洛沙姆主要是指泊洛沙姆188和泊洛沙姆407，可單獨(dú)使用泊洛沙姆407，亦可
同時使用泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。泊洛沙姆用量優(yōu)選8% 25% 。羥丙甲纖維素是指羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K15M、羥丙甲纖維素K100M，
可單獨(dú)使用其中一種，亦可使用它們的組合。羥丙甲纖維素用量優(yōu)選0.3% 4%。 卡波姆是卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆971、卡波姆974、卡波姆
980、卡波姆1342、卡波姆1382，可單獨(dú)使用其中一種，亦可使用它們的組合?？ú酚昧績?yōu)
選0.01% 1%，重量百分比。 水性載體是指水或緩沖溶液，緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸 鹽緩沖液或鄰苯二甲酸鹽緩沖液。 附加劑是指為保證組合物的安全性、有效性而加入的其他組分，如溶解促進(jìn)劑、pH 調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、防腐劑、絡(luò)合劑、芳香劑等，附加劑根據(jù)需要有選擇性的添加一種或多種， 并非每種都必須添加，用量可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行調(diào)整。 溶解促進(jìn)劑指為促使主藥溶解而加入的組分，如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、吐 溫類、司盤類、烷基磺酸鈉類、膽酸鹽、環(huán)糊精衍生物等。 pH調(diào)節(jié)劑選自藥學(xué)上可接受的酸或堿，如鹽酸、磷酸、乳酸、維生素C、山梨酸、枸 櫞酸、氫氧化鈉、乳酸鈉、磷酸鈉、磷酸一氫鈉或磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或 幾種。 抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、有機(jī)硫化物類(如硫代甘油、硫代山梨酸)、維生素C、維生素E、氨基酸類(如甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸)、硫 脲、抗壞血酸棕櫚酸酯、二丁基甲苯酚、二叔丁基對甲苯酚、丁羥茴醚、酒石酸、枸櫞酸等中 的一種或幾種。 防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸或山梨酸的鹽、苯甲酸 或苯甲酸的鹽、苯扎氯銨、苯扎溴銨、乙醇、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、氯己定或氯己定的 鹽中的一種或者幾種。 絡(luò)合劑選自藥學(xué)上可接受的金屬離子絡(luò)合劑，如依地酸二鈉、依地酸鈣鈉等。
芳香劑選自藥學(xué)上可接受的香精或香料，如茉莉花香精、薄荷油、橘子香精、水蜜 桃香精、蘋果香精、香蕉香精或菠蘿香精中的一種或幾種。 優(yōu)選的，所述的治療陰道炎的活性藥物如下，用量均為重量百分比 i.布康唑的鹽是硝酸布康唑，用量優(yōu)選1% 6%。 ii.咪康唑的鹽是硝酸咪康唑，用量優(yōu)選1% 12%。 iii.噻康唑，用量優(yōu)選1% 6%。 iv.克林霉素磷酸酯，用量優(yōu)選1% 5%。 本發(fā)明還提供了一種穩(wěn)定化熱敏凝膠組合物的方法，在制備組合物用的包含泊洛 沙姆和羥丙甲纖維素的熱敏凝膠中加入0. 01 2wt %卡波姆，優(yōu)選卡波姆加入量為0. 01 lwt^，達(dá)到阻止羥丙甲纖維素發(fā)生聚集而導(dǎo)致熱敏凝膠分層目的。 按照本發(fā)明的技術(shù)方案制備的熱敏凝膠長期放置物理穩(wěn)定性良好，在常溫下放置 12個月以上，不會發(fā)生羥丙甲纖維素聚集和分層現(xiàn)象，保證制劑的含量均一性和藥物釋放 速度的均一性，以及制劑使用后在用藥部位分布的均一性，從而為藥物的安全性、有效性和 質(zhì)量可控性奠定基礎(chǔ)，具有顯著的優(yōu)勢。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)的闡述，但不限于這些具體記載的實(shí)施例。為更 好的說明本發(fā)明的優(yōu)良效果，還將對比試驗(yàn)研究舉例列舉。各組份用量均為重量百分比。
對比例1.凝膠組份如下
泊洛沙姆407 15%
羥丙甲纖維素K15M 1.5%
尼泊金甲酯 0. 15% 水 余量
制備方法 取尼泊金甲酯、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，在攪拌同時加入水中使分散，于4t:條件
下放置，待充分溶脹后，必要時用0. lN的NaOH溶液和O. 1N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4 6，分 裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。 分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在35天時觀察到明顯 的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠分層。
對比例2.凝膠組份如下
泊洛沙姆407 17%
羥丙甲纖維素K100M 0.5%
尼泊金甲酯 0. 15% 水 余量 制備方法 取尼泊金甲酯、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，在攪拌同時加入水中使分散，于4t:條件
下放置，待充分溶脹后，必要時用0. lN的NaOH溶液和O. IN的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4 6，分 裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。 分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在40天時觀察到明顯 的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠分層。
對比例3.凝膠組份如下 泊洛沙姆407 14% 泊洛沙姆188 14.5% 羥丙甲纖維素K100M 0.5% 尼泊金甲酯 0. 15% 水 余量 制備方法 取尼泊金甲酯、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羥丙甲纖維素，在攪拌同時加入水中 使分散，于4t:條件下放置，待充分溶脹后，必要時用0. 1N的NaOH溶液和0. 1N的鹽酸溶液 調(diào)節(jié)pH為4 6，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。 分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在42天時觀察到明顯 的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠分層。
對比例4.藥物組合物組份如下 硝酸布康唑 2% 羥丙基倍他環(huán)糊精 32% 泊洛沙姆407 16% 羥丙甲纖維素K4M 1.5% 尼泊金甲酯 0. 15% 水 余量 制備方法 取硝酸布康唑、羥丙基倍他環(huán)糊精、尼泊金甲酯，加水并持續(xù)攪拌溶解，在攪拌同
時加入泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，于4t:條件下放置，待充分溶脹后，必要時用0. Imol/l的
NaOH溶液和0. 1N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4 6，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。 分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在38天時觀察到明顯
的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠分層。 對比例5.藥物組合物組份如下 硝酸咪康唑 2% 羥丙基倍他環(huán)糊精 34% 泊洛沙姆407 15.5% 羥丙甲纖維素K100M 0.3% 尼泊金甲酯 0.1%
6
尼泊金丙酯 0.1% 依地酸二鈉 0.005% 水 余量 制備方法 取硝酸咪康唑、羥丙基倍他環(huán)糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二鈉，加水并 持續(xù)攪拌溶解，在攪拌同時加入泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，于4t:條件下放置，待充分溶脹 后，必要時用0. lmo1/1的NaOH溶液和0. 1N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4 6，分裝于陰道給藥 器內(nèi)，5g每支，即得。 分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在40天時觀察到明顯 的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠分層。
對比例6.藥物組合物組份如下 克林霉素磷酸酯 2.5% 泊洛沙姆407 15.5% 羥丙甲纖維素K15M 4% 吐溫80 12% 尼泊金甲酯 0. 15% 依地酸二鈉 0.005% pH5. 8磷酸鹽緩沖液 余量 制備方法 取吐溫80、克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、依地酸二鈉，在攪拌同時加入pH5.8磷 酸鹽緩沖液中使分散，繼續(xù)攪拌至完全溶解，在攪拌同時加入泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，于 4°C條件下放置，待充分溶脹后，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。 分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在45天時觀察到明顯
的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠分層。 以下是具體實(shí)施例。 實(shí)施例1.熱敏凝膠組合物組份如下 苦參堿 1 % 泊洛沙姆407 17% 羥丙甲纖維素K100M 0.5% 卡波姆980 0.15% 尼泊金甲酯 0. 15% 水 余量 制備方法 取卡波姆，在攪拌同時加入水中使分散，繼續(xù)攪拌至完全溶解，在攪拌同時加入苦
參堿、尼泊金甲酯、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，分散后于4t:條件下放置，待充分溶脹后，必要
時用O. lN的NaOH溶液和O. 1N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4 6，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支， 即得。 分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放置12個月尚未觀察 到明顯的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠未分層。
實(shí)施例2.熱敏凝膠組合物組份如下
硝酸布康唑2%羥丙基倍他環(huán)糊精32%泊洛沙姆40716%羥丙甲纖維素K4M1. 5%卡波姆9740. 1%尼泊金甲酯0. 15%水余量制備方法取卡波姆，在攪拌同時加入水中使分散，繼續(xù)攪拌至完全溶解，在攪拌同時加入硝酸布康唑、羥丙基倍他環(huán)糊精、尼泊金甲酯，持續(xù)攪拌至溶解，在攪拌同時加入泊洛沙姆、羥
丙甲纖維素，于4t:條件下放置，待充分溶脹后，必要時用0. Imol/l的NaOH溶液和0. IN的 鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4 6，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。 分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放置12個月尚未觀察 到明顯的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠未分層。實(shí)施例3.熱敏凝膠組合物組份如下
硝酸布康唑1%羥丙基倍他環(huán)糊精28%泊洛沙姆40716. 5%羥丙甲纖維素K100M0. 5%卡波姆0. 15%尼泊金甲酯0. 1%尼泊金丙酯0. 1%水余量制備方法取卡波姆，在攪拌同時加入水中使分散，繼續(xù)攪拌至完全溶解，在攪拌同時加入硝酸布康唑、羥丙基倍他環(huán)糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，持續(xù)攪拌至溶解，在攪拌同時加入
泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，于4t:條件下放置，待充分溶脹后，必要時用0. Imol/l的NaOH溶
液和0. IN的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4 6，分裝于陰道給藥器內(nèi)，10g每支，即得。 分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放置12個月尚未觀察
到明顯的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠未分層。
實(shí)施例4.熱敏凝膠組合物組份如下:
硝酸咪康唑2%羥丙基倍他環(huán)糊精34%泊洛沙姆40715. 5%羥丙甲纖維素K100M0. 3%卡波姆0. 2%尼泊金甲酯0. 1%尼泊金丙酯0. 1%
8
依地酸二鈉 0.005%
水 余量
制備方法 取卡波姆，在攪拌同時加入水中使分散，繼續(xù)攪拌至完全溶解，在攪拌同時加入 硝酸咪康唑、羥丙基倍他環(huán)糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二鈉，持續(xù)攪拌至溶解，
在攪拌同時加入泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，于4t:條件下放置，待充分溶脹后，必要時用
0. lmol/1的NaOH溶液和O. IN的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4 6，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支， 即得。分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放置12個月尚未觀察到明顯的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠未分層。
實(shí)施例5.熱敏凝膠組合物組份如下
克林霉素磷酸酯2. 5%泊洛沙姆40715. 5%羥丙甲纖維素K15M4%卡波姆0. 1%吐溫8012%尼泊金甲酯0. 15%依地酸二鈉0. 005%pH5. 8磷酸鹽緩沖液余量制備方法取卡波姆，在攪拌同時加入pH5. 8磷酸鹽緩沖液中使分散，繼續(xù)攪拌至完全溶解，在攪拌同時加入吐溫80、克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、依地酸二鈉，持續(xù)攪拌至溶解，在攪拌同時加入泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，于4t:條件下放置，待充分溶脹后，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放置12個月尚未觀察到明顯的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠未分層。
實(shí)施例6.熱敏凝膠組合物組份如下
克林霉素磷酸酯2. 5%泊洛沙姆40716%羥丙甲纖維素K100M0. 5%卡波姆0. 1%聚乙二醇40010%尼泊金甲酯0. 15%依地酸二鈉0. 005%水 余量制備方法取卡波姆，在攪拌同時加入水中使分散，繼續(xù)攪拌至完全溶解，在攪拌同時加入聚乙二醇400、克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、依地酸二鈉，持續(xù)攪拌至溶解，在攪拌同時加入 泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，于4t:條件下放置，待充分溶脹后，必要時用0. lmol/1的NaOH溶液和0. IN的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為5 7，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。 分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放置12個月尚未觀察
到明顯的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠未分層。
實(shí)施例7.熱敏凝膠組合物組份如下
噻康唑2%羥丙基倍他環(huán)糊精35%泊洛沙姆40716%羥丙甲纖維素K100M0. 5%卡波姆0. 12%尼泊金甲酯0. 1%尼泊金丙酯0. 1%依地酸二鈉0. 005%水余量制備方法取卡波姆，在攪拌同時加入水中使分散，繼續(xù)攪拌至完全溶解，在攪拌同時加入噻康唑、羥丙基倍他環(huán)糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二鈉，持續(xù)攪拌至溶解，在攪拌
同時加入泊洛沙姆、羥丙甲纖維素，于4t:條件下放置，待充分溶脹后，必要時用0. lmol/l的NaOH溶液和0. IN的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4 6，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。
分裝后的樣品于常溫下放置，定期觀察分層現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放置12個月尚未觀察到明顯的羥丙甲纖維素聚集現(xiàn)象，凝膠未分層。
以上實(shí)施例及對比例效果分析及結(jié)論如下 以泊洛沙姆和羥丙甲纖維素為主要基質(zhì)制備的熱敏凝膠在長期放置過程中容易發(fā)生因羥丙甲纖維素聚集而導(dǎo)致的凝膠分層現(xiàn)象，熱敏凝膠變成非均一體系，影響熱敏凝膠性質(zhì)，加入不同活性藥物后，這種熱敏凝膠仍會發(fā)生分層現(xiàn)象，而按照本發(fā)明的技術(shù)方案，加入一定量的卡波姆后，熱敏凝膠組合物的分層現(xiàn)象顯著改善，在室溫條件下放置12個月以上，不會發(fā)生分層，改時間可能會更長。因此，本發(fā)明提供的熱敏凝膠組合物具有良好的物理穩(wěn)定性，有利于提高藥物的安全、有效、質(zhì)量可控性，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有顯著的進(jìn)步。
權(quán)利要求
一種穩(wěn)定的熱敏凝膠組合物，其特征是重量百分比組成如下治療陰道炎的活性藥物0.5～15％、泊洛沙姆7％～30％、羥丙甲纖維素0.1％～5％、卡波姆0.01％～2％、附加劑0～40％、水性載體余量。
2. 如權(quán)利要求1所述的熱敏凝膠組合物，其特征在于，組合物的pH值為3. 5 7. 5，優(yōu)選4. 0 7. 0。
3. 如權(quán)利要求1所述的熱敏凝膠組合物，其特征在于，所述的治療陰道炎的活性藥物，選自甲硝唑、克林霉素或克林霉素的鹽或酯、克霉唑、奧硝唑、硝酸益康唑、伊曲康唑或伊曲康唑的鹽、替硝唑、異康唑或異康唑的鹽、特康唑、塞克硝唑、酮康唑或聯(lián)苯節(jié)唑、布康唑或布康唑的鹽、咪康唑或咪康唑的鹽、噻康唑或噻康唑的鹽、苦參堿及其衍生物中之一或兩個以上的組合。
4. 如權(quán)利要求1所述的熱敏凝膠組合物，其特征在于，所述的泊洛沙姆選自泊洛沙姆407，或泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的組合。
5. 如權(quán)利要求1所述的熱敏凝膠組合物，其特征在于，所述的羥丙甲纖維素是指羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K15M、羥丙甲纖維素K100M中的一種或組合。
6. 如權(quán)利要求1所述的熱敏凝膠組合物，其特征在于，所述的卡波姆選自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆971、卡波姆974、卡波姆980、卡波姆1342或卡波姆1382，之一或組合。
7. 如權(quán)利要求1所述的熱敏凝膠組合物，其特征在于，所述的卡波姆用量0.01% 1%重量百分比。
8. —種穩(wěn)定化熱敏凝膠組合物的方法，在在制備組合物用的包含泊洛沙姆和羥丙甲纖維素的熱敏凝膠中加入卡波姆，所述卡波姆重量百分比用量為0.01% 2%，優(yōu)選0. 01% 1%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的熱敏凝膠組合物，重量百分比組成如下治療陰道炎的活性藥物0.5～15％、泊洛沙姆7％～30％、羥丙甲纖維素0.1％～5％、卡波姆0.01％～2％、附加劑0～40％、水性載體余量。該熱敏凝膠組合物具有良好的物理穩(wěn)定性，不會發(fā)生羥丙甲纖維素聚集和分層現(xiàn)象，保證制劑的含量均一性和藥物釋放速度的均一性，以及制劑使用后在用藥部位分布的均一性。
文檔編號A61P15/02GK101721353SQ20091022275
公開日2010年6月9日 申請日期2009年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月14日
發(fā)明者鞏洪剛, 常建暉, 鄧文軍, 鄧樹海 申請人:濟(jì)南宏瑞創(chuàng)博醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司