專利名稱：：利福霉素鈉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種注射液及其生產(chǎn)方法，特別是涉及一種利福霉素鈉注射液的配方及其制備方法，屬于生物醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：利福霉素是意大利萊蒂研究所從鏈霉菌發(fā)酵培養(yǎng)液中分離出的一種較新抗生素，它的殺菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌如鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等，體內(nèi)試驗(yàn)只要很低的藥物濃度，即可起強(qiáng)大的殺菌作用。血藥濃度較高，對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌也同樣有效，結(jié)核桿菌對(duì)利福霉素也具有高度敏感性。此外，利福霉素幾乎不與其他抗生素發(fā)生交叉耐藥反應(yīng)。其毒性作用很低，對(duì)肝、腎功能的影響很小，不會(huì)引起前庭、聽覺功能的障礙，胃腸道反應(yīng)也不大，因此，可長期用藥，并和其他抗生素合用。歐洲藥典與英國藥典均收載了該品種。1974年四川抗生素工業(yè)研究所研制完成了利福霉素鈉注射用原料藥及制劑的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。利福霉素針劑以成都、昆明等地九個(gè)臨床醫(yī)療單位試用于呼吸道、膽道、泌尿道、敗血癥及其他細(xì)菌感染共344例。取得很好療效。此后國內(nèi)有幾家廠家，先后獲得了該產(chǎn)品的生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)，產(chǎn)品有2ml:0.125g和5ml:0.25g兩種規(guī)格。因利福霉素鈉注射液制劑工藝復(fù)雜，技術(shù)性強(qiáng)，故國內(nèi)目前之后極少數(shù)廠家正式生產(chǎn)，不能滿足臨床需要，每年仍需大量進(jìn)口利福霉素鈉注射液。藥品的基本屬性就是安全性和有效性以及穩(wěn)定性，利福霉素鈉注射液在這幾個(gè)方面除了常規(guī)的生產(chǎn)工藝控制外，還應(yīng)該特別注意生產(chǎn)中有關(guān)物質(zhì)的控制、含量穩(wěn)定性的控制，而這正是國內(nèi)眾多研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)百思不得其解的地方，基本的情況就是拿來了合格的原料生產(chǎn)出來的產(chǎn)品就是有關(guān)物質(zhì)嚴(yán)重超標(biāo)、產(chǎn)品含量降低非常厲害，所謂的產(chǎn)品穩(wěn)定性也就無從談起了?！币詠?，由于國外的技術(shù)壁壘，我國的幾個(gè)生產(chǎn)企業(yè)都是小心翼翼地進(jìn)行探索，申請(qǐng)人:公司的生產(chǎn)技術(shù)人員經(jīng)過長期的艱苦探索，依托集團(tuán)公司醫(yī)藥開發(fā)公司和省內(nèi)部分高校，解決了該產(chǎn)品的技術(shù)難題，取得了重大突破。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定的利福霉素鈉注射液的制備方法，來滿足臨床上的需要。本發(fā)明為解決技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是—種利福霉素鈉注射液，在1000ml的注射液中，含有以下各成分以C37H47N012計(jì)的62.5g的利福霉素鈉，7.5g的維生素C，4g的焦亞硫酸鈉，170ml的丙二醇，lg的藥用活性炭，余量為注射用水。①、取二倍丙二醇量的新鮮注射用水，然后加入配方量的丙二醇，攪拌均勻，溶液內(nèi)充氮半個(gè)小時(shí)后，攪拌加入配方量的維生素C至溶解完全，用20%的NaOH溶液調(diào)ffl至6.26.4;②、向上述溶液中緩慢加入配方量的焦亞硫酸鈉，邊加邊攪拌，溶解完全后，加入利福霉素鈉原料攪拌至完全溶解，用20%的NaOH溶液調(diào)ra至7.27.3，補(bǔ)加注射用水至③、加入藥用活性炭，5(TC溫度條件下充氮攪拌10分鐘，靜置20分鐘后脫炭過濾，再用20%的NaOH溶液緩慢調(diào)ra值為7.27.3，先后通過0.45ym、0.22ym濾芯過濾，得到利福霉素鈉注射液的配制半成品；④、半成品檢驗(yàn)合格后，最終經(jīng)0.22ym濾芯過濾至儲(chǔ)罐中，貯存液液面上充氮保護(hù)；⑤、貯存液最終經(jīng)0.22iim濾膜過濾，充氮灌封，IO(TC流通蒸氣滅菌30分鐘，檢漏、燈檢、晾干、印字、包裝，即得到利福霉素鈉注射液。在步驟①中，所述的新鮮注射用水的水溫小于等于50°C。在步驟⑤中，所述的灌封過程中的殘氧量小于等于2%。在步驟⑤中，所述的滅菌過程中升溫降溫要平穩(wěn)，嚴(yán)格控制滅菌溫度和時(shí)間，溫度允許誤差最大為士rc。在步驟⑤中，所述的檢漏過程中真空泵控制在600700mm汞柱。本發(fā)明在生產(chǎn)工藝上的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)有以下三部分1、配制藥液的水溫上根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局1998年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其實(shí)施細(xì)則，注射用水的貯存方式有三種，8(TC以上保溫、65t:以上保溫循環(huán)和4t:以下存放，而注射用水從注射用水機(jī)中制出來時(shí)的水溫一般都在9(TC，采取第三種貯存方式需要的冷量非常大，因此在制藥工業(yè)上，除了特殊的生化產(chǎn)品外的配制用水外，一般都采取其他兩種貯存方式。高溫度的注射用水，可以有效地避免細(xì)菌的產(chǎn)生和蔓延，另外高溫度的注射用水可以增加主要的溶解性，因此生產(chǎn)中一般采取高溫投料法。但高溫另一方面，客觀上影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，在高溫和水的條件下，產(chǎn)品的降解速度非?？?，根據(jù)化學(xué)反應(yīng)理論，溫度每升高l(TC，化學(xué)反應(yīng)的速度就會(huì)增加8-10倍，產(chǎn)品的降解直接后果就是產(chǎn)品含量下降、有關(guān)雜質(zhì)增加，直接影響了產(chǎn)品的安全性和有效性。我公司根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，摒棄傳統(tǒng)的高溫配制法，在進(jìn)入配制罐的管道上，加裝了雙通道冷熱交換器，把注射用水的水溫降到50°C以下，在增溶劑的作用下，一方面滿足了利福霉素鈉的溶解需要，另一方面也解決了高溫情況下的降解問題。2、配制藥液的灌裝充氮保護(hù)空氣中約含有78%的氮?dú)夂?1%的氧氣，氮?dú)馐且环N惰性氣體，是一種很好的保護(hù)劑，高濃度的氮可以避免空氣中的氧氣對(duì)藥液的氧化作用。利福霉素鈉是一種對(duì)氧氣非常敏感的藥物，微量的氧的存在都可能使利福霉素鈉變質(zhì)分解為其他利福霉素類物質(zhì)，而使毒性增加，造成安全隱患。為了驅(qū)除氧氣對(duì)利福霉素鈉溶液的氧化，生產(chǎn)中我們采取雙氮?dú)獗Ｗo(hù)方式，在配制過程中，對(duì)配制的藥液液面進(jìn)行充氮保護(hù)，灌裝好熔封前的藥液也充氮保護(hù)，利用高純度的氮?dú)?99.99%)的惰性保護(hù)，把藥液和氧氣隔離開來，切斷氧氣的氧化途徑。3、調(diào)整藥液的ra值利福霉素鈉是有ra變化點(diǎn)的藥物，只有在其穩(wěn)定的ra值(6.7-7.8)范圍內(nèi)，藥物本身才會(huì)穩(wěn)定。國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0138)-2002也規(guī)定了利福霉素鈉注射液的ra值為6.7-7.8，同時(shí)，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中也提供了該產(chǎn)品的生產(chǎn)處方，含有0.65%的維生素C，維生素C又稱抗壞血酸，水溶液呈酸性，而利福霉素鈉為弱堿性，傳統(tǒng)上在配制主輔料的順序上，假如維生素C，然后加入利福霉素鈉，接著再加入其他輔料，一直到產(chǎn)品配制脫碳過濾結(jié)束后才進(jìn)行ra調(diào)整，中間一般需要兩個(gè)小時(shí)的時(shí)間，在這兩個(gè)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，有兩個(gè)不適合利福霉素鈉穩(wěn)定的Kl值范圍，一個(gè)為加入O.65X的維生素C后，水溶液ra值為2.97，在此ra值條件下，利福霉素鈉降解速度非?？?，另外一個(gè)為加入利福霉素鈉和其他輔料后，此時(shí)溶液值為6以下，雖然降解速度沒有先前快，但仍然對(duì)利福霉素鈉的穩(wěn)定性有很大危害。針對(duì)以上情況，在配置工藝上我們從原先的一步調(diào)整ra值法改變?yōu)閮刹秸{(diào)整，維生素c和利福霉素鈉加入溶解后，就進(jìn)行了ra的調(diào)整，用20%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)ra至7.2-7.3，產(chǎn)品脫碳過濾后調(diào)節(jié)至7.0-7.5.通過一系列技術(shù)創(chuàng)新，申請(qǐng)人生產(chǎn)的利福霉素鈉注射液各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0138)-2002的要求。減少了溫度、PH、氧氣對(duì)產(chǎn)品的影響，產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)的主藥投料量減少了10%左右。產(chǎn)品在貯存過程中穩(wěn)定性大為提高，含量年降低率為3-5%，工藝技術(shù)創(chuàng)新前的產(chǎn)品含量年降低率為10%以上。本發(fā)明利福霉素鈉注射液的原料配方如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>原輔料供應(yīng)廠家如下<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明制備方法中操作注意事項(xiàng)1、利福霉素鈉容易氧化，生產(chǎn)中盡量避免光線照射和長時(shí)間暴露在空氣中，避免藥液與非不銹鋼金屬接觸，特別是銅、鐵等金屬離子。2、調(diào)節(jié)ra值時(shí)應(yīng)用20%的NaOH溶液緩慢調(diào)節(jié)，嚴(yán)禁用酸回調(diào)。3、本品含有維生素C，易炭化，灌封時(shí)一定要注意；并且，灌封氮?dú)獬淙胍欢ㄒ耆１景l(fā)明生產(chǎn)出來的利福霉素鈉注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明生產(chǎn)出來的利福霉素鈉注射液的統(tǒng)計(jì)分析如下性狀本品為暗紅色的澄明液體。適應(yīng)癥適用于結(jié)核桿菌感染的疾病和重癥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表面葡萄球菌以及難治性軍團(tuán)菌感染的聯(lián)合治療。規(guī)格2ml:0.125g(12.5萬單位)[OO43]用法用量1.靜脈滴注。成人一般感染一次500mg，配于5X葡萄糖注射液250ml中，一日2次；中重度感染一次1000mg，配于5X葡萄糖注射液500ml中，一日2次，滴速不宜過快。小兒用量為一日1030mg/kg體重，一日2次或遵醫(yī)囑。2.靜脈推注。成人一次500mg，一日23次。緩慢推注。不良反應(yīng)1.滴注過快時(shí)可出現(xiàn)暫時(shí)性鞏膜或皮膚黃染。2.少數(shù)病人可出現(xiàn)一過性肝臟損害、黃疸及腎損害。3.其他不良反應(yīng)有惡心、食欲不振及眩暈，偶見耳鳴及聽力下降、過敏性皮炎等。禁忌1.有肝病或肝損害者禁用。2.對(duì)本品過敏者禁用。注意事項(xiàng)1.長期應(yīng)用本品，偶見ALT輕度增高，停藥后一般可自行恢復(fù)。2.本品不宜與其他藥物混合使用，以免藥物析出。3.用藥后病人尿液呈紅色，屬于正常現(xiàn)象。4.與異煙肼合用，對(duì)結(jié)核菌有協(xié)同抗菌作用，但對(duì)肝毒性亦增加。5.用藥期間應(yīng)檢查肝功能。利福霉素使用過量后不能經(jīng)血液透析或腹腔透析清除。藥理毒理1.藥理抗生素類藥。本品為半合成利福霉素類中的廣譜抗菌藥。對(duì)金黃色葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新霉素株)，結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用。對(duì)常見革蘭陰性菌作用弱。其作用機(jī)制是抑制菌體內(nèi)核糖核酸聚合酶的活性，從而影響核糖核酸的合成和蛋白質(zhì)代謝，導(dǎo)致細(xì)菌生長繁殖停止而達(dá)到殺菌作用。2.毒理小鼠靜注本品的LD5。為616.7mg/kg。家兔每日靜注30mg/kg或100mg/kg7天后，偶見門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，停藥后可逐漸降低，提示長期用藥應(yīng)注意觀察肝功能?？焖凫o脈推注可引起血壓明顯下降，提示臨床宜注意緩慢給藥。藥代動(dòng)力學(xué)本品口服吸收不良，故臨床采用肌肉注射或靜脈注射。注射后分布以肝臟和膽汁為最高，在腎、肺、心、脾也可達(dá)治療濃度。與其他類抗生素或抗結(jié)核藥尚未發(fā)現(xiàn)交叉耐藥。貯藏密閉，在涼暗處(避光并不超過20°C)保存。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0138)-2002。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1000ml的利福霉素鈉注射液，含有以下各成分以C37H47N012計(jì)的62.5g的利福霉素鈉，7.5g的維生素C，4g的焦亞硫酸鈉，170ml的丙二醇，lg的藥用活性炭，余量為注射用水。所述的利福霉素鈉注射液的制備方法，其具體步驟如下①、取二倍丙二醇量的新鮮注射用水，然后加入配方量的丙二醇，攪拌均勻，溶液內(nèi)充氮半個(gè)小時(shí)后，攪拌加入配方量的維生素C至溶解完全，用20%的NaOH溶液調(diào)ffl至6.26.4;②、向上述溶液中緩慢加入配方量的焦亞硫酸鈉，邊加邊攪拌，溶解完全后，加入利福霉素鈉原料攪拌至完全溶解，用20%的NaOH溶液調(diào)ra至7.27.3，補(bǔ)加注射用水至③、加入藥用活性炭，5(TC溫度條件下充氮攪拌10分鐘，靜置20分鐘后脫炭過濾，再用20%的NaOH溶液緩慢調(diào)ra值為7.27.3，先后通過0.45ym、0.22ym濾芯過濾，得到利福霉素鈉注射液的配制半成品；、半成品檢驗(yàn)合格后，最終經(jīng)0.22m濾芯過濾至儲(chǔ)罐中，貯存液液面上充氮保護(hù)；⑤、貯存液最終經(jīng)0.22m濾膜過濾，充氮灌封，IO(TC流通蒸氣滅菌30分鐘，檢漏、燈檢、晾干、印字、包裝，即得到利福霉素鈉注射液。在步驟①中，所述的新鮮注射用水的水溫小于等于50°C。在步驟⑤中，所述的灌封過程中的殘氧量小于等于2%。在步驟⑤中，所述的滅菌過程中升溫降溫要平穩(wěn)，嚴(yán)格控制滅菌溫度和時(shí)間，溫度允許誤差最大為±rc。在步驟⑤中，所述的檢漏過程中真空泵控制在600700mm汞柱。權(quán)利要求一種利福霉素鈉注射液，其特征在于在1000ml的注射液中，含有以下各成分以C37H47NO12計(jì)的62.5g的利福霉素鈉，7.5g的維生素C，4g的焦亞硫酸鈉，170ml的丙二醇，1g的藥用活性炭，余量為注射用水。2.—種如權(quán)利要求1所述的利福霉素鈉注射液的制備方法，其具體步驟如下①、取二倍丙二醇量的新鮮注射用水，然后加入配方量的丙二醇，攪拌均勻，溶液內(nèi)充氮半個(gè)小時(shí)后，攪拌加入配方量的維生素C至溶解完全，用20%的NaOH溶液調(diào)ffl至6.26.4;②、向上述溶液中緩慢加入配方量的焦亞硫酸鈉，邊加邊攪拌，溶解完全后，加入利福霉素鈉原料攪拌至完全溶解，用20%的NaOH溶液調(diào)ra至7.27.3，補(bǔ)加注射用水至全③、加入藥用活性炭，5(TC溫度條件下充氮攪拌10分鐘，靜置20分鐘后脫炭過濾，再用20%的NaOH溶液緩慢調(diào)ra值為7.27.3，先后通過0.45ym、0.22ym濾芯過濾，得到利福霉素鈉注射液的配制半成品；、半成品檢驗(yàn)合格后，最終經(jīng)0.22ym濾芯過濾至儲(chǔ)罐中，貯存液液面上充氮保護(hù)；⑤、貯存液最終經(jīng)0.22iim濾膜過濾，充氮灌封，IO(TC流通蒸氣滅菌30分鐘，檢漏、燈檢、晾干、印字、包裝，即得到利福霉素鈉注射液。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利福霉素鈉注射液的制備方法，其特征在于在步驟①中，所述的新鮮注射用水的水溫小于等于50°C。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利福霉素鈉注射液的制備方法，其特征在于在步驟⑤中，所述的灌封過程中的殘氧量小于等于2%。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利福霉素鈉注射液的制備方法，其特征在于在步驟⑤中，所述的滅菌過程中升溫降溫要平穩(wěn)，嚴(yán)格控制滅菌溫度和時(shí)間，溫度允許誤差最大為士rc。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利福霉素鈉注射液的制備方法，其特征在于在步驟⑤中，所述的檢漏過程中真空泵控制在600700mm汞柱。全文摘要本發(fā)明公開了一種利福霉素鈉注射液的制備方法，在1000ml的注射液中，含有以下各成分以C37H47NO12計(jì)的62.5g的利福霉素鈉，7.5g的維生素C，4g焦亞硫酸鈉，170ml丙二醇，1g的藥用活性炭，余量為注射用水，其具體制備方法如下①在注射用水中加入丙二醇，攪拌均勻，充氮，攪拌加入維生素C至溶解完全，調(diào)pH值至6.2～6.4；②加入焦亞硫酸鈉，溶解完全后，加入利福霉素鈉原料攪拌至完全溶解，調(diào)pH值至7.2～7.3，補(bǔ)加注射用水至全量；③加入活性炭，50℃溫度條件下充氮攪拌10分鐘，靜置、脫炭過濾，調(diào)pH值為7.2～7.3，先后通過0.45μm、0.22μm濾芯過濾；④半成品檢驗(yàn)合格后，經(jīng)0.22μm濾芯過濾，充氮保護(hù)；⑤貯存液經(jīng)0.22μm濾膜過濾，充氮灌封，100℃流通蒸氣滅菌30分鐘，檢漏、燈檢、晾干、印字、包裝，即得到利福霉素鈉注射液。文檔編號(hào)A61K9/08GK101708155SQ20091017275公開日2010年5月19日申請(qǐng)日期2009年11月27日優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日發(fā)明者張新鮮,武東亮,白宗鋒申請(qǐng)人:河南輔仁懷慶堂制藥有限公司