利福噴丁的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了利福噴丁的制備方法，步驟如下：以利福霉素S為起始物，在第一有機溶劑中與二羥甲基特丁胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為中間體利福噁嗪；在第二有機溶劑中，加入催化劑、還原劑使中間體利福噁嗪水解開環(huán)；利福噁嗪的水解產(chǎn)物與1-氨基-4-環(huán)戊基哌嗪縮合成利福噴丁溶液；對利福噴丁溶液進行過濾、多段結(jié)晶溫度的分段式結(jié)晶、第一分離、洗滌、第二分離、干燥、浸泡、第三分離、淋洗、甩干、過篩、干燥、混粉精制過程得利福噴丁成品。該制備方法采用還原劑能夠起到抗氧化的作用；分段式結(jié)晶工藝采用不同的結(jié)晶溫度，并結(jié)合結(jié)晶溶劑的滴加，能使結(jié)晶體晶型均一，顆粒均勻，穩(wěn)定性好，解決了現(xiàn)有技術(shù)利福噴丁工藝中雜質(zhì)含量高、顆粒不均勻的缺點。
【專利說明】利福噴丁的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥品領(lǐng)域，具體而言，涉及利福噴丁的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]根據(jù)資料和專利文獻的記載，目前，在公開的藥物合成數(shù)據(jù)庫中，利福噴丁的工藝路線如下:0.01ml的3-醛基利福霉素SV溶于四氫呋喃，在室溫下加入0.01lmol的1-氨基-4-環(huán)戊基哌嗪。反應(yīng)用薄 層跟蹤，至原料點消失。蒸去溶劑，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得利福噴丁，收率為55%，熔點179~180°C。此方法采用四氫呋喃作為溶劑，由于四氫呋喃易于氧化，易將醛基氧化成羧基，增加雜質(zhì)，降低產(chǎn)率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供利福噴丁的制備方法，以解決上述的問題。
[0004]在本發(fā)明實施例提供了一種利福噴丁制備方法，包括以下步驟:
[0005]A.以利福霉素S為起始物，在第一有機溶劑中與二羥甲基特丁胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為中間體利福P惡嗪；
[0006]B.在第二有機溶劑中，加入催化劑、還原劑使所述中間體利福噁嗪水解開環(huán)；
[0007]C.利福噁嗪的水解產(chǎn)物與1-氨基-4-環(huán)戊基哌嗪縮合成利福噴丁溶液；
[0008]D.對所述利福噴丁溶液進行過濾、多段結(jié)晶溫度的分段式結(jié)晶、第一分離、洗滌、第二分離、干燥、浸泡、第三分離、淋洗、甩干、過篩、干燥、混粉精制過程得利福噴丁成品。
[0009]在一些實施例中，優(yōu)選為，所述第一有機溶劑為以下一種或多種:乙酸異丙酯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜。
[0010]在一些實施例中，優(yōu)選為，所述第二有機溶劑為以下一種或多種:甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇；催化劑為亞硫酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸鈉、尿素中的一種或兩種；還原劑為亞硫酸鈉、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、山梨酸中的一種或多種。
[0011]在一些實施例中，優(yōu)選為，所述分段式結(jié)晶包括:第一段結(jié)晶，保溫在50-70°C，向所述過濾后得到的濾液中快速滴加結(jié)晶溶劑，進行恒溫結(jié)晶，待肉眼可見晶體時進入第二段結(jié)晶；所述第二段結(jié)晶，降低所述結(jié)晶溶劑滴加速度，并停止保溫，自然降溫，進行自然結(jié)晶，待大量晶體析出后，進入第三段結(jié)晶；所述第三段結(jié)晶，降低結(jié)晶溶劑滴加速度，所述結(jié)晶溶劑滴加完后用冷卻水降溫，間歇式攪拌，冷卻至20°C以下后停止攪拌、靜置。
[0012]在一些實施例中，優(yōu)選為，所述結(jié)晶溶劑為甲酸、磷酸、冰醋酸、鹽酸、枸櫞酸、乙醇、VC的水溶液中的一種或兩種。
[0013]在一些實施例中，優(yōu)選為，所述第一段結(jié)晶中，所述結(jié)晶溶劑滴加速度為100~200L/h ;所述第二段結(jié)晶中，溫度為18-35°C，所述結(jié)晶溶劑滴加速度為50~100L/h ;所述第三段結(jié)晶，溫度為20°C以下，所述結(jié)晶溶劑滴加速度為10~50L/h。
[0014]在一些實施例中，優(yōu)選為，所述間歇式攪拌的操作方法為:每30-60分鐘攪拌5-10分鐘；所述靜置的時間為2小時以上。[0015]在一些實施例中，優(yōu)選為，所述洗滌為三段式洗滌，所述三段式洗滌包括:第一段醇洗，對所述第一分離后固體晶體用甲醇、丁醇、乙醇中的一種或兩種進行洗滌；第二段水洗，再用純化水對所述第一段醇洗后的所述固體晶體進行洗滌；第三段泡洗，再用亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、維生素C、山梨酸的純化水溶液中的一種或兩種以上對第二段水洗后的所述固體晶體進行洗滌。
[0016]在一些實施例中，優(yōu)選為，所述浸泡為二段式浸泡，所述二段式浸泡包括:第一段動態(tài)浸泡，對所述干燥后的利福噴丁干粗品用亞硫酸鈉、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、山梨酸、純化水中的一種或二種及以上進行浸泡，在50~100轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下攪拌，浸泡2~6小時；第二段靜態(tài)浸泡，待動態(tài)浸泡后，停止攪拌再浸泡I小時以上。
[0017]在一些實施例中，優(yōu)選為，所述淋洗為對所述第三分離的固體物用乙醇進行多次淋洗。
[0018]本發(fā)明實施例提供的利福噴丁的制備方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，以利福霉素S為起始物，先制成中間體利福噁嗪，利用第二有機溶劑、催化劑、還原劑使中間體利福噁嗪水解開環(huán)，然后水解產(chǎn)物與1-氨基-4-環(huán)戊基哌嗪縮合成利福噴丁溶液，對利福噴丁溶液進行過濾、多段結(jié)晶溫度的分段式結(jié)晶、第一分離、采用不同溶劑的多段式洗滌、第二分離、干燥、浸泡、第三分離、淋洗、甩干、過篩、干燥、混粉精制過程得利福噴丁成品。其中，采用還原劑能夠起到抗氧化的作用；分段式結(jié)晶工藝采用不同的結(jié)晶溫度，并結(jié)合結(jié)晶溶劑的滴加，能使結(jié)晶體晶型 均一，顆粒均勻，穩(wěn)定性好，解決了現(xiàn)有技術(shù)利福噴丁工藝中雜質(zhì)含量高、顆粒不均勻的缺點。
【具體實施方式】
[0019]下面通過具體的實施例子對本發(fā)明做進一步的詳細(xì)描述。
[0020]本發(fā)明實施例提供了一種利福噴丁的制備方法，包括以下步驟:
[0021]A.以利福霉素S為起始物，在第一有機溶劑中與二羥甲基特丁胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為中間體利福P惡嗪；
[0022]B.在第二有機溶劑中，加入催化劑、還原劑使所述中間體利福噁嗪水解開環(huán)；
[0023]C.利福噁嗪的水解產(chǎn)物與1-氨基-4-環(huán)戊基哌嗪縮合成利福噴丁溶液；
[0024]D.對所述利福噴丁溶液進行過濾、多段結(jié)晶溫度的分段式結(jié)晶、第一分離、洗滌、第二分離、干燥、浸泡、第三分離、淋洗、甩干、過篩、干燥、混粉精制過程得利福噴丁成品。
[0025]以利福霉素S為起始物，先制成中間體利福噁嗪，利用第二有機溶劑、催化劑、還原劑使中間體利福噁嗪水解開環(huán)，然后水解產(chǎn)物與1-氨基-4-環(huán)戊基哌嗪縮合成利福噴丁溶液，對利福噴丁溶液進行過濾、多段結(jié)晶溫度的分段式結(jié)晶、第一分離、采用不同溶劑的多段式洗滌、第二分離、干燥、浸泡、第三分離、淋洗、甩干、過篩、干燥、混粉精制過程得利福噴丁成品。其中，采用還原劑能夠起到抗氧化的作用；分段式結(jié)晶工藝采用不同的結(jié)晶溫度，并結(jié)合結(jié)晶溶劑的滴加，能使結(jié)晶體晶型均一，顆粒均勻，穩(wěn)定性好，解決了現(xiàn)有技術(shù)利福噴丁工藝中雜質(zhì)含量高、顆粒不均勻的缺點。
[0026]接下來，本發(fā)明將通過一些具體實施例來詳細(xì)描述該利福噴丁的制備方法:
[0027]步驟101，制備利福噁嗪；
[0028]該利福噁嗪的制備方法可以采用現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法，比如:[0029]1、取利福霉素SI千克，與第一有機溶劑(乙酸異丙酯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜中的一種或者多種)1.0~8.0升，二羥甲基特丁胺0.15~1.5千克在50 ± I (TC條件下反應(yīng)1-5小時，點板確定反應(yīng)是否完全。
[0030]2、向反應(yīng)液中加入枸櫞酸(或甲酸或磷酸或冰醋酸或鹽酸)中的一種或者兩種0.10~6.0千克，純化水8.0~40.0升攪拌1-6小時。
[0031]3、離心分離，甩干。
[0032]步驟102，在第二有機溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或多種)中，利用催化劑(亞硫酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸鈉、尿素中的一種或多種)、還原劑(亞硫酸鈉、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、山梨酸中的一種或多種)對上述利福噁嗪進行水解，同時用鈉鹽(亞硫酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉中的一種多種)調(diào)節(jié)體系PH ；
[0033]在具體的實施例中，該步驟為:取上述反應(yīng)得到的利福噁嗪I千克；甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇溶液1.5-8.0升；亞硫酸鈉(碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸鈉、尿素)0.10-1.5千克；亞硫酸鈉(或碳酸氫鈉或亞硫酸氫鈉或氫氧化鈉或磷酸二氫鈉或碳酸鈉)中的一種或者兩種0.04-3.5千克；亞硫酸鈉(維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、山梨酸)0.035-2.5千克在50-70°C條件下反應(yīng)1-4.5小時，點板確定反應(yīng)是否完全。
[0034]其中，甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇溶液作為溶劑使用；亞硫酸鈉(碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸鈉、尿素)在該步驟中作為催化劑使用，能促進水解；鈉鹽主要起到調(diào)節(jié)PH值的作用，通常將PH值調(diào)節(jié)至4-9。亞硫酸鈉(維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、山梨酸)作為還原劑，起到抗氧化作用。
[0035]步驟103，向步驟102得到的水解溶液中加入1_氨基_4_環(huán)戊基哌嗪，進行合成反應(yīng)；
[0036]1-氨基-4-環(huán)戊基哌嗪為側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)式為:
【權(quán)利要求】
1.一種利福噴丁制備方法，其特征在于，包括以下步驟: A.以利福霉素S為起始物，在第一有機溶劑中與二羥甲基特丁胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為中間體利福嚼嗪； B.在第二有機溶劑中，加入催化劑、還原劑使所述中間體利福噁嗪水解開環(huán)； C.利福噁嗪的水解產(chǎn)物與1-氨基-4-環(huán)戊基哌嗪縮合成利福噴丁溶液； D.對所述利福噴丁溶液進行過濾、多段結(jié)晶溫度的分段式結(jié)晶、第一分離、洗滌、第二分離、干燥、浸泡、第三分離、淋洗、甩干、過篩、干燥、混粉精制過程得利福噴丁成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的利福噴丁制備方法，其特征在于，所述第一有機溶劑為以下一種或多種:乙酸異丙酯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的利福噴丁制備方法，其特征在于，所述第二有機溶劑為以下一種或多種:甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇；催化劑為亞硫酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸鈉、尿素中的一種或兩種；還原劑為亞硫酸鈉、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、山梨酸中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的利福噴丁制備方法，其特征在于，所述分段式結(jié)晶包括: 第一段結(jié)晶，保溫在50-70°C，向所述過濾后得到的濾液中快速滴加結(jié)晶溶劑，進行恒溫結(jié)晶，待肉眼可見 晶體時進入第二段結(jié)晶； 所述第二段結(jié)晶，降低所述結(jié)晶溶劑滴加速度，并停止保溫，自然降溫，進行自然結(jié)晶，待大量晶體析出后，進入第三段結(jié)晶； 所述第三段結(jié)晶，降低結(jié)晶溶劑滴加速度，所述結(jié)晶溶劑滴加完后用冷卻水降溫，間歇式攪拌，冷卻至20°C以下后停止攪拌、靜置。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的利福噴丁制備方法，其特征在于，所述結(jié)晶溶劑為甲酸、磷酸、冰醋酸、鹽酸、枸櫞酸、乙醇、VC的水溶液中的一種或兩種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的利福噴丁制備方法，其特征在于，所述第一段結(jié)晶中，所述結(jié)晶溶劑滴加速度為100~200L/h ;所述第二段結(jié)晶中，溫度為18-35°c，所述結(jié)晶溶劑滴加速度為50~100L/h ;所述第三段結(jié)晶，溫度為20°C以下，所述結(jié)晶溶劑滴加速度為10~50L/h。
7.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的利福噴丁制備方法，其特征在于，所述間歇式攪拌的操作方法為:每30-60分鐘攪拌5-10分鐘；所述靜置的時間為2小時以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的利福噴丁制備方法，其特征在于，所述洗滌為三段式洗滌，所述三段式洗滌包括: 第一段醇洗，對所述第一分離后固體晶體用甲醇、丁醇、乙醇中的一種或兩種進行洗滌； 第二段水洗，再用純化水對所述第一段醇洗后的所述固體晶體進行洗滌； 第三段泡洗，再用亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、維生素C、山梨酸的純化水溶液中的一種或兩種以上對第二段水洗后的所述固體晶體進行洗滌。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項中所述的利福噴丁制備方法，其特征在于，所述浸泡為二段式浸泡，所述二段式浸泡包括: 第一段動態(tài)浸泡，對所述干燥后的利福噴丁干粗品用亞硫酸鈉、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、山梨酸、純化水中的一種或二種及以上進行浸泡，在50~100轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下攪拌，浸泡2~6小時； 第二段靜態(tài)浸泡，待動態(tài)浸泡后，停止攪拌再浸泡I小時以上。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項中所述 的利福噴丁制備方法，其特征在于，所述淋洗為對所述第三分離的固體物用乙醇進行多次淋洗。
【文檔編號】C07D498/08GK103951677SQ201410098665
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年3月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月17日
【發(fā)明者】林學(xué)輝, 李建, 胡君 申請人:四川省長征藥業(yè)股份有限公司