專利名稱：利福霉素類似物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗微生物劑領域。
背景技術：
人類對抗生素的使用可以被視為重大的革命性實驗，它是觀察現(xiàn)實中人們選擇不完全 天然操作的一個窗口。在50年內(nèi)，耐受抗生素的病原體菌種和菌林以及商業(yè)細菌的數(shù)量， 以及細菌產(chǎn)生了抗性的抗生素的數(shù)量事實上一直在世界范圍內(nèi)增加。結果是，曾經(jīng)能夠通 過化學治療治愈的感染不再能被治愈。顯而易見的是，抗性的進化和傳播可能是由于抗生 素的使用和過度使用。細菌感染對抗生素治療逐漸增強的抗性已有大量文獻報道，并且現(xiàn) 在業(yè)已成為普遍認識到的醫(yī)學問題，特別是醫(yī)院內(nèi)感染。例如，參見，Jonesetal., Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 31: 379-388， 1998; Murray, Adv. Intern. Med. 42: 339-367， 1997; 和Nakae, Microbiologia 13 : 273-284, 1997。
在發(fā)達國家，公眾和政府都關注對導致人類疾病的細菌化療的抗孩i:生物劑抗性的流行 的增加。對很多現(xiàn)有病原體少有有效的治療方法，并且，對現(xiàn)有藥物有抗性的菌4朱的數(shù)量 在持續(xù)增加。因此，需要治療和預防所述病原體感染的新型抗微生物劑和改進的方法。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及可用作治療或預防多種微生物感染的治療劑的利福霉素類似物。 按照第一方面，本發(fā)明涉及具有以下結構式的化合物
<formula>formula see original document page 12</formula>
在結構式I中，A是H， OH, 0- (CM烷基)，0- (d-4烷芳基)，0- (Cw2芳基)， 0- (Cw雜芳基)，或O- (d-4烷雜芳基)；W是O， S，或NR1，其中，Ri是H, d-6 烷基，Cw烷芳基，或CM烷雜芳基；X是H或COR2,其中，！^是d-6烷基，它可以是 用l-5個OH基團取代過的，0- (Cw烷基)，它可以是用l-4個OH基團取代過的，C6-12 芳基，Cw烷芳基，Cw雜芳基，或Cw烷雜芳基，其中，每一個烷基碳與不超過一個的 氧原子結合；Y是H, Hal,或011",其中，R"是d-6烷基，(36_12芳基，d-4烷芳基， Cw雜芳基，或d—4烷雜芳基；和R"和R"'分別各自是H或具有以下結構式
其中，W和Rf不能同時為H。
當m和n中的每一個為1時115和116各自是11,或115和116合在一起為=0; R卩和 R"合在一起共同構成單鍵或d-3鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O， S,或N(R23)， 117和1112合在一起共同構成單鍵或Cw鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S,或N (R23) , R"和R"合在一起共同構成單鍵或d鏈，或R"和R"合在一起共同構成單鍵或 d鏈，其中，R"是H, d-6烷基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳基，COR24b, C02R24a, CONR24aR24b, CSR24b， COSR24a， CSOR24a, CSNR24aR24b, S02R24a,或S02NR24aR24b,其中，1124&是d-6 烷基，Cs-u芳基，C"烷芳基，CM雜芳基，或C"烷雜芳基，11241)是11, d-6烷基，C6.12
芳基，d—4烷芳基，Cw雜芳基，或Cw烷雜芳基，或R^和R^合在一起共同構成C2-6
鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O; rS是H, Ci-6烷基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳基，
R8和R9合在一起為K)或二N-OR18,其中，R"是H, C^烷基，d-4烷芳基，或Cw烷雜 芳基，或118和1112合在一起共同構成單鍵；RS是H, Cw烷基，Cw烷芳基，C^烷雜芳 基，或R9和R8合在一起為-0或二N-OR18,其中，R"是如上文所定義的；R"是H， d-6 烷基，d—4烷芳基，Cw烷雜芳基，R"和R卩合在一起共同構成如上文所定義的環(huán)，111()和 R"合在一起為O, R^和R"合在一起共同構成Cw烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰 位的O, S,或N(R23)，或R"和R卩合在一起共同構成d-3烷基鏈，該鏈還可以任意 地包括非鄰位的O, S,或N(R23)，其中，1123是如上文所定義的；RU是H; R^是H, Cb6烷基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳基，R^和R"合在一起共同構成C24烷基鏈，該鏈還 可以任意地包括非鄰位的0, S，或N(R23),或1112和117或1112和118合在一起共同構成 如上文所定義的環(huán)；R"是H， d-6烷基，Cw烷芳基，或Cw烷雜芳基；R"是H， 6烷 基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳基，或R"和R"合在一起共同構成如上文所定義的環(huán)；R15 是H， Cw烷基，d-4烷芳基，或d—4烷雜芳基；R"是H, d-6烷基，d.s烷氧基，C6.12 芳基，Cw雜芳基，CM烷芳基，Cw烷雜芳基，或R"和R7, R"和R1 或1116和1112合 在一起共同構成如上文所定義的環(huán)；而R"是H, Cw烷基，Cw烷芳基，Ci—4烷雜芳基， COR19, C02R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, S02R19,或S02NHR19，
其中，RW是d-6烷基，Cw2芳基，CL4烷芳基，Cw雜芳基，或Cw烷雜芳基，或1117和
R^合在一起共同構成如上文所定義的環(huán)。
在一種實施方案中，W是O; Y是H; A是OH, X是H或COCH3，和114和114'分別 各自是H或是如下的結構式
*,其中，r5和R6各自是H,或R5和R6合在一起同時為二0， R8， R9, r12, ru和r"中的每一個是H, d-6烷基，或Cw烷芳基，R"和rH各自是H, Cw烷基， 或Cw烷芳基，或R^和RH合在一起為二0， R"是H, d.s烷基，Cw烷芳基，C"烷雜芳 基，COR19, C02R19， CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, S02R19,或S02NHR19,
其中，R"是Ci-6烷基，Cw2芳基，d-4烷芳基，Cw雜芳基，或Cw烷雜芳基，以及其中，
W和W不能同時為H。
在另一種實施方案中，W是O; Y是H; A是H或OH, X是H或COCH3，以及R4 和W分別各自是H或是
而其中，W和I^不能同時為H。
在另一種實施方案中，W是O; Y是H; A是H或OH, X是H或COCH3，以及R' 和R"'分別各自是H或是下面結構式
,而其中，W和R々不能同時為H。
在另一種實施方案中，W是O; Y是H; X是H或COCH3， A是H或OH;以及R4 和W分別各自是H或是下面結構式
人r^ 艮r(nóng)v
NORtS ^ H; '或 h、V其中，Rl6是H， d-6烷基，Cw烷氧
基，q42芳基，Cw雜芳基，C"烷芳基，或cm烷雜芳基；R"是H, d-6烷基，C"烷
芳基，Cw烷雜芳基，COR19, C02R19， CONHR19， CSR19, COSR19， CSOR19, CSNHR19, S02R19,或S02NHR19,其中，Ri9是d-6烷基，(:6.12芳基，C!^烷芳基，C^雜芳基，或 C"烷雜芳基；和R"是H, d-6烷基，Cm坑芳基，或Cw烷雜芳基，以及其中，R"和 114'不能同時為H。
另外，對于結構式I的化合物來說，在代表W和/或W的結構式中，當m為O, n為 l時，R 和R^合在一起共同構成單鍵或Ci-4鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O， S， 或N(R23) , W和R。合在一起共同構成單鍵或d—3鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位 的O, S,或N(R23),或R 和R"合在一起共同構成單鍵或Cw鏈，該鏈還可以任意地 包括非鄰位的O， S，或N(R23)，其中，R"是如上文所定義的；RS和RS各自是H; R1G 是H或R^和R 合在一起共同構成單鍵或d—4鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O, S, 或N(R23),其中，R"是如上文所定義的；RH是H; R^是H， C"烷基，C"烷芳基，
Cw烷雜芳基，RU和R卩合在一起共同構成單鍵或CL3鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位
的O, S,或N(R23) ， Ri2和R"合在一起共同構成-CH2CH2-鏈，或R^和R"合在一起 共同構成C24烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S,或N(R23),其中，R23 是如上文所定義的；R"是H， d-6烷基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳基，或R"和R^合在一 起共同構成-012012-鏈；R"是h, c^烷基，c"烷芳基，c"烷雜芳基，或R"和r7合 在一起共同構成單鍵或C!-2鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S,或N(R23)，其 中，R"是如上文所定義的；R"是H, C!-6烷基，Cw烷芳基，或C"烷雜芳基；R"是H， d-6烷基，d-6烷氧基，Cw2芳基，C^雜芳基，C"烷芳基，CM烷雜芳基，或R"和R12 合在一起共同構成C24烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S，或N(R23)，其 中，R"是如上文所定義的；和R"是H, d—6烷基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳基，COR19， C02R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, S02R19，或S02NHR19,其中， 1119是如上文所定義的，并且，其中，具有2個或2個以上碳原子的每一個烷基鏈，可以 包括非鄰位的O, S,或N(R")其中，R"是如上文所定義的。
在一種實施方案中，W是O; Y是H; X是H或C0CH3; A是H或OH;以及W和 R《分別各自是H或是下面的結構式
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula>
烷氧基，Cw2芳基，C!—9雜芳基，d-4烷芳基，或Cw烷雜芳基，并且R卩和R"各自是如
上文所定義的，以及其中，W和W不能同時為H。
另外，對于結構式I的化合物來說，A是OH; X是H; W和Y是如上文所定義的； 以及RA和W分別各自是H或是下面的結構式
*和A,其中，R21是H, C!-6烷基，Cw2芳基，CL9雜芳基，d-4烷芳
基，或Cw烷雜芳基，R20是H, C!-6烷基，COR19， C02R19， CONHR19, CSR19, COSR19,
CSOR19, CSNHR19, s02R19,或s02NHR19，其中，R'9是d-6烷基，(36-12芳基，d—4烷芳 基，Cw雜芳基，或Cu4烷雜芳基，以及其中，E^和Rf不能同時為H。
另外，a是oh; x是COCH3; w和y是如上文所定義的；以及W和r《分別各自是 h或是下面的結構式
<formula>formula see original document page 16</formula>
」Ny, k^y,扭 且
<formula>formula see original document page 16</formula> 、其中，r21是h, d-6烷基，<:6.12芳基, Cw雜芳基，Cw烷芳基，或Cw烷雜芳基，r2Q是H, Cw烷基，COR19, c02R19， CONHR19， CSR19, COSR19， CSOR19, CSNHR19, s02R19,或s02NHR19,其中，R^是d-6烷基， Cw2芳基，CM烷芳基，C^雜芳基，或d-4烷雜芳基，以及其中，R"和w不能同時為H。
另外，a是h或oh; x是h或COCH3; w和y是如上文所定義的；以及114和114' 分別是h或是下面的結構式
/、
以及其中，r"和i^不能同時為h。
另外，a是h或oh; x是h或COCH3; w和y是如上文所定義的；以及514和114' 分別是h或是下面的結構式
^^y, ^PkRa,或，r,其中，r22是h， d—6坑基，Q.u芳基，d.9
雜芳基，C"烷芳基，Cw烷雜芳基，COR24， c02R24, CONHR24, CSR24, COSR24, CSOR24， CSNHR24, s02R24,或s02nhr24，其中，R24是Cw烷基，<:6.12芳基，d-4烷芳基，d-9 雜芳基，或Cw烷雜芳基，r和s中每一個分別各自是l-2，以及其中，114和114'不能同時 為h。
另外，a是h或oh; x是h或COCH3; w和y是如上文所定義的；以及r4和R4. 分別各自是h或是下面的結構式<formula>formula see original document page 17</formula>^",其中，T是O, S, NR26,或鍵，其中，R21， R25，和R26中的每一個是H，
Cw烷基，Cw2芳基，Cw雜芳基，C2-9雜環(huán)基，Cw烷芳基，或d-4烷雜芳基，或R"和
R"合在一起共同構成3-8員環(huán)，所述環(huán)還可以任意地包括非鄰位的氧，以及其中，W和 W不能同時為H。
另外，a是h或oh; x是h或COCH3; w和y是如上文所定義的；以及r4和R41 分別各自是H或是下面的結構式
"微、^
Ra ， R28 ,或 ，其中，R27是H, Q-6烷基，Cw烷芳基，或
C"烷雜芳基；R28是H, C!-6烷基，Cw2芳基，d-9雜芳基，C2-9雜環(huán)基，d-4烷芳基，d-4 烷雜芳基，OR24b，或NR2"R24b，其中，R^是d-6烷基，(36.12芳基，d-4烷芳基，d-9雜 芳基，或Cw烷雜芳基，R24bAH, d-6烷基，C^2芳基，CM烷芳基，Cw雜芳基，或 Cw烷雜芳基，或R^a和R^b合在一起共同構成C2-6鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的
0;而r和s每一個分別各自是l-2，以及其中，114和W不能同時為H。
另外，A是H或OH; X是H或COCH3; W和Y是如上文所定義的；以及114和114' 分別各自是H或是下面的結構式
<formula>formula see original document page 17</formula>
'或 ^e,，其中，二E是二O或(H， H) ， R22是H, d-6烷基，C6-12 芳基，Cw雜芳基，Cw烷芳基，C"烷雜芳基，COR24， C02R24, CONHR24, CSR24, COSR24, CSOR24, CSNHR24, S02R24，或S02NHR24,其中，R^是CL6烷基，(36—12芳基,C"烷芳 基，Cw雜芳基，或C"烷雜芳基，r是l-2， s是O-l,以及其中，W和W不能同時為H。
另外，A是H或OH; X是H或COCH3; W和Y是如上文所定義的；以及114和114' 分別各自是H或是下面的結構式
以及其中，114和114'不能同時為H。 本發(fā)明還涉及包括結構式I的化合物和可以藥用的載體或稀釋劑的藥用組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及殺滅，治療，或預防動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類的微生 物感染的方法，該方法包括給所述動物服用本發(fā)明的化合物或藥用組合物。本發(fā)明還涉及 治療或預防與所述微生物感染相關的疾病。所述治療或預防方法可以包括口服，局部，靜 脈內(nèi)，肌內(nèi)，或皮下施用本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明還涉及用于治療或預防患者動脈粥樣石更化相關疾病的發(fā)展的方法，包括給所述 動物施用有效量的治療或預防所述患者的動脈粥樣硬化相關疾病的發(fā)展結構式I的化合 物。所述患者在服用具有結構式I的化合物之前， 一般被診斷為患有動脈粥樣硬化相關疾 病(或具有患這種病的較高的風險)或具有受肺炎衣原體感染的巨噬細胞或泡沫細胞。
本發(fā)明還涉及在需要治療的患者體內(nèi)降低C-反應蛋白水平的方法，包括給所述動物 施用有效量降低患者體內(nèi)C-反應蛋白水平的結構式I的化合物。在一種實施方案中，所述 患者沒有祐:診斷為患有細菌感染。在另一種實施方案中，所述患者業(yè)已被診斷為患有受肺 炎衣原體感染的巨噬細胞或泡沫細胞。
本發(fā)明還涉及在需要治療的患者體內(nèi)減少肺炎衣原體在巨噬細胞或泡沫細胞中的復 制的方法，包括給所述患者施用有效量的在患者體內(nèi)能有效減少肺炎衣原體在巨噬細胞或 泡沫細胞內(nèi)復制的結構式I的化合物。
本發(fā) 明還涉及用于治療患者的巨噬細胞或泡沫細胞中持久性肺炎衣原體感染的方法， 包括給所述患者施用有效量的在患者體內(nèi)能有效治療巨噬細胞或泡沫細胞的肺炎衣原體 感染的結構式I的化合物。
本發(fā)明還涉及治療與肺炎衣原體感染相關的慢性疾病的方法，包括給所述患者施用有 效量的能有效治療所述感染的結構式I的化合物。
在上述任一方面，結構式I的化合物的劑量通常為大約0.001-1000 mg/日。所述化合 物可以每天給藥(例如，單一口服劑量為2.5-25 mg/日)或以更低頻度服用(例如，單一 口服劑量為5， 12.5,或25mg/周)。治療可以持續(xù)一天至一年，或更長時間。在一種實 施方案中，服用結構式I的化合物的初始劑量為2.5-100 mg,連續(xù)服用1-7天，然后是每 1-7天一次的維持劑量0.005-10 mg,持續(xù)1個月，1年，或患者終生服用。
如果需要，結構式I的化合物可以與一種或多種其他藥劑組合使用，如抗炎藥(例如， 非類固醇抗炎藥(NSAIDs;例如，普魯芬，雙氯芬酸，雙氟尼酸，依托度酸，非諾洛芬， 氟比洛芬，布洛芬，茚曱新，酮洛芬，meclofenameate,曱滅酸，美洛昔康，nabumeone, 萘普生鈉，奧沙普秦，吡羅昔康，舒林酸，托美汀，塞來昔布，羅非西布，阿司匹林，膽 堿水楊酸鹽，salsalte,和水楊酸鈉和鎂鹽)和類固醇(例如，可的松，地塞米松，氫化可 的松，甲潑尼龍，波尼松龍，潑尼松，去氮松))，抗菌劑(例如，阿奇霉素，曱基紅霉 素，紅霉素，加替沙星，左旋氧氟沙星，羥氨千青霉素，甲硝噠唑，青霉素G，青霉素V, 二甲氧基苯青霉素，苯甲異惡唑青霉素，鄰氯苯甲異惡唑菌霉素，二氯苯曱異惡唑青霉素， 乙氧萘青霉素，氨芐青霉素，羧卡青霉素，ticarcillm,美洛西林，氧旅溱青霉素，阿洛西 林，替莫西林，替卡西林，頭孢菌素，環(huán)己烯胺頭孢菌素，頭孢利定，頭孢唑林，頭孢羥 唑，頭孢氨呋肟，頭孢氨千，頭孢丙烯，氯氨千青霉素，氯碳頭孢，頭孢曱氧霉素， cefmatozole,頭孢噻將，頭孢唑坊，頭孢三。秦，頭孢。底酮，頭孢^曱羧將，頭孢克肟，頭 孢泊肘，頭孢布烯，頭孢地尼，頭孢匹羅，頭孢泊姆，BAL5788, BAL9141，亞胺培南， 厄他培南，美羅培南，astreonam,克拉維酸，舒巴克坦，他唑巴坦，鏈霉素，新霉素， 卡那徽素，巴龍霉素，慶大霉素，托普霉素，氨基丁卡霉素，乙基西梭霉素，狀觀霉素， 紫蘇霉素，dibekalin,異帕米星，四環(huán)素，氯四環(huán)素，脫甲四環(huán)素，二甲胺四環(huán)素，土霉 素，甲烯土霉素，強力霉素，替利霉素，ABT-773, lmcomycin,氯林可霉素，萬古霉素， 或itavancin，達巴萬星，替考拉寧，奎奴普丁和達福普丁，磺胺，對氨基苯甲酸，磺胺嘧 啶，磺胺異惡唑，磺胺甲基異惡唑，酞磺胺噻唑，利奈唑酮，萘啶酸，惡喹酸，諾氟沙星， 培氟沙星，依諾沙星，氧氟沙星，巻須霉素，替馬沙星，洛美沙星，氟羅沙星，格帕沙星， 司巴沙星，曲伐沙星，克林沙星，莫西沙星，吉米沙星，西他沙星，達帕托霉素，加雷沙 星，雷莫拉寧，法羅培南，多粘菌素，替加環(huán)素，AZD2563,或三曱氧卡二氨嘧啶)， 血小板凝集抑制劑(例如，阿昔單抗，阿司匹林，西洛他唑，氯吡格雷，潘生丁，埃替非 巴肽，噻氯匹定，或替羅非班)，抗凝血劑(例如，達肝素，danaparoid,依諾肝素，肝 素，亭扎肝素，或丙酮千羥香豆素)，退熱劑(例如，醋氨酚)，或降脂劑(例如，消膽 胺，降脂樹脂2號，煙酸，吉非羅齊，丙丁酚，依替米貝，或他汀類，如阿托伐他汀，瑞 舒伐他汀，洛伐他汀辛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，和氟伐他汀)。所述其他藥劑可 以在服用結構式I的化合物之后14天，7天，l天，12小時，或l小時內(nèi)服用，或同時服 用。所述其他藥劑與所述具有結構式I的化合物可以含在相同或不同的藥用組合物中。當
用在不同藥用組合物中時，可以采用不同的給藥途徑。例如，結構式I的化合物可以口服， 而第二種制劑可以通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、或皮下注射給藥。
本發(fā)明還涉及涂有結構式I化合物敷料的支架。例如，所述支架可以是用于保持動脈 打開的金屬絲網(wǎng)管。支架一般是在血管成形術之后插入的。
本發(fā)明還涉及用于治療或預防患者的耳部感染的組合物和方法，包括給受感染的患者 口服或給其耳部(例如，耳部的鼓膜或外耳道)局部施用包括治療有效量的具有結構式I 的化合物的藥用組合物。本發(fā)明的方法和組合物還可用于治療或預防手術導致的感染。
本發(fā)明還涉及適合在患者的耳部局部使用的含有結構式I的化合物和可以藥用的賦形 劑的藥用組合物，施用劑量為能夠降低患者體內(nèi)的感染。根據(jù)本發(fā)明，結構式I的化合物 的用量可以為0.001 %-5%重量/體積(w/v)，優(yōu)選0.0P/。-3。/。w/v,更優(yōu)選0.1。/。-l。/ow/v， 或最優(yōu)選0.1。/。-0.4。/。w/v。結構式I的化合物還可以被浸漬在多孔介質(例如，耳芯，如海 綿，紗布，棉花，或水解纖維素)中，所述介質適合插入患者的耳部。如果需要，所述組 合物還包括一種或多種滲透增強劑(例如，醇，多元醇，亞砜，S旨，S同，酰胺，油酸鹽， 表面活性劑，鏈烷酸，內(nèi)酰胺化合物，烷醇，或其混合物)。
另一方面，本發(fā)明還涉及使用上述組合物治療或預防患者耳部感染的發(fā)展的方法。結 構式I的化合物可以通過滴液或通過將該化合物浸漬的多孔介質插入外耳道至鼓膜在受感
炎。例如，可以治療的中耳炎的類型包括，急性中耳炎，具有滲出液的中耳炎，和慢性中 耳炎。外耳炎的類型包括急性外耳炎，慢性外耳炎，和惡性外耳炎。
本發(fā)明的化合物還可用于耳部(例如，耳部的鼓膜或外耳道)，用于治療或預防與中 耳炎(例如，感嗜血桿菌，墨拉克氏卡它菌，或肺炎鏈球菌感染)或外耳炎(例如，中間 型鏈球菌，鏈球菌，假單胞菌，變形桿菌，或大腸桿菌感染)相關的細菌感染。
本發(fā)明組合物和方法還可用于治療與耳部手術，如鼓膜形成術，鐙骨切除術，腫瘤切 除，或耳蝸植入相關的感染。所述組合物還可治療或出現(xiàn)可能導致耳部感染的癥狀之前用 于預防。因此，含有結構式I的化合物的組合物可在外科手術至少七天(之前或之后)以 內(nèi)用于實施外科手術的耳部。在治療患有外耳炎的患者時，還可以進行酸化治療，包括在 患者的耳部使用乙酸溶液。
一般來說，給患者施用1-4滴本發(fā)明的化合物，總量為0.001%-5%w/v,優(yōu)選0.01%-3% w/v，更優(yōu)選0.P/。-P/。w/v,或最優(yōu)選0.1。/。-0.4。/。w/v。所述化合物可以每天給藥(例如， 每天一次，二次，三次，或四次)或更低給藥頻率(例如，每二天一次，或每周一次或二 次)。治療可以持續(xù)1-21天，優(yōu)選1-14天，或更優(yōu)選3-7天。其他治療劑，如抗炎藥(例 如，非類固醇抗炎藥或類固醇)，麻醉劑，鋅鹽，或其他抗微生物劑，可以與本發(fā)明的化 合物一起給藥。非類固醇抗炎藥包括，例如，普魯芬，雙氯芬酸，雙氟尼酸，依托度酸， 非諾洛芬，氟比洛芬，茚曱新，酮洛芬，mechlofenameate,曱滅酸，美洛昔康，nabumeone， 萘普生鈉，奧沙普秦，吡羅昔康，舒林酸，托美汀，塞來昔布，羅非西布，膽堿水楊酸鹽， salsate,水楊酸鈉鹽，水楊酸鎂鹽，阿司匹林，布洛芬，對乙酰氨基酚，醋氨酚，以及假 麻黃堿和類固醇包括，例如，氫化可的松，潑尼松，氟波尼松龍，去氮松，地塞米松，倍 他米松,.可的松，prednilosone,甲潑尼龍，膚輕松，氟雄諾龍曲安奈德，并且，氟曱龍. 本發(fā)明的麻醉劑可以是，例如，苯坐卡因，苦味酸氨苯丁酯，丁卡因，二丁卡因，丙胺卡 因，依替卡因，馬比佛卡因，布比卡因，和利多卡因。鋅鹽可以是好L酸鋅，氯化鋅，乙酸 鋅，^t酸鋅，硼酸鋅，溴化鋅，硝酸鋅，甘油磷酸鋅，苯甲酸鋅，碳酸鋅，檸檬酸鋅， 六氟硅酸鋅，二乙酸鋅三7jc合物，氧化鋅，過氧化鋅，水楊酸鋅鹽，硅酸鋅，錫酸鋅，單 寧酸鋅，鈦酸鋅，四氟硼酸鋅，葡糖酸鋅，和甘氨酸鋅，，并且，本發(fā)明的抗」微生物劑包 括，例如，阿奇霉素，甲基紅霉素，紅霉素，加替沙星，左旋氧氟沙星，羥氨卡青霉素， 曱硝噠唑，青霉素G,青霉素V, 二曱氧基苯青霉素，苯甲異惡唑青霉素，鄰氯苯曱異惡 唑菌霉素，二氯苯曱異惡唑青霉素，乙氧萘青霉素，氨芐青霉素，羧芐青霉素，羧瘞吩青 霉素，美洛西林，氧派，秦青霉素，阿洛西林，替莫西林，替卡西林，頭孢菌素，環(huán)己烯胺 頭孢菌素，頭孢利定，頭孢唑林，頭孢幾唑，頭孢氨呋lf,頭孢氨節(jié)，頭孢丙烯，氯氨卡 青霉素，氯碳頭孢，頭孢甲氧霉素，cefinatozole,頭孢噢肝，頭孢唑肟，頭孢三漆，頭孢 哌酮，頭孢逸甲羧將，頭孢克肟，頭孢泊將，頭孢布烯，頭孢地尼，頭孢匹羅，頭孢泊姆， BAL5788， BAL9141,亞胺培南，厄他培南，美羅培南，astreonam,克拉維酸，舒巴克坦， 他唑巴坦，鏈霉素，新霉素，卡那徽素，巴龍霉素，慶大霉素，托普霉素，氨基丁卡霉素， 乙基西4復霉素，狀觀霉素，紫蘇霉素，dibekalin,異帕米星，四環(huán)素，氯四環(huán)素，脫曱四 環(huán)素，二甲胺四環(huán)素，土霉素，曱烯土霉素，強力霉素，替利霉素，ABT-773,林肯霉素， 氯林可霉素，萬古霉素，或itavancin,達巴萬星，替考拉寧，奎奴普丁和達福普丁，磺胺， 對氨基苯曱酸，磺胺嘧啶，磺胺異惡唑，磺胺曱基異惡唑，肽磺胺遙哇，利奈唑酮，萘啶 酸，惡會酸，諾氟沙星，培氟沙星，依諾沙星，氧氟沙星，巻須霉素，替馬沙星，洛美
沙星，氟羅沙星，格帕沙星，司巴沙星，曲伐沙星，克林沙星，莫西沙星，吉米沙星，西 他沙星，達帕托霉素，加雷沙星，雷莫拉寧，法羅培南，多粘菌素，替加環(huán)素，AZD2563,
或三曱氧千二氨嘧啶。本發(fā)明的所述其他制劑與具有結構式I的化合物可以含在相同或不 同藥用組合物中。當治療劑存在于不同藥用組合物中時，可以使用不同的給藥途徑。例如，
結構式I的化合物和第二種治療劑，可以彼此在24小時之內(nèi)給藥，并且，例如，抗炎藥， 可以口服，或靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，或皮下注射。
為了增強局部使用含有本發(fā)明的化合物的組合物的效果，在本發(fā)明的化合物給藥之前 至少一小時，需要每天至少一次消減患者的受感染耳部的碎片和肉芽組織的數(shù)量。例如， 可以通過抽吸，用含有過氧化氫的溶液灌洗，燒灼，或使用顯微器械和顯微鏡將碎片以手 工技術取出。而減少患者的受感染耳部的肉芽組織的數(shù)量，可以通過燒灼，或服用類固醇 實現(xiàn)。'
本發(fā)明還涉及一種藥品包，包括(i)治療患有耳部感染疾病患者的有效量結構式I 的化合物；和(ii)在所述患者的耳部給藥所述化合物的說明書。本發(fā)明還涉及適合在耳 部局部使用的含有結構式I的化合物和可以藥用的賦形劑的組合物。如果需要，還可以包 括用于在耳部涂敷所述組合物的涂藥器。優(yōu)選的是，所述組合物含有結構式I的化合物的 量為0.001%-5%重量/體積(w/v),優(yōu)選0.0P/。-3。/c)w/v,更優(yōu)選O.P/。-l。/。w/v,或最優(yōu)選 0.1%-0.4%w/v,并且，其用量足以治療至少1, 3, 5， 7, 10, 14,或21天。還可以添加 滲透增強劑(例如，醇類，多元醇，亞砜，酯，酮，酰胺，油酸鹽，表面活性劑，鏈烷酸， 內(nèi)酰胺化合物，烷醇，或其混合物)。
本發(fā)明還涉及治療患者的與幽門螺桿菌感染相關的慢性胃炎，胃潰瘍，或十二指腸潰 瘍的方法，或預防所述疾病或感染的方法。所述方法包括給藥步驟，例如，給患者口服有 效量的結構式I的化合物，以治療所述患者。所述化合物的正常使用量為大約0.1-1000mg/ 日(優(yōu)選大約1-100 mg/日，更優(yōu)選大約1-50 mg/日，更優(yōu)選大約1 -25mg/日)。所述化 合物可每天給藥(例如，每天一次，二次，三次，或四次)或以更低頻度給藥(例如，每 兩天一次，或每周一次或兩次)。治療可以持續(xù)1-21天，優(yōu)選l-14天或3-7天。如果需 要，本發(fā)明的化合物可以與質子泵抑制劑(例如，奧美拉唑，依美拉唑，蘭索拉唑，來米 拉唑，潘托拉唑，或robeprazole),和/或鉍制劑(例如，膠體次檸檬酸鉍或次水楊酸4it鹽) 一起給藥。
本發(fā)明還涉及一種藥品包，包括(i)治療患者的與幽門螺桿菌感染相關的慢性胃炎，
胃潰瘍，或十二指腸潰瘍的有效量的結構式I化合物；和(ii)給所述患者使用所述化合 物的說明書。優(yōu)選的是，所迷化合物是0.1- 1000mg的單位劑量(例如，1 - 50mg或5 - 50 mg),并且其量足以治療至少1， 3, 5, 7， 10， 14，或21天。所述藥品包還可以任意地 包括質子泵抑制劑和/或鉍制劑。在一種實施方案中，結構式I的化合物用在含有所述質子 泵抑制劑和/或鉍制劑的藥用組合物中。
本發(fā)明還涉及用于治療患有抗生素相關的細菌性腹瀉或艱難梭菌感染的患者，或預防 患者體內(nèi)的所述疾病或感染的方法。所述方法包括給所述患者口服有效量的結構式I的化 合物以治療所述患者的步驟。所述化合物的正常使用量為O.l-lOOOmg/日(優(yōu)選大約1-100 mg/日，更優(yōu)選大約1-50mg/日，更優(yōu)選大約1-25 mg/日)。所述化合物每天給藥(例如， 每天一;k, 二次，三次，或四次)或以更低頻率給藥(例如，每兩天一次，或每周一次或 兩次)。治療可以持續(xù)1-21天，優(yōu)選1-14天或3-7天。在一種實施方案中，本發(fā)明的化 合物是以5-100mg的初始劑量給藥的，隨后是l-50mg的后續(xù)劑量，給藥3-7天。本發(fā)明 的方法中還可以使用單一劑量(例如，5 -50 mg劑量)。如果需要，結構式I的化合物可 以與第二種抗生素(例如，曱硝噠唑或萬古霉素)同時或依次使用。
本發(fā)明還涉及一種藥品包，包括(i)治療患有抗生素相關的細菌性腹瀉或艱難梭菌 感染患者的有效量的結構式I化合物；和(ii)給所述患者使用所述化合物，以便治療或 預防艱難梭菌感染的說明書。優(yōu)選的是，所述化合物的單位劑量為1-1000mg(例如，1-50 mg或5-50mg),并且其量足以治療至少1, 3, 5, 7, 10, 14，或21天。
本發(fā)明涉及用于治療患有沙眼衣原體感染的患者的方法。所述方法包括給所述動物月良 用有效量的結構式I的化合物以治療所述患者的步驟。在一種實施方案中，以單一口服劑 量形式給所述患者服用所述化合物。
本發(fā)明還涉及一種藥品包，它包括(i)治療患有沙眼衣原體或淋球菌感染患者的有 效量的單一口服劑量的結構式I化合物；和(ii)給所述患者服用所述單一口服劑量的說 明書。優(yōu)選的是，所述劑量為0.1-100 mg (例如，1-50 mg或5-25 mg)。
本發(fā)明還涉及治療患有能形成隱藏期的細菌引起的細菌感染相關的慢性疾病的患者 的方法。該方法包括給患者服用足以治療細菌感染的隱藏期的時間和數(shù)量的結構式I的化 合物。所述慢性疾病可以是炎性疾病。炎性疾病的例子包括，但不局限于，哞喘，冠心病，
關節(jié)炎，結膜炎，淋巴肉芽腫性病性淋巴肉芽腫(LGV),子宮頸炎，和輸卵管炎。所述 慢性疾病還可以是自身免疫性疾病(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，糖尿病，或移植物抗宿主病)。
本發(fā)明還涉及用于治療被診斷為以倍增形式和非倍增形式繁殖的細菌感染的患者的 方法，包括給所述患者施用(i)結構式I的化合物，和(ii)能夠有效控制所述細菌的倍 增形式的第二種抗生素，其中，這兩種抗生素組合使用的數(shù)量和時間能有效治療患者。在 相關方面，本發(fā)明涉及治療患有與持久性細菌感染相關的慢性疾病的患者的方法，包括施 用具有結構式I的化合物。
在上述任何方面的優(yōu)選實施方案中，所述持久性細胞內(nèi)細菌感染是由下列細菌之一 ^ 1 起的衣原體(例如，沙眼衣原體，肺炎衣原體，鸚鵪熱衣原體，C. suis, C. pecorum， C. abortus, C. caviae, C. felis， C. muridarum) , N. hartmapnellae, W. chondrophila, S. negevensis, 或P. acanthamoeba。
足以治療細菌感染時間范圍從一周到一年不等，不過，如果需要，還可以延續(xù)到個體 患者的終生。在更優(yōu)選的實施方案中，治療時間為至少30天，至少45天，至少100天， 或至少180天。最后，最優(yōu)選的是將治療時間延長到不再能檢測到細菌感染為止。
結構式I的化合物可用于控制耐藥性革蘭氏陽性球菌，如抗二曱氧基苯青霉素的金黃 色葡萄球菌和抗萬古霉素的腸球菌，并且可用于治療社區(qū)獲得性肺炎，上和下呼吸道感染， 皮膚和軟組織感染，醫(yī)院獲得性肺感染，骨骼和關節(jié)感染，其他細菌感染。
例如，本發(fā)明的化合物和方法可被用于治療呼吸道感染，急性細菌性中耳炎，細菌性 肺炎，尿路感染，并發(fā)感染，非并發(fā)感染，腎盂腎炎，腹內(nèi)感染，深層膿腫，細菌敗血癥， 皮膚和皮膚結構感染，軟組織感染，骨骼和關節(jié)感染，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，菌血癥，傷口 感染，腹膜炎，腦膜炎，燒傷后感染，泌尿生殖道感染，胃腸道感染，骨盆炎癥性疾患， 心內(nèi)膜炎，和其他血管內(nèi)感染。
本發(fā)明的化合物和方法還可用于治療與細菌感染相關的疾病。例如，細菌感染可能產(chǎn) 生炎癥，導致病原體動脈粥樣硬化，多發(fā)性硬化，類風濕性關節(jié)炎，糖尿病，阿耳茨海默 氏病，津喘> 肝硬化，牛皮癬，腦膜炎，嚢腫性纖維化，癌癥> 或骨質疏松癥發(fā)病。因此， 本發(fā)明還涉及治療與上述細菌感染相關的疾病的方法。
本發(fā)明的方法可被用于治療或預防由各個屬的細菌引起的感染，如埃希氏菌， Enterobacter spp., Enterobacteriaceae spp.,克雷4白氏菌,沙-雷氏菌，4^單月包菌,Acinetobacter spp., Bacillus spp.,微球菌，土壤細菌，消化鏈球菌，葡萄球菌，腸球菌，鏈球菌，嗜血 桿菌，奈瑟氏菌，擬桿菌，Citrobacterspp.,布蘭漢氏球菌，沙門氏菌，志賀氏桿菌，變 形桿菌，梭菌，丹毒絲菌，李斯特氏桿菌，巴斯德氏菌，鏈桿菌，螺旋狀菌，F(xiàn)usospirocheta spp.,螺旋狀菌，包柔氏螺旋體，放線菌，支原體，衣原體，立克次氏體，螺旋體，Legionella spp., 分4支桿菌,Ureaplasma spp.,鏈霉菌,和Trichomoras spp等屬.。因4匕，本發(fā)明涉及 治療由以上屬的細菌引起的感染的方法。
可以用本發(fā)明的方法治療的特定革蘭氏陽性細菌感染，包括由金黃色葡萄球菌，表 皮葡萄球菌，糞腸球菌，屎腸球菌，產(chǎn)氣莢膜梭菌，釀膿鏈球菌，肺炎鏈球菌，其他鏈球 菌，和'其他梭菌引起的感染。
多種藥物抗性細菌菌林可以按照本發(fā)明的方法處理?？剐约毦职ň咔嗝顾乜?性，二曱氧基苯青霉素抗性，喹諾酮抗性，大環(huán)內(nèi)酯抗性，和/或萬古霉素抗性的細菌菌 林。要用本發(fā)明的方法治療的所述多種藥物抗性細菌感染，包括友青霉素-，二甲氧基苯 青霉素-,大環(huán)內(nèi)酯-，萬古霉素-,和/或喹諾酮抗性肺炎鏈球菌；青霉素-,二曱氧基苯青 霉素-,大環(huán)內(nèi)酯-,萬古霉素-,和/或奮諾酮抗性金黃色葡萄球菌；青霉素-,二曱氧基苯 青霉素-,大環(huán)內(nèi)酯-,萬古霉素-,和/或喹諾酮抗性釀膿鏈球菌；和青霉素-,二曱氧基苯 青霉素-，大環(huán)內(nèi)酯-，萬古霉素-,和/或全諾酮抗性腸球菌引起的感染。
本發(fā)明還涉及根除患者的在用第 一種抗生素治療之后沒有被根除的非倍增細菌的方 法，包括給所述動物服用結構式I的化合物，用量和時間足以根除患者體內(nèi)的非倍增細菌。
本發(fā)明的化合物還可用于治療或預防病毒感染。
另一方面，本發(fā)明涉及藥用組合物，它包括本文所披露的任何可藥用形式的化合物， 包括其同分異構體，如它的非對映體和對映體，鹽，溶劑化物，和多晶形體。在各種實施 方案中，所述組合物包括本發(fā)明的化合物和可以藥用的栽體或稀釋劑。
另一方面，本發(fā)明涉及治療動物的微生物感染的方法，包括同時施用本發(fā)明的化合物 和一種或多種抗真菌劑，抗病毒劑，抗菌劑，或抗原生動物劑，或它們的組合。
在本文中，術語"烷基"及其前綴"alk-"包括直鏈和支鏈、飽和或不飽和基團，以及環(huán)狀 基團，即，包括環(huán)烷基和環(huán)烯基基團。除非另有說明，非環(huán)狀烷基基團包括l-6個碳。環(huán) 狀基團包括單環(huán)或多環(huán)，并且優(yōu)選具有3-8個環(huán)碳原子。典型的環(huán)狀基團包括環(huán)丙基，環(huán)
戊基，環(huán)己基，和金剛烷基基團。烷基基團可以是用一個或多個取代基取代過的或未取代 過的。典型的取代基包括烷氧基，芳氧基，巰基，烷硫基，芳硫基，卣素，烷基曱硅烷基， 幾基，氟代烷基，全氟代烷基，氨基， 烷基，雙取代氨基，季氨基，羥基烷基，羧基 烷基，和M基團。
"芳基"表示碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。除非另有說明，芳基基團包括6-18個碳。芳基基團 的例子包括苯基，萘基，聯(lián)苯基，藥基，和茚基基團。
"牽芳基"表示包括至少一個環(huán)雜原子(例如，O， S, Se, N，或P)的芳香環(huán)或環(huán)系 統(tǒng)。除非另有說明，雜芳基基團包括1個9個碳的雜芳基基團，包括呋喃基，噻嗯基， 吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁峻基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，四唑基，噁 二峻基，噁三唑基，吡。定基，噠溱基，嘧。定基，吡溱基，三溱基，苯并呋喃基，異苯并呋 喃基，苯并蓬嗯基，p引哚，吲哇基，吲溱基(indolizinyl)，苯并異噁唑基，會啉基，異 喹啉基，肉啉基(ci皿olinyl),喹唑啉基，萘^^ (naphtyridinyl),狀噢基，鄰二氮雜 菲基(phenanthrolinyl),噪呤基，和啼唑基基團。
"雜環(huán)"表示包括至少一個環(huán)雜原子(例如，0, S, Se, N,或P)的非芳香環(huán)或環(huán)狀 系統(tǒng)。除非另有說明，雜環(huán)基團包括2-9個碳。雜環(huán)基團包括，例如，二氫吡咯基，四氫 吡咯基，旅。秦基，吡喃基，二氫吡喃基，四氬吡喃基，二氬呋喃基，四氫呋喃基，二氫噻 吩基，四氫噻吩基，和嗎啉基基團。
所述芳基，雜芳基，或雜環(huán)基團可以是未取代過的或由選自下列一組的一個或多個取
代基取代過的Ci-6烷基，羥基，鹵素，硝基，d-6烷氧基，Cb6烷硫基，三氟曱基，Q-6酰 基，芳基羰基，雜芳基羰基，腈，CL6烷氧基羰基，CM烷芳基和C"烷雜芳基。
"烷氧基"表示結構式為-OR的化學取代基，其中，R是具有l(wèi)-6個碳的烷基基團，除 非另有說明。
"芳氧基"表示結構式為-OR'的化學取代基，其中，R'是具有6-18個碳的芳基基團，除 非另有說明。
"Cx-y烷芳基"表示結構式為-RR'的化學取代基，其中，R是具有x-y個碳的烷基基團， 而R'是芳基基團，如本文其他部分所定義的。
"Cx-y烷雜芳基"表示結構式為RR"的化學取代基，其中，R是具有x-y個碳的烷基基 團，而R"是雜芳基基團，如本文其他部分所定義的。
"卣化物"或"卣素"或"卣"表示溴，氯，碘，或氟。
"非鄰位的O, S，或NR",表示鏈中的氧，硫，或氮雜原子取代基，其中，所述雜 原子取代基不會和與另一個雜原子鍵合的飽和碳形成鍵。
在結構式中，沒有說明碳的手性，本領域技術人員可以假定任何手性形式的立構中 心都是可行的。
"苯并噁溱利福霉素"表示結構式(A)所示出的化合物
其中，W是O。
"苯并壘溱利福霉素"表示結構式(A)所示出的化合物，其中，W是S。
"苯并二漆利福霉素"表示結構式(A)所示出的化合物，其中，W是N-R。對于苯并 二溱利福霉素，R可以是H或烷基取代基。當R是烷基取代基時，在該化合物命名中， 它是指N'-R(例如，N'-曱基)。包括取代基的苯并噁漆利福霉素，苯并噻溱利福霉素， 和苯并二。秦利福霉素類似物，是按照結構式(A)提供的編號方式編號的。
"25-0-脫乙醜基"利福霉素表示利福霉素類似物，其中，25號位置上的乙?；鶚I(yè)已被 去掉。該位置被進一步衍生得出的類似物被稱作"25-0-脫乙?；?25-(取代基)利福霉素， 其中，對衍生基團的命名代替了所述完整化合物名稱中的"取代基"。例如， 一種苯并噁溱 利福霉素類似物，若其中的25-乙酰氧基被轉化成碳酸根基團，而該碳酸根的另外一側與
2， 3-二羥基丙基結合，則被稱作"25-0-脫乙?；?2.5- (2", 3"-二輕基丙基羰氧基)-苯并 噁溱利福霉素"。
"動脈粥樣硬化"表示平滑肌細胞，免疫細胞(例如，嚢依賴性淋巴細胞，巨喧細胞， 或單核細胞)，脂類產(chǎn)物(例如，脂蛋白，或膽固醇)，細胞廢物，鈣，或其他物質在動 脈內(nèi)襯中的逐漸積累，導致血管變窄或堵塞和動脈粥樣硬化相關疾病的發(fā)展。動脈粥樣硬 化一般出現(xiàn)在大型和中型動脈內(nèi)，并且，通常以動脈內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)為特征。
"動脈粥樣硬化相關疾病"表示任何由動脈粥樣硬化《1起的疾病或與動脈粥樣硬化相 關的疾病。 一般，心臟冠狀動脈的動脈粥樣硬化通常會導致冠心病，心I/U使塞，冠狀動務^ 血栓癥，和心絞痛。動脈的動脈粥樣硬化會導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)常性的中風和短暫性腦缺 血。奉外周循環(huán)中，動脈粥樣硬化與周圍性血管疾病相關，并且導致間歇性跛行和破壞肢 體能力的壞疽。內(nèi)臟循環(huán)的動脈粥樣硬化可能導致腸系膜局部缺血。動脈粥樣硬化還可能 直接影響腎臟(例如，腎動脈狹窄)。
接受動脈粥樣硬化相關疾病治療的患者是業(yè)已被醫(yī)生診斷為患有所述疾病的患者。 斷可以通過任何合適的方法進行。例如，在被收作本文參考的美國專利號6， 040, 147中 披露了通過測量系統(tǒng)性炎癥標記診斷動脈粥樣硬化的方法。診斷和監(jiān)測可以采用心電圖， 胸部X-光，心回波圖，心導管插入，超聲波(用于測量血管壁厚度)，或測量CPK, CPK-MB, 肌紅蛋白，肌4丐蛋白，高半胱氨酸，或C-反應蛋白在血液中的含量。動脈粥樣硬化相關疾 病的發(fā)展被預防的患者是沒有得到所述診斷結論的患者。本領域技術人員可以理解的是， 所述患者可能接受了相同的測試(心電圖，胸部X-光等)或在沒有檢查的情況下業(yè)已祐二 確定為高危患者，因為存在一種或多種危險因素(例如，家族史，高血壓，糖尿病，高膽 固醇含量)。因此，預防性服用利福霉素類似物被認為能夠預防動脈粥樣硬化相關疾病的 發(fā)展。
當一種或多種疾病檢測(例如，上述任意疾病)表明患者的狀態(tài)業(yè)已改善或患者的風 險P爭低時，動脈粥樣硬化相關疾病業(yè)已得到治療或預防。在一個例子中，C-反應蛋白降低 到正常水平，表明動脈粥樣硬化相關疾病業(yè)已得到治療或預防。
評估治療或預防的其#^方法包括確定肺炎衣原體感染的存在?？梢圆捎煤线m方法(例 如，測定血單核細胞或動脈粥樣化本身(例如，存在于脂紋中的巨噬細胞或泡沫細胞)中
的肺炎衣原體，或檢測來自患者的生物學樣品中的肺炎衣原體DNA, RNA,或肺炎衣原
體的抗體)。
"碎片"表示具有耳部感染的受感染患者的耳部粘液滲出液或脫屑上皮。
"耳芯"表示用于增強利福霉素向受感染的耳部滲透的海綿，棉花，紗布，壓縮的羥基 纖維素，或任何其他材料。所述耳芯一般是在直接視覺下插入耳道。它的存在有助于點耳 劑沿耳道作用，保持所述溶液與耳道皮膚接觸，并且對耳道皮膚施壓。
"肉芽組織"表示取代傷口中的原始血纖維蛋白凝塊的高度血管化的組織。血管形成是 來自周圍血管系統(tǒng)的毛細血管內(nèi)皮向內(nèi)生長的結果。所述組織富含纖維原細胞和白細胞.
"抗生素相關的細菌性腹瀉"表示這樣的狀態(tài)，其中，抗生素治療破壞了腸道的微生物 菌群，使得致病性生物體，如艱難梭菌得以滋長。這些微生物會導致腹瀉?？股叵嚓P的
細菌性腹瀉包括以下病癥，如艱難梭菌相關的腹瀉(CDAD)和假膜性結腸炎。
"假膜性結腸炎"，又被稱作假膜性小腸結腸炎或腸炎，表示小腸和大腸粘膜發(fā)炎，在 大便中形成并且排泄出假膜性材料(由纖維蛋白，粘膜，壞死的上皮細胞和白細胞組成)。
"自身免疫性疾病"表示由針對自身抗原和針對個體自身組織的免疫反應引起的疾病。 自身免疫性疾病的例子包括但不局限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風濕性關節(jié)炎，重癥肌無力， 和格雷夫斯氏病。
"細菌"表示通常通過細胞分裂繁殖的單細胞原核細胞型微生物。
"細菌感染"表示病原體細菌對宿主動物的入侵。例如，所述感染可以包括通常存在于 動物體內(nèi)或體表的細菌的過度生長或通常不存在于動物體內(nèi)或體表的細菌的生長。 一般i也 說，細菌感染可能是任何部位，其中，細菌群體的存在損傷了宿主動物。因此，當動物體 內(nèi)或體表存在過多數(shù)量的細菌群體或存在的細菌群體損傷動物的細胞或其他組織時，所述 動物就"患有"細菌感染。
"慢性疾病"表示長時間的或緩慢發(fā)展的頑固的疾病，與很快結束的急性疾病相反。慢 性疾病可能以快速發(fā)作開始或以緩慢的隱秘的方式開始，但傾向于持續(xù)幾周，幾月或幾年 時間，并且以模糊的和不確定的方式結束。"免疫損傷的"表示對感染劑，例如，病毒，細菌，真菌，和原生動物表現(xiàn)出減弱的或 減少的產(chǎn)生正常的細胞或體液防御能力的個體。被認為免疫損傷的個體包括營養(yǎng)失調(diào)患 者，進行手術和骨髓移植的患者，進行化學治療或放射療法的患者，嗜中性白血球低下患 者，HIV-感染患者，創(chuàng)傷患者，燒傷患者，患有慢性或抗性感染的患者，如由于骨髓發(fā)育 異常綜合征，和衰老導致的感染，這些人都具有衰弱的免疫系統(tǒng)。
"炎性疾病"表示具有以下特征的疾病(1 )血管內(nèi)徑改變，導致血液流動增強，(2) 微脈管系統(tǒng)結構改變，使得血漿蛋白和白細胞脫離循環(huán)，和(3)白細胞從孩i循環(huán)中遷移，
并且在病灶處積累。急性炎癥的典型癥狀是紅斑，水腫，壓痛(痛覺過敏)，疼痛。慢性 炎性疾病的特征是單禾細胞(例如，巨喧細胞，嚢依賴性淋巴細胞，和漿細胞)浸潤，組 織破壞，和纖維化。炎性疾病的非限定性例子包括哞喘，冠心病，關節(jié)炎，結膜炎，性病 性淋巴肉芽腫，和輸卵管炎。
"胞漿內(nèi)包含體"表示復制的沒有細胞壁的網(wǎng)狀體(RB)。例如，所述包含體可以通過 以下方法檢測衣原體樣品分離和在哺乳動物細胞系上繁殖，然后固定，并且通過多種染 色法中的一種染色法染色，包括吉姆薩染色，碘染色，和免疫熒光。所述包含體具有典型 的圓形或橢圓形外觀。
"持久性細菌感染"表示通過使用抗細菌劑的標準治療方案無法徹底根除的感染。持久 性細菌感染是由產(chǎn)生感染的隱蔽期或潛伏期的細菌引起的，并且可以通過培養(yǎng)來自患者的 細菌，在存在抗細菌劑的條件下，證實細菌的體外存活或通過確定患者的抗細菌治療失敗 進行分類。在本文中，患者的持續(xù)感染包括在接受抗細菌治療之后，來自相同菌種(例如， 沙眼衣原體)的衣原體感染，在兩年或更長時間內(nèi)兩次以上的任何復發(fā)或通過所披露的方 法在患者體內(nèi)檢測到感染的隱藏期。體內(nèi)持續(xù)感染可以通過使用逆轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR)鑒定，以便證實在使用抗細菌劑治療之后16SrRNA轉錄物在細菌感染細胞 中的存在(Antimicrob. Agents Chemother. 12: 3288-3297， 2000)。
"復制期"表示以存在RB為特征的細菌細胞周期的階段。所述RB是衣原體的活躍復 制形式。它不包括細胞壁，并且是作為細胞中的包含體檢測的。
在本文中，術語"治療"表示施用或開出處方用于預防和/或治療目的的藥用組合物。" 預防疾病"表示患者的預防性治療，患者尚未發(fā)病，但是易感特定疾病或初處在高危狀態(tài)。 "治療疾病"或用于"治療性治療"表示給業(yè)已患病的患者給藥治療，以便改善患者的癥狀。
因此，在權利要求書和實施方案中，治療是為了治療或預防目的而給動物給藥。當對所述 疾病的一種或多種檢測(例如，上述任意疾病)表明患者的癥狀業(yè)已改善時，耳部感染就 得到了治療。感染的檢測可以通過對患者的氣式耳鏡檢查，或通過減輕患者體內(nèi)的感染相 關的癥狀(例如，鼓膜發(fā)炎，鼓膜發(fā)紅，耳內(nèi)存在液體)而進行。例如，還可以通過檢查 聽力損失恢復的聽力圖確定癥狀的減輕。預防性服用本發(fā)明的利福霉素被認為是預防耳部 感染的發(fā)展。
"有效量"表示治療或預防感染所需要的化合物的數(shù)量。用于實施本發(fā)明對由微生物感 染導致或造成的癥狀的治療性或預防性治療的活性化合物的有效量，取決于給藥方式，對 象的年齡，體重，和一般健康狀況。最后，由主治醫(yī)生或獸醫(yī)決定合適的數(shù)量和給藥方案。 所述數(shù)量被稱作"有效"量。
術語"微生物感染"表示病原體微生物對宿主動物的入侵。所述感染可以包括通常存在 于動物體內(nèi)或體表的細菌的過度生長。 一般地說，細菌感染可能是任何部位，其中，細菌 群體的存在損傷了宿主動物。因此，當動物體內(nèi)或體表存在過多數(shù)量的細菌群體或存在的 細菌群體損傷動物的細胞或其他組織時，所述動物就"患有"細菌感染。
例如，術語"微生物"包括細菌，真菌，酵母，病毒和原生動物。
"細胞內(nèi)病原體"表示由任何兼性或專性細胞內(nèi)微生物導致的感染。
"專性細胞內(nèi)病原體"表示必須使用細胞內(nèi)部位(例如，宿主細胞)進行復制的微生物。
"兼性細胞內(nèi)病原體"表示能夠在細胞內(nèi)部位(例如，宿主細胞)存活，但是不需要細 胞內(nèi)環(huán)境進行復制的微生物。
術語"administration"或"administering"表示給動物一定劑量的藥用組合物的給藥方法， 其中，所述方法是，例如，局部，口服，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，或肌內(nèi)給藥。優(yōu)選的給藥方法 可以根據(jù)各種因素而改變，例如，藥用組合物的成分，潛在的或實際發(fā)病部位，疾病的嚴 重性。
術語"動物"，"對象"和"患者"具體包括人類，牛，馬，狗，貓，和禽，不過，還包括 很多其他物種。
詳細說明
我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)，利福霉素類似物可用于治療或預防多種微生物感染。本發(fā)明的化合物 可以通過結構式I表示
(a) A是H, OH, O- (d—6烷基)，O- (Cm坑芳基)，O- (<36—12芳基)，O- ( d.9 雜芳基)，或O- (Cw烷雜芳基)；
W是O, S,或NR1,其中，W是H， Cw烷基，CM烷芳基，或CM烷雜芳基；
X是H或COR2,其中，R2是Ci-6烷基，它可以是用l-5個OH基團取代過的，0-(C3-7 烷基)，它可以是用l-4個OH基團取代過的，Cw2芳基，d-4烷芳基，Cw雜芳基，或 Cw烷雜芳基，其中，每一個烷基碳與不超過一個氧原子鍵合；
Y是H, Hal，或ORY3，其中，RY3是d-6烷基，。6-12芳基，Cw烷芳基，C^雜芳基， 或C"烷雜芳基；和
R4和R4>的每一個是H或具有以下結構式
<formula>formula see original document page 32</formula>(I)，
或它們的可以藥用的鹽，其中
當m和n中的每一個為1時:
rS和rS中的毎一個是H,或rs和rs合在一起為k);
R 和R^共同構成單鍵或d-3鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S,或N( R23),
R7和RU合在一起共同構成單鍵或C!-2鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S,或N
(R23) ， W和R"合在一起共同構成單鍵或d鏈，或W和R"合在一起共同構成單鍵或 d鏈，其中，R"是H， d-6烷基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳基，COR24b, C02R24a, CONR24aR24b, CSR24b， COSR24a, CSOR24a， CSNR24aR24b, S02R24a,或S02NR24aR24b,其中，R2"a是d.6 烷基，Cw2芳基，Cw烷芳基，Q—9雜芳基，或C"烷雜芳基，R24b是H, d-6烷基，C6-12
芳基，Cw烷芳基，Cw雜芳基，或d-4烷雜芳基，或R"a和R^合在一起共同構成C2-6
鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0;
rS是H, C^烷基，Cw烷芳基，CM烷雜芳基，rs和r^合在一起共同構成單鍵，或 r8和R9合在一起為二0或二N-OR18,其中，R"是H, d-6烷基，Cw烷芳基，或C"烷雜 芳基;
W是H, Cw烷基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳基，或119和118合在一起為=0或=^01118， 其中，R"是如上文所定義的；
R"是H, Cw烷基，Cw烷芳基，CM烷雜芳基，111()和117合在一起共同構成單鍵或 Cw鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S，或N(R23) , R"和RH合在一起為二0, R"和R"合在一起共同構成d—2烷基鏈,該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S,或N( R23), 或R^和Rn合在一起共同構成d-3烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S,或N (R23),其中，1123是如上文所定義的；
R"是H,或R"和R^合在一起為^;
rU是H, d-6烷基，d-4烷芳基，Q-4烷雜芳基，1112和117合在一起共同構成單鍵或 d.2鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0， S,或N(R23) , 5112和仗8合在一起共同構 成單鍵，或1112和1116合在一起共同構成(:2_4烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S，或N (R23 )，其中，R"是如上文所定義的；
R"是H， Cw烷基，Cw烷芳基，或Cw烷雜芳基；
R"是H, d.s烷基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳基，或R"和R"合在一起共同構成單鍵 或d鏈；
R"是H, CL6烷基，Cw烷芳基，或C"烷雜芳基； R"是H， Cw烷基，d—6烷氧基，Q-!2芳基，Cw雜芳基，Cw烷芳基，C"烷雜芳基， R"和W合在一起共同構成鍵或d烷基鏈，1116和1112合在一起共同構成(:2_4烷基鏈，該 鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S，或N(R23),或R"和R"合在一起共同構成d-2 烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S,或N(R23),其中，R"是如上文所定 義的；和
R!7是H, Cw烷基，Cm坑芳基，Cw烷雜芳基，COR19, C02R19, CONHR19， CSR19， COSR19， CSOR19， CSNHR19, S02R19,或S02NHR19,其中，R^是d-6烷基，。6-12芳基， CM烷芳基，C^雜芳基，或Cw烷雜芳基，或R"和R"合在一起共同構成d-3烷基鏈， 該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S,或N(R23),其中，R"是如上文所定義的，
而當m為0, n為1時
R 和R^合在一起共同構成單鍵或d-4鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的0, S, 或N(R23) ， RT和R^合在一起共同構成單鍵或d-3鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的 0, S,或N(R23),或R卩和R"合在一起共同構成單鍵或C!-2鏈，該鏈還可以任意地包 括非鄰位的O， S，或N(R23),其中，R"是如上文所定義的；
rS和rS各自是H;
R"是H或111()和W合在一起共同構成單鍵或Cw鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位 的O, S,或N(R23),其中，1123是如上文所定義的；
RU是H， d—6烷基，Cw烷芳基，CM烷雜芳基，1112和117合在一起共同構成單鍵或 d-3鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O， S,或N(R23) , R^和R。合在一起共同構 成-CH2CH2-鏈，或R^和R"合在一起共同構成C24烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰 位的O, S,或N(R23),其中，R"是如上文所定義的；
1113是11,(:1.6烷基,(:1-4烷芳基,(:1-4烷雜芳基,或1113和1112合在一起共同構成-012012-
鏈；
R"是H, Cw烷基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳基，或1114和117合在一起共同構成單鍵 或d.2鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O， S,或N(R23)，其中，R"是如上文所 定義的；
R"是H, Cw烷基，Cw烷芳基，或Cw烷雜芳基；
R"是H, d-6烷基，Cw烷氧基，C^2芳基，Cw雜芳基，d-4烷芳基，d-4烷雜芳基，
或1116和1112合在一起共同構成(:2_4烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O， S，或N (R23),其中，R"是如上文所定義的；和
R!7是H， d-6烷基，d—4烷芳基，d-4烷雜芳基，COR19, C02R19, CONHR19, CSR19, COSR19, CSOR19, CSNHR19, S02R19，或S02NHR19，其中，R^是d-6烷基，。6—12芳基，
d-4烷芳基，Ci—9雜芳基，或Cw烷雜芳基，或
(b) A是OH; X是H;
W和Y如上文所定義；和 R"和W各自是H或具有以下結構式
<formula>formula see original document page 35</formula> 和Z ,其中，R4和R4'都不能是H, R"是H, d-6烷基，Cw2芳基，
Cw雜芳基，d-4烷芳基，或CM烷雜芳基，R"是H, d-6烷基，Cw烷芳基，Cw烷雜芳 基，COR19, C02R19, CONHR19， CSR19, COSR19, CSOR19， CSNHR19, S02R19,或S02NHR19,
其中，R^是d-6烷基，Cw2芳基，Cw烷芳基，Cw雜芳基，或Cw烷雜芳基，或
(c) A是OH; X是COCH3;
W和Y如上文所定義；和R4和R^各自是H或具有以下結構式
R2。，和A,,其中，W和W不能是H， R"是H，
d—6烷基，<:6.12芳基，d—9雜芳基，Cw烷芳基，或Cw烷雜芳基，R2g是H, d-6烷基， COR19, C02R19， CONHR19, CSR19, COSR19， CSOR19, CSNHR19, S02R19,或S02NHR19,
其中，RW是d-6烷基，Q-i2芳基，CM烷芳基，Cw雜芳基，或C"烷雜芳基，或
(d) A是H或OH; X是H或COCH3; W和Y如上文所定義；和 R4和W各自是H或具有以下結構式
、一cHa,其中，R"和R"'都不能是H;或 (e) A是H或OH; X是H或COCH3; W和Y如上文所定義；和 R"和W各自是H或具有以下結構式
，、r=,v 、r22,或 r^y)r,其中，r4和r4'都不能是h, r22是h, Cw烷
基，C^2芳基，d-9雜芳基，d-4烷芳基，CM烷雜芳基，COR24, C02R24, CONHR24， CSR24, COSR24， CSOR24， CSNHR24, S02R24，或S02NHR24,其中，R24是Cb6烷基, Cw2芳基，C"烷芳基，Cw雜芳基，或C"烷雜芳基，以及r和s分別各自是1-2，或
(f) A是H或OH;
X是H或COCH3;
W和Y如上文所定義；和
R4和R"'各自是H或具有以下結構式 <formula>formula see original document page 37</formula>
^V，，其中，r4和r4'都不能是h, t是o, s， nr26,或鍵，其中，r21,
R25,和R26中的每一個是H, d-6烷基，Cw2芳基，Cw雜芳基，C2-9雜環(huán)基，Cw烷
芳基，或d-4烷雜芳基，或R"和R"合在一起共同構成3-8-員環(huán)，所述環(huán)還可任意地 地包括非鄰位的氧，或
(g) A是H或OH;
X是H或COCH3;
W和Y如上文所定義；和
R4和W各自是H或具有以下結構式
烷基，d.4烷芳基，或CM烷雜芳基；R28是H, d-6烷基，Cw2芳基，d—9雜芳基，C2-9 雜環(huán)基，C"烷芳基，Cw烷雜芳基，OR24b，或NR24aR24b，其中，R^是d-6烷基，C6-12 芳基，C"烷芳基，Cw雜芳基，或Cw烷雜芳基，R24b是H, CL6烷基，Cw2芳基，C" 烷芳基，CL9雜芳基，或CM烷雜芳基，或R^a和RMb合在一起共同構成C2-6鏈，該鏈任
意地包括非鄰位的O;而r和s各自分別是l-2，或 (h) A是H或OH; X是H或COCH3; W和Y如上文所定義；和 R4和R"'各自是H或具有以下結構式
"或 ^e,其中，r4和r4'都不能是h, :e是^o或(h， h) , r22是h，
Ci—6烷基，Cw2芳基，Cw雜芳基，d—4烷芳基，C"烷雜芳基，COR24， C02R24, CONHR24, CSR24, COSR24， CSOR24, CSNHR24， S02R24，或S02NHR24,其中，R24是d—6烷基， 。6-12芳基，C"烷芳基，Cw雜芳基，或C"烷雜芳基，r是l-2，以及s是O-l,或
'r，其中，R4和R4'都不能是H, R27是H, d.6
(i) A是H或OH; X是H或COCH3; W和Y如上文所定義；和 R4和R4 '各自是H或具有以下結構式:
,或k> .，其中，W和R《都不能是H
對這些化合物來說，其中，W具有以下結構式
由該通式可以構建若干不同的環(huán)系統(tǒng)。在一個例子中，當m和n中的每一個為l,而 117與1114構成單鍵時，便構建了具有結構式(A)的化合物。
<formula>formula see original document page 38</formula>
在另一個例子中，當m和n中的每一個為l， 117與1114構成單鍵，而118與1112構成單 鍵時，構建了具有結構式(B)的化合物。
在另一個例子中，當m為O，n為l, W與R"構成單鍵，而1112與R"構成C3烷基 鏈時，構建了具有結構式(C)的化合物。<formula>formula see original document page 38</formula>在另一個例子中，當m為0, n為1,而W與R"構成單鍵時，構建了具有結構式(D) 的化合物。
在另一個例子中，當m和n中的每一個為i,和W與1112構成單鍵時，構建了具有結 構式(E)的化合物。
<formula>formula see original document page 39</formula> (E)
在另一個例子中，當m和n中的每一個為l, 117與1112構成單鍵，而RS與R"構成 d鏈時，構建了具有結構式(F)的化合物。
<formula>formula see original document page 39</formula>在另一個例子中，當m為0， n為l, 117與1114構成單鍵，而R^與R"構成含有NR23 部分的C2烷基鏈時，構建了具有結構式(G)的化合物。
我們業(yè)已鑒定了預防，穩(wěn)定，或抑制微生物生長，或殺滅微生物的方法。該方法包括 讓微生物或微生物容易生長的部位與本發(fā)明的化合物接觸。本發(fā)明的化合物可被用于治
療，穩(wěn)定或預防動物的^t生物感染。在該方法中，讓微生物或易受樣吏生物感染的部位(例 如，動物體內(nèi)或體表的部位)與本發(fā)明的化合物接觸的步驟包括給所述動物施用足以治療， 穩(wěn)定，或預防所述動物的孩i生物感染的有效量所述化合物。在一個相關方面，本發(fā)明涉及 治療與所述^:生物感染相關的任何疾病的方法。
本發(fā)明的化合物可被用于治療動脈粥樣硬化或與它相關的疾病、由沙眼衣原體或'^M求 菌等導致的性傳^"疾病、中耳炎和其他耳部感染、抗生素性結腸炎、胃炎和與幽門螺;片菌 感染相關的潰瘍、革蘭氏陽性感染、社區(qū)獲得性肺炎、上和下呼吸道感染、皮膚和軟組織 感染、骨骼和關節(jié)感染、醫(yī)院獲得性肺感染、尿路感染、腎盂腎炎、腹內(nèi)感染、菌血癥、 細菌敗血癥、傷口感染、腹膜炎、骨髓炎、燒傷后感染、骨盆炎癥性疾患、和與慢性感染 相關的疾病。
動脈粥樣硬化和其他與衣原體感染相關的疾病
的隱藏期和以前未知的病因學的若干慢性疾病綜合癥之間的關系。迄今為止，所述疾病包 括，但不局限于，動脈粥樣硬化，多發(fā)性硬化，類風濕性關節(jié)炎，炎癥性腸病，間質性膀
胱炎，纖維筋痛癥，自律性神經(jīng)功能障礙(神經(jīng)介導的低血壓)；壞疽性膿皮病，和慢性 疲勞綜合癥。
正如在國際公開號WO 98/50074中所公開的，若干證據(jù)線索已得出了衣原體和多種炎 癥，自身免疫，和免疫缺陷疾病之間聯(lián)系的確立。所述聯(lián)系包括(i)上述體液和/或組織 的持久性衣原體感染的隱藏期和以前未知的病因學的若干慢性疾病綜合癥之間的關系， (ii)動脈粥樣硬化和衣原體之間的聯(lián)系的公開證據(jù){Circulation, 96: 404-407, 1997}, 和(iii)對由衣原體感染的隱藏期所建立的持續(xù)感染能夠對受感染細胞和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的 影響的了解。因此，本發(fā)明披露了用于治療與持久性衣原體感染的隱藏期相關的慢性疾病， 如自身免疫性疾病，炎性疾病和在免疫損傷的個體內(nèi)發(fā)生的疾病的治療方法，包括使用本 文披露的利福霉素類似物治療需要治療的個體的感染的隱藏期。可以通過使用本文披露的 診斷試驗評估治療*,以便確定衣原體存在與否。還可以評估一般與接受治療的疾病相 關的狀態(tài)和癥狀的物理改善。根據(jù)上述評估因素，醫(yī)生可以相應地維持或調(diào)整所述抗細菌 治療。
當通過上述檢測方法證實患者感染了衣原體時，本文所披露的治療方法可用于慢性免 疫和自身免疫性疾病的治療。所述疾病包括，但不局限于，慢性肝炎，系統(tǒng)性紅斑狼疾， 關節(jié)炎，曱狀腺病，硬皮病，糖尿病，格雷夫斯氏病，貝切特氏綜合征，和移植物抗宿主 病(移植排斥)。本發(fā)明的治療劑還可用于治療衣原體作為致病因子或輔助因子的任何疾 病。
因此，當通過上述檢測方法證實患者感染了衣原體時，除了上述慢性免疫和自身免疫
性疾病之外，本發(fā)明還可用于治療多種疾?。焕纾梢灾委煾鞣N感染，其中，很多感染 會產(chǎn)生炎癥作為原發(fā)或繼發(fā)癥狀，包括，但不局限于，由急性或慢性細菌感染導致的膿毒 病綜合征，惡病質，循環(huán)性虛脫和休克，由細菌，病毒，或真菌源導致的急性和慢性寄生 性和/或傳染性疾病，如HIV, AIDS(包括惡病質，自身免疫疾病，AIDS癡呆綜合征和感 染等癥狀)，以及韋格內(nèi)氏肉芽腫病。
所述各種炎性疾病中，有若干特征普遍與發(fā)炎過程的特征吻合。其中包括微脈管系統(tǒng) 穿孔，血液因子泄露到胞間隙，和白細胞遷移到發(fā)炎組織。在宏觀水平上，上述癥狀通常 伴隨著常見的臨床癥狀紅斑，水腫，壓痛(痛覺過敏)，疼痛。炎性疾病，如慢性炎性 病理學和血管炎性病理學，包括慢性炎性病理學，如動脈瘤，痔瘡，肉狀瘤病，慢性炎癥 性腸病，潰瘍性結腸炎，和克羅恩氏病和血管炎性病理學，如，zf旦不局限于，彌漫性血管 內(nèi)凝血，動脈粥樣硬化，和川崎病狀同樣適合用本文披露的方法治療。本發(fā)明還可用于治 療炎性疾病，如冠心病，高血壓，中風，哮喘，慢性肝炎，多發(fā)性硬化，周圍神經(jīng)病，慢 性或復發(fā)性咽喉痛，喉炎，氣管支氣管炎，慢性血管頭疼(包括偏頭痛，叢集性頭痛和緊 張性頭痛)，和肺炎。
當可治療的疾病與衣原體感染相關時，還包括，但不局限于，神經(jīng)退化病，包括，但 不局限于，橫貫性脊髓炎，如多發(fā)性硬化和急性橫貫性脊髓炎；錐體束外和小腦疾病，如 皮質脊髓系統(tǒng)損傷；基底神經(jīng)節(jié)疾病或小腦疾??；高動力性運動障礙，如亨廷頓氏舞蹈病 和老年性舞蹈??；藥物誘導的運動障礙，如由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘導的運動障 礙；運動減退性運動障礙，如帕金森氏癥；漸進性supranucleo palsy;小腦和脊髓小腦疾 病，如小腦的非結構損傷；脊髓小腦變性(脊柱運動失調(diào)，弗里德賴希共濟失調(diào)，小腦皮 質退化，多系統(tǒng)退化(Mencel， Dejerine-Thomas， Shi陽Drager,和Machado Joseph)); 和系統(tǒng)性疾病(植烷酸貯積癥，abetalipoprotemia,共濟失調(diào)，毛細管擴張，和線粒體多系 統(tǒng)疾病)脫髓鞘核心疾病，如多發(fā)性硬化，急性橫貫性脊髓炎；運動單元疾病，如神經(jīng)性
肌肉萎縮(前角細胞退化，如肌萎縮性脊髓側索硬化，嬰兒脊髓性肌萎縮和幼年型肌萎縮)；
阿耳茨海默氏??；中年唐氏綜合征；彌散性Lewy小體??；Lewy小體型老年性癡呆；韋尼 克-科爾薩科夫綜合征；慢性酒精中毒；克勞伊氏??；亞急性硬化性全腦炎，哈勒沃登-施 帕茨??；和拳擊員癡呆，或它們的任何亞型。
還認識到，當通過本文披露的診斷方法證實是與衣原體相關的感染時，還可以治療惡 性病，包括腫瘤或其他惡性腫瘤，如，但不局限于白血病(急性，慢性髓細胞、慢性淋巴 細胞和/或骨髓增生異常綜合征)；淋巴瘤(何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤，如惡性'淋 巴瘤(伯基特氏淋巴瘤或蕈狀真菌病))；癌(如結腸癌)及其轉移瘤；癌癥相關的血管 生成；嬰幼兒血管瘤；和酒精誘發(fā)的肝炎。眼睛新血管形成，牛皮癬，十二指腸潰瘍，和 女性生殖道血管生成。
耳部感染
耳部感染一般影響中耳或外耳，并且包括，例如，中耳炎，外耳炎，以及由外科手術 導致的感染。由于耳部感染會產(chǎn)生多種次生并發(fā)癥，如聽力損失，所述癥狀的治療和預防 十分重要。
局部使用結構式I的化合物能夠治療或預防耳部感染，如中耳炎或外耳炎。對于中耳 炎或外耳炎來說，感染主要是由流感嗜血桿菌，墨拉克氏卡它菌，肺炎鏈球菌，S.pyogenes, 中間型鏈球菌，S. epidermidis,金黃色葡萄球菌，S.caprae, S. auriculis, S. capitis, S. haemolytis, P. aeruginosa, P. mirabilis, P. vulgaris, E. faecalis, 或大腸桿菌引起的。結構 式I的化合物可被用于治療上述每一種耳部感染。例如，結構式I的化合物可以在進行外 科手術的耳部局部使用或，另外，所述化合物可以在耳部手術，非擴散耳部手術，或其他 類型耳部手術之前預防性用于患者的耳部。典型的外科手術包括，例如，耳蝸植入手術， 鼓膜形成術，鼓膜造孔術管插入，腫瘤(例如，膽脂瘤)切除，或鐙骨切除術。所述化合 物可以在將實施外科手術的耳部使用，例如，外科手術之前或之后7天，2天，l天，12 小時，IO小時，6小時，4小時，2小時，l小時，或1小時以內(nèi)。所述組合物可用于臨時 癥狀的急性治療，或長期服用。
結構式I的化合物每天給藥(例如，每天一次，二次，三次或四次)或以更低頻率服 用(例如，每兩天一次，或每周一次或二次)。 一般，患者服用的劑量包括l - 4滴含有 所述化合物的溶液。所述化合物能夠以任何合適的用量包含在任何合適的載體物質中，并 且， 一般其重量含量占所述組合物總體積的0.001°/。-5% (w/v)，優(yōu)選0.01%-3%,更優(yōu)選 0,1%-1%,更優(yōu)選0.1%-0.4%。所述化合物是以適合局部使用的劑型提供的。因此，含有 結構式I的化合物的組合物可以是溶液，氣霧劑，凝膠，藥膏，噴霧器，或懸浮液形式的。 另外，本發(fā)明的化合物可以通過將浸漬過的多孔介質放入外耳道至鼓膜使用。所述藥用組 合物一般可以按照常M^藥物學實踐配制。
耳部清洗
外耳道和位于受感染的中耳側面的組織通常^:粘液滲出物或脫屑上皮所覆蓋。由于局
部使用制劑一般直到這些插入材料被取出也不能滲透受感染的組織，耳部清洗優(yōu)選在施用 具有結構式I的化合物之前進行。耳部清洗可以由健康的供應者，患者或任何其他個體完 成。碎片取出可以借助于顯微鏡和顯微器械通過機械方法完成。耳部沖洗還可以使用含有 過氧化物的溶液完成。過氧化物的濃度應當是不會導致患者明顯疼痛或不適的最高濃度。
例如，可以使用50%過氧化物和50%無菌水的溶液?？梢允褂眯⌒妥⑸淦骰蚯蛐挝鼩馄?通過外耳道將30-40 mL該溶液灌入。在施用本發(fā)明的化合物之前，讓所述灌洗溶液排出 (例如，用5-10分鐘時間)。
肉芽組織
肉芽組織通常充滿中耳和外耳道中部，并且，減少它的積累有利于解決耳部感染。局 部施用抗微生物劑還可以防止肉芽組織滲透到感染部位，并且，肉芽組織的數(shù)量優(yōu)選通過 用藥方案減少。
盡管局部抗^t生物滴液可以通過消除感染和刺激性炎癥而減少顆粒形成，肉芽組織的 數(shù)量可以使用本領域公知的其他方法減少。例如，局部使用類固醇能夠促進中耳顆粒的分 解，因而改善局部輸送抗生素的滲透。
還可以用燒灼術減少肉芽組織的數(shù)量，并且減少它的形成。孩￡型雙極燒灼術可以由健 康的提供者施行?；瘜W燒灼術，例如，使用硝酸銀，還能夠以硝酸銀棒的形式用于感染的 耳部。肉芽組織的切除還可以由衛(wèi)生保健提供者借助于顯微鏡和顯微器械完成。
耳道酸化
在患有外耳炎的患者體內(nèi)，可以實施涉及耳道酸化的療法，以便恢復耳部的生理酸性。 在感染的耳部使用含有乙酸的溶液，該溶液還包括類固醇(例如，氫化可的松)，乙酸鋁， 或外用酒精。
局部制劑
本發(fā)明的藥用組合物可制備用于在患者的耳部局部使用?；加卸扛腥镜幕颊呖梢酝?過溶液(例如，滴液)，藥膏，凝膠，或氣霧劑(例如，噴霧器)使用有效量的本發(fā)明的 化合物。所述組合物一般是通過局部涂敷用于受感染的耳部，例如，l-4滴溶液或懸浮液， 或相當數(shù)量的藥膏，凝膠，或其他固體或半固體組合物，每天一次，二次，三次或三次以 上。多孔介質或耳芯(例如，棉花，紗布，或壓縮羥基纖維素)還可用于增強本發(fā)明的化 合物對受感染的耳部的滲透。在直接視覺下插入耳道的耳芯一般是干燥的海綿，它有助于 沿耳道吸運點耳劑，保持所述溶液與耳道皮膚接觸并且對耳道皮膚施壓。耳芯可以一天， 二天，或二天以上取出，并且在需要時更換。另外，所述耳芯本身可以是用本發(fā)明的化合 物浸漬的。所述制劑可以按照用于制備所述制劑的公知方法或常規(guī)方法制備。
對于在生理條件下不是高度可溶于水的本發(fā)明的化合物來說，可以用增溶賦形劑提高 溶解度。增溶作用被理解成通過表面活性化合物提高溶解度，所述活性劑能將不溶于水或 實際上不溶于水的物質轉變成透明的，或乳白的水溶液，并且在該過程中又不會改變所述 物質的化學結構。用于這一目的的賦形劑局限于對人類來說使用安全的物質。 一般，所述 助溶劑的用量為占重量的大約0.01% - 2%。
多種增解賦形劑可用于制備本發(fā)明的化合物，包括屬于以下類型的化合物聚乙氧基 化脂肪酸，PEG-脂肪酸二酯，PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物，聚乙二醇甘油脂肪酸酯， 醇-油酯轉移產(chǎn)物，聚甘油化(polyglycerized)脂肪酸，丙二醇脂肪酸酯，丙二醇酯和甘油 酯的混合物，甘油一酯和甘油二酯，類固醇和類固醇衍生物，聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酉旨， 聚乙二醇烷基醚，糖酯，聚乙二醇烷基酚，聚氧亞乙基-聚氧亞丙基嵌段共聚物，山梨聚 糖脂肪酸酯，低級醇脂肪酸酯，或離子表面活性劑。例如，所述賦形劑披露于被收作本文 參考的美國專利申請?zhí)?0/385, 532中。
耳部局部制劑的粘度可以不同。使用粘度增強劑可以使本發(fā)明組合物的粘度大于簡單 水溶液的粘度，這可能是延長其在耳內(nèi)駐留時間所需要的。粘度增強劑包括，例如，聚乙 烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，曱基纖維素，幾基丙基曱基纖維素，羥基乙基纖維素，羧曱基纖 維素，輕丙基纖維素，或本領域技術人員公知的其他制劑。所述增粘劑的用量一般占重量 的0.01% - 2%。所述制劑可選擇性地包括緩沖劑，以便維持酸性pH,因為外耳道的正常 環(huán)境是酸性的。不過，如果需要治療中耳，這里的pH應是中性的，可以相應調(diào)整pH。
耳用藥物制劑一般是以多劑量形式包裝的。因此，為了防止4吏用期間的微生物污染，
需要使用防腐劑。合適的防腐劑包括聚季銨鹽-1，殺藻胺，硫柳汞，氯代丁醇，對羥基
苯曱酸曱酯，對輕基苯甲酸丙酯，苯基乙醇，乙二胺四乙酸二鈉，山梨酸，或本領域:技術
人員公知的其他制劑。所述防腐劑的用量一般占重量的0.001%-1.0%。
還可用滲透增強劑促進本發(fā)明的化合物通過鼓膜擴散到中耳和內(nèi)耳，以便減輕耳部組 織的炎癥。滲透增強劑是用于增強藥用活性劑對皮膚的滲透能力的制劑，以便增強藥物通 過皮膚擴散，并且進入組織和血流的制劑?；瘜W皮膚滲透增強劑通過可逆轉地破壞或通過
改變角質層生理化學性質以降低其擴散阻力來增強皮膚滲透力(OsborneDW, HenkeJJ, Pharmaceutical Technology, November 1997, pp 58-86)。滲透增強劑的例子包括，l旦不局 限于醇類，如乙醇和異丙醇；多元醇，如n-烷醇，檸檬烯，萜烯，二氧戊環(huán)，丙二醇， 乙二醇，其他糖醇，和甘油；亞砜，如二甲亞砜(DMSO) , 二甲基甲酰胺，甲基十二烷 基亞砜，二甲基乙酰胺；酯，如肉豆蔻酸異丙酉旨/棕櫚酸異丙酯，乙酸乙酯，醋酸丁酯， 丙酸曱酯，和癸^/辛酸甘油三酯；酮；酰胺，如乙酰胺；油酸酯，如三油酸甘油酯；各 種表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉；各種鏈烷酸，如辛酸；內(nèi)酰胺化合物，如氮酮；烷醇， 如油醇；二烷基氨基乙酸酯，及其混合物。例如，所述滲透增強劑的用途披露于被收作本 文參考的美國專利號6， 093, 417中。
其他治療劑
含有本發(fā)明的化合物的組合物還可以包括第二種治療劑 > 例如，另一種利福霉素類似 物，麻醉劑，抗微生物劑，鋅鹽，或抗炎藥(例如，非類固醇抗炎藥或類固醇)。在與抗 微生物劑混合時，所述抗微生物劑優(yōu)選是青霉素G,青霉素V， 二曱氧基苯青霉素，苯甲 異惡唑青霉素，鄰氯苯甲異惡唑青霉素，二氯苯曱異惡唑青霉素，乙氧萘青霉素，氨芐青
霉素，羥氨芐青霉素，羧芐青霉素，羧漆吩青霉素，美洛西林，氧艱，秦青霉素，阿洛西林， 替莫西林，替卡西林，頭孢菌素，環(huán)己烯胺頭孢菌素，頭孢利定，頭孢唑林，頭孢羥唑， 頭孢氨呋肟，頭孢氨芐，頭孢丙烯，氯氨千青霉素，氯碳頭孢，頭孢曱氧霉素，cefinatozole, 頭孢噢厲，頭孢唑肟，頭孢三嗪，頭孢哌酮，頭孢噻曱羧肝，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢 布烯，頭孢地尼，頭孢匹羅，頭孢泊姆，BAL5788, BAL9141,亞胺培南，厄他培南，美 羅培南，astreonam，克拉維酸，舒巴克坦，他唑巴坦，鏈霉素，新霉素，卡那徽素，巴 龍霉素,慶大霉素,托普霉素,氨基丁卡霉素，乙基西梭霉素,狀觀霉素，紫蘇霉素，dibekalin, 異帕米星，四環(huán)素，氯四環(huán)素，脫甲四環(huán)素，二曱胺四環(huán)素，土霉素，甲烯土霉素，強力 霉素，紅霉素，阿奇霉素，甲基紅霉素，替利霉素，ABT-773，林肯霉素，氯林可霉素， 萬古霉素，或itavancin,達巴萬星，替考拉寧，查奴普丁和達福普丁，磺胺，對氨基苯曱 酸，磺胺嘧啶，磺胺異惡唑，磺胺曱基異惡唑，狀磺胺噻唑，利奈唑酮，萘啶酸，惡喹酸， 諾氟沙星，培氟沙星，依諾沙星，氧氟沙星，巻須霉素，替馬沙星，洛美沙星，氟羅沙 星，格帕沙星，司巴沙星，曲伐沙星，克林沙星，加替沙星，莫西沙星，吉米沙星，西他 沙星，曱硝噠唑，達帕托霉素，加雷沙星，雷莫拉寧，法羅培南，多粘菌素，替加環(huán)素， AZD2563,或三甲氧卡二氨嗜啶。優(yōu)選的非類固醇抗炎藥包括，例如，普魯芬，雙氯芬酸， 雙氟尼酸，依托度酸，非諾洛芬，氟比洛芬，茚甲新，酮洛芬，mechlofenameate,曱滅酸， 美洛昔康，nabumeone,萘普生鈉，奧沙普秦，吡羅昔康，舒林酸，托美汀，塞來昔布， 羅非西布，膽堿水楊酸鹽，salsate,水楊酸鈉鹽，水楊酸鎂鹽，阿司匹林，布洛芬，對乙 酰氨基酚，醋氨酚，和假麻黃堿，并且，優(yōu)選的類固醇包括，例如，氫化可的松，潑尼松， 氟波尼松龍，去氮松，地塞米松，倍他米松，可的松，prednilosone,甲潑尼龍，膚輕松， 氟雄諾龍曲安奈德，和氟甲龍。例如，本發(fā)明的優(yōu)選麻醉劑包括，苯坐卡因，苦味酸氨苯 丁酯，丁卡因，二丁卡因，丙胺卡因，依替卡因，馬比佛卡因，布比卡因，和利多卡因。 鋅鹽可以是硫酸鋅，氯化鋅，乙酸鋅，苯磺酸鋅，硼酸鋅，溴化鋅，硝酸鋅，甘油磷酸鋅， 苯曱酸鋅，碳酸鋅，檸檬酸鋅，六氟硅酸鋅，二乙酸鋅三水合物，氧化鋅，過氧化鋅，水 楊酸鋅鹽，硅酸鋅，錫酸鋅，單寧酸鋅鈦酸鋅，四氟硼酸鋅，葡糖酸鋅，或甘氨酸鋅。用 于本發(fā)明組合物的所有治療劑能夠以目前公知的用于所述制劑的劑量范圍使用。根據(jù)患者的臨床癥狀，治療目標(治療或預防)，預期時間，以及感染的嚴重程度， 本發(fā)明的化合物可以采用不同的濃度。劑量選擇的其他考慮因素包括感染的類型，患者的 年齡(例如，少兒> 成年人，或老年人)， 一般健康狀況，和并存疾病等。
合成
結構式I的利福霉素類似物可以通過以下文獻中披露的類似方法合成；美國專利號4， 610, 919; 4, 983， 602; 5， 786， 349; 5, 981, 522;和4, 859， 661，和Chem. Pharm. Bull.， 41: 148 ( 1993 ),以上文獻均被收作本文參考。在實施例中提供了結構式I的利福 霉素類似物的合成方法。25-羥基藥物前體類似物可以通過Seligson,等，在Anti-Cancer Drugs 12: 305-13, 2001中披露的類似方法制備。
分析
采用標準MIC體外分析方法(例如，參見，Tomioka et al. ， Antimicrob.Agents Chemother. 31: 61 ( 1993 )),通過測定其最低抑制濃度(MIC)，可以篩選本發(fā)明的化合物的抗孩史 生物活性?？梢杂梅窝滓略w，C. trachomatis, M. tuberculosis (包括多藥物抗性菌抹)， M. avium復合物，和其他細胞內(nèi)傳染性微生物篩選試劑。在實施例69中提供了標準MIC 分析的詳細說明。
治療
本發(fā)明涉及治療或預防與微生物感染相關的疾病或癥狀的方法，包括施用結構式(I) 的化合物。本發(fā)明的化合物可以通過任何合適的途徑給藥，用于治療或預防與微生物感染 相關的疾病或癥狀，炎癥，或感染導致的自身免疫性疾病。所述化合物能夠與可以藥用的 稀釋劑，載體，或賦形劑一起以單位劑量的形式用于人類，家養(yǎng)寵物，牲畜，或其他動物。 給藥可以是局部，腸胃外，靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，顱內(nèi)，眶內(nèi)，眼睛，心室內(nèi)， 嚢內(nèi)，脊柱內(nèi)，腦池內(nèi)，腹膜內(nèi)，鼻內(nèi)，氣霧劑，栓劑給藥，或口服。
治療制劑可以是液體溶液或懸浮液形式的；為了口服，制劑可以是片劑或膠嚢；以及 對于鼻內(nèi)制劑來說，是粉末，滴鼻液，或氣霧劑形式的。
例如，用于制備制劑的本領域眾所周知的方法可以參見Remington: The Science and Practice ofPharmacy( 20th ed., ed. A.R. Gennaro AR.), Lippincott Williams &Wilkins， 2000。 例如，用于腸胃外給藥的制劑可以含有賦形劑，無菌水，或鹽水，聚亞烷基二醇，如聚乙
二醇，植物油，或氫化萘。生物兼容性，生物可降解的丙交酯聚合物，丙交酯/乙交酯共
聚物，或聚氧化亞乙基-聚氧化亞丙基共聚物可用于控制所述化合物的釋放。納米顆粒制 劑(例如，生物可降解的納米顆粒，固體脂納米顆粒，脂質體)可用于控制所述化合物的 體內(nèi)分解。其他潛在有用的腸胃外輸送系統(tǒng)包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物顆粒，滲透泵， 可植入的灌輸系統(tǒng)，和脂質體。用于吸入的制劑可以包括賦形劑，例如，乳糖，或可以是 水溶液，例如，它含有聚氧化亞乙基-9-十二烷基醚，甘膽酸鹽(glycholate)和脫氧膽酸 鹽，或可以是用于滴鼻液形式使用的油性溶液，或凝膠。所述化合物在所述制劑中的濃度 可以根據(jù)多種因素改變，包括要使用的藥物的劑量，和給藥途徑。
所述化合物可任意地作為制藥行業(yè)常見的可以藥用的鹽的形式，如無毒酸加成鹽或金 屬配合物使用。酸加成鹽的例子包括有機酸的加成鹽，如乙酸，乳酸，樸酸，馬來酸，4寧 檬酸，蘋果酸，抗壞血酸，琥珀酸，苯曱酸，棕櫚酸,辛二酸，水楊酸，酒石酸，曱磺酸， 申苯磺酸，或三氟乙酸等；聚合物酸，如單寧酸，或襲基曱基纖維素等；和無機酸，如氫 氯酸，氬溴酸，硫酸，或磷酸等。金屬配合物包括鋅和鐵等。
以控制釋放制劑的形式給予化合物是有用的，其中，結構式I的化合物，具有(i)窄 的治療指數(shù)(例如，導致有害副作用或毒性反應時的血漿濃度和收到治療效果時的血漿濃 度之間的差異很小； 一般，治療指數(shù)TI,被定義為中值致死劑量(LD50)和中值有效劑 量(ED5o)的比例)；(ii)在胃腸道中具有窄的吸收窗口；或(iii)短的生物半衰期， 因此， 一天內(nèi)需要多次給藥，以便將血漿濃度維持在治療水平。
很多種方法可用于實現(xiàn)控制釋放，其中，釋放速度超過了藥用化合物的代謝速度。例 如，可以通過適當選擇制劑參數(shù)和成分實現(xiàn)控制釋放(例如，合適的控制釋放的組合物和 包衣劑)。其例子包括單一或多單位片劑或膠囊組合物，油溶液，懸浮液，乳液，微囊劑， 微球體，納米顆粒，貼片，和脂質體。
口服制劑包括含有與無毒的可以藥用的賦形劑混合的所述活性成分的片劑。例如，所 述賦形劑可以是，惰性稀釋劑或填料(例如，蔗糖和山梨糖醇)，潤滑劑，助流劑，和抗 粘合劑(例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，硬脂酸，二氧化硅，氬化植物油，或滑石)。
口服制劑還能夠以咀嚼片劑，或硬膠嚢形式提供，其中，所述活性成分與惰性固體稀 釋劑混合，或作為軟膠嚢提供，其中，所述活性成分與水或油介質混合。
本文所披露的本發(fā)明化合物的藥物制劑包括其同分異構體，如非對映體和對映體，同 分異構體的混合物，包括外消旋混合物，鹽，溶劑化物，及其多晶形體。
本發(fā)明的化合物可以與其他抗真菌劑，抗病毒劑，抗細菌劑，或抗原生動物化合物或 它們的組合結合使用。所述其他制劑可以作為補充性抗微生物制劑用于拓寬所述治療劑的 活性范圍或獲得特定效果，如，抑制藥物抗性微生物的發(fā)展。本發(fā)明的化合物可以單獨^f吏 用或與其他藥用化合物組合使用，以便有效對抗單一感染。例如，本發(fā)明的化合物可以單 獨使用或與無環(huán)鳥芬組合用于治療HSV-I的組合治療。本發(fā)明的化合物還可以單獨使用或 與其他藥用化合物組合使用，以便控制多種感染。例如，本發(fā)明的化合物與一種或多種拍二 分支桿菌劑，如異煙肼，吡漆酰胺，或乙胺丁醇組合使用，用于治療或預防細胞內(nèi)細菌感 染。本發(fā)明的化合物還可以與IntronA和/或瑞香狼毒組合使用，用于治療乙型肝炎；與更 昔洛韋，普羅更昔洛韋，泛昔洛韋，膦曱酸鈉，阿糖腺苷，cidovir，和/或無環(huán)鳥苷組合使 用，用于治療皰滲病毒；和與利巴韋林，金剛烷胺，和/或金剛乙胺組合使用，用于治療 呼吸道病毒。
提供以下例子是為了給本領域技術人員提供如何實施、制備和評估本發(fā)明要求保護的 方法和化合物的全面介紹和說明，并且純粹是作為本發(fā)明的典范，而不是要限定發(fā)明人視 為的保護范圍。
苯并噁喚利福霉素化合物的合成
苯并噁溱利福霉素化合物可以使用需要選擇性保護和脫保護醇類，胺，巰基和/或羧 酸等官能團的方法制備。例如，胺的常用保護基包括氨基甲酸酯類，如叔丁基，卡基，2, 2, 2-三氯乙基，2-三甲硅烷基乙基，9-芴基曱基，烯丙基，和m-硝基苯基等氨基甲酸酯。 胺的其他常用保護基包括酰胺，如甲酰胺，乙酰胺，三氟代乙酰胺，磺酰胺，三氟代曱烷 磺酰胺，三甲硅烷基乙磺酰胺，和叔丁基磺酰胺。羧酸的常用保護基的例子包括酯，如曱 基，乙基，叔丁基，9-芴基甲基，2-(三曱硅烷基)乙氧基甲基，芐基，二苯基甲基，O-硝基節(jié)基的酯，原酸酯，和卣代酯等。醇類的常用保護基的例子包括醚，如曱基，曱氧基 曱基，曱氧基乙tt甲基，曱硫基曱基，苯曱氧基甲基，四氫吡喃基，乙氧基乙基，芐基， 2-萘基曱基，O-硝基千基，P-硝基芐基，P-甲氧基芐基，9-苯基咕噸基，三苯甲游基(包 括曱氧基-三苯甲游基)，和甲硅烷基等的醚。巰基的常用保護基的例子包括很多用于羥 基的同樣的保護基。另外，巰基能夠以還原形式(例如，二硫化物形式)或氧化形式(例 如，磺酸，磺酸酯，或磺酸酰胺形式)保護。可以對保護基加以選擇，以便去掉分子中的 每一個保護基，而排除其他保護基時可選擇所需要的條件(例如，酸性條件，堿性條件，
由親核體催化，由路易斯酸催化，或氫化)。在胺，醇，巰基，和羧酸官能團上添加保護 基的條件，和除去所述保護基的條件，均詳細披露于以下文獻中T.W. Green和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed.) , John Wiley & Sons, 1991和PJ. Kocienski, Protecting Groups, GeorgThieme Verlag ， 1994 "皮》|欠作本文參考)。在以下例 子中，保護基的使用在結構中用字母P表示，其中，任何胺，羧酸，巰基，或醇的P可以 是上述任何保護基。
例l.一般偶合法
4'-取代的苯并噁溱利福霉素，6'-取代的苯并噁喚利福霉素，4', 6'-取代的苯并噁溱 利福霉素，4'-取代的苯并噻。秦利福霉素，6'-取代的苯并蓬。秦利福霉素，4', 6'-取代的苯 并噻嗪利福霉素，4'-取代的苯并二漆利福霉素，6'-取代的苯并二喚利福霉素和4'， 6'-取代的苯并二喚利福霉素類似物的合成，都可以通過Helv. Chim. Acta 56: 2369 ( 1973 ) 中披露的相同的一般途徑處理。例如，具有結構式II的利福霉素醌可以與具有結構式III, IV,或V的苯胺反應，如方案l所示，以便分別生成結構式VI， VII,或VIII的阿扎夸酮
(氮雜醌)。如果需要，具有結構式vi, vn，或vm的阿扎夸酮還可以與脫保護制劑反
應，以便去掉25號位置上的X， 21和23號位置上的P',和/或由具有結構式111, IV,或 V的胺引入的任何P"保護基。在某些實施方案中，所述25-號位置還可以用能引入有用的 藥效學性質的基團衍生化，如能夠將利福霉素類似物轉化成藥物前體的基團。所述基團是 本領域技術人員所公知的，其例子可以參見Testa和Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry and Enzymology， 由VcH. Verlagsgesellschaft MbH. 出版(2003),以上文獻被收作本文參考。
方案1
(W = 0, S，或NR1)
下面提供的是一般性例子
將化合物200 ( l.OOg, 1.09mmo1)溶解在二曱亞砜(10mL)中，并且在室溫至65
。C的溫度下用具有結構式IX的胺(2.18mmo1)和錳(IV)氧化物(0.95g， 10.9mmo1)
處理12h-120h。然后用乙酸乙酯稀釋反應混合物，硅藻土過濾，用水洗滌(x3),并且
在Na2S04上干燥。過濾，然后抽真空除去溶劑，得到的殘余物使用合適的溶劑系統(tǒng)，如
溶解在二氯甲烷中的1-10%曱醇，通過快速層析法純化(硅膠)，以便生成具有結構式X 的苯并噁溱利福霉素。如果需要進一步純化，可以用采用ds硅膠的第二個柱進行，使用 合適的溶劑系統(tǒng)，如甲醇的10%水溶液。
例2. —般脫乙?；^程
將具有結構式X的化合物(-100mmo1)溶解在甲醇(5mL)中，然后在室溫下用甲 醇溶液(5 mL)中的飽和氫氧化鈉處理0.5 h-3 h。然后將反應混合物注入飽和氯化銨溶液， 并且用氯仿萃取。用水洗滌有;f幾物(2x),并且在Na2S04上干燥。過濾，然后在真空中 除去溶劑，得到具有結構式XI的脫乙?；a(chǎn)物。如果需要，使用合適的溶劑系統(tǒng)，如溶 解在二氯甲烷中的1 -10%甲醇，通過快速層析純化(硅膠)所述產(chǎn)物。<formula>formula see original document page 52</formula>例3.MIC測定
可以測定本發(fā)明候選化合物的MICs，例如，通過Lee等，在Am. Rev. Respir. Dis. 136: 349 ( 1987)中披露的方法。在BACTEC12B小瓶(4mL7H12B培養(yǎng)基)中，接種0.1mL 試驗菌的傳代培養(yǎng)物的10-倍稀釋液于7H9培養(yǎng)基中(540nm波長下的光密度為0.1), 并且在37。C培養(yǎng)，直到生長指數(shù)(GI)達到999。然后除去肉湯培養(yǎng)基，并且稀釋IOO-倍，將0.1 mL該稀釋液接種到有或沒有候選化合物的BACTEC 12B小瓶中。所述含有候 選化合物的小瓶可以容納0.1 mL候選化合物溶液，以適當稀釋獲得需要的濃度。1%對照 小瓶，是將0.1mL的100-倍稀釋的上述接種物接種到?jīng)]有候選化合物的12B小瓶中。所
述12B小瓶在37 。C培養(yǎng)，并且使用BACTEC 460 TB儀器(Johnston Laboratories, Townsend, Md.)每天測定GI讀數(shù)，直到所述對照小瓶的GI超過30。當含有候選物的小瓶的GI的 最終讀數(shù)小于所述對照樣品的讀數(shù)1%時，就認為所述藥物業(yè)已抑制了 99%以上的細菌群 體，并且，將該濃度定義為MIC。
其他實施方案
本文所引用的所有出版物和專利都被收作本文參考，如同每一份出版物和專利被專門 和分別指明收作本文參考一樣。盡管為了清楚起見，業(yè)已通過說明和實施例對上述發(fā)明進 行了某些詳細說明，本領域技術人員通過本發(fā)明的的教導可以理解的是，在不超出所附權 利要求書的構思或范圍的前提下，可以對上述方案進行某些改變和改進。
盡管業(yè)已結合具體實施方案對本發(fā)明進行了說明，可以理解的是可以作進一步的改 進。因此，本申請希望包括總體上符合本發(fā)明原理的任何變化，用途，或應用，包括屬于 本領域公知或慣用措施的不同于本發(fā)明的變化。
其他實施方案在權利要求書的范圍之內(nèi)。
權利要求
1.具有以下結構式的化合物 id="icf0001" file="A2006800503000002C1.tif" wi="53" he="56" top= "40" left = "32" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>(I)，或它們的可以藥用的鹽，其中(a)A是H，OH，O-(C1-6烷基)，O-(C1-4烷芳基)，O-(C6-12芳基)，O-(C1-9雜芳基)，或O-(C1-4烷雜芳基)；W是O，S，或NR1，其中，R1是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷雜芳基；X是H或COR2，其中，R2是C1-6烷基，它可以是用1-5個OH基團取代過的，O-(C3-7烷基)，它可以是用1-4個OH基團取代過的，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，其中，每一個烷基碳與不超過一個的氧原子鍵合；Y是H，Hal，或ORY3，其中，RY3是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基；和R4和R4′各自是H或具有以下結構式 id="icf0002" file="A2006800503000002C2.tif" wi="36" he="34" top= "194" left = "32" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>前提是R4和R4′不能同時是H，其中當m和n各自為1時R5和R6各自是H，或R5和R6合在一起為＝O；R7和R10合在一起共同構成單鍵或C1-3鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，R7和R12合在一起共同構成單鍵或C1-2鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，R7和R14合在一起共同構成單鍵或C1鏈，或R7和R16合在一起共同構成單鍵或C1鏈，其中，R23是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，COR24b，CO2R24a，CONR24aR24b，CSR24b，COSR24a，CSOR24a，CSNR24aR24b，SO2R24a，或SO2NR24aR24b，其中，R24a是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，R24b是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b合在一起共同構成C2-6鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O；R8是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，R8和R12合在一起共同構成單鍵，或R8和R9合在一起為＝O或＝N-O R18，其中，R18是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷雜芳基；R9是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，或R9和R8合在一起為＝O或＝N-OR18，其中，R18是如上文所定義的；R10是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，R10和R7合在一起共同構成單鍵或C1-3鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，R10和R11合在一起為＝O，R10和R16合在一起共同構成C1-2烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，或R10和R17合在一起共同構成C1-3烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定義的；R11是H，或R11和R10合在一起為＝O；R12是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，R12和R7合在一起共同構成單鍵或C1-2鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，R12和R8合在一起共同構成單鍵，或R12和R16合在一起共同構成C2-4烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定義的；R13是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷雜芳基；R14是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，或R14和R7合在一起共同構成單鍵或C1鏈；R15是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷雜芳基；R16是H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C6-12芳基，C1-9雜芳基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，R16和R7合在一起共同構成鍵或C1烷基鏈，R16和R12合在一起共同構成C2-4烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，或R16和R10合在一起共同構成C1-2烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定義的；和R17是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，COR19，CO2R19，CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中，R19是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，或R17和R10合在一起共同構成C1-3烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定義的，當m為0，而n為1時R7和R10合在一起共同構成單鍵或C1-4鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，R7和R12合在一起共同構成單鍵或C1-3鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，或R7和R14合在一起共同構成單鍵或C1-2鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定義的；R8和R9各自是H；R10是H或R10和R7共同構成單鍵或C1-4鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定義的；R11是H；R12是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，R12和R7合在一起共同構成單鍵或C1-3鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，R12和R13合在一起共同構成-CH2CH2-鏈，或R12和R16合在一起共同構成C2-4烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定義的；R13是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，或R13和R12合在一起共同構成-CH2CH2-鏈；R14是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，或R14和R7合在一起共同構成單鍵或C1-2鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定義的；R15是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷雜芳基；R16是H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C6-12芳基，C1-9雜芳基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，或R16和R12合在一起共同構成C2-4烷基鏈，該鏈還可以任意地包括非鄰位的O，S，或N(R23)，其中，R23是如上文所定義的；和R17是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，COR19，CO2R19，CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中，R19是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，或(b)A是OH；X是H；W和Y如上文所定義；和R4和R4′各自是H或具有以下結構式 id="icf0004" file="A2006800503000005C2.tif" wi="42" he="13" top= "192" left = "31" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中，R4和R4′都不能是H，R21是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9雜芳基，C1-4烷芳基，或C1-4烷雜芳基，R20是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，COR19，CO2R19，CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中，R19是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，或(c)A是OH；X是COCH3；W和Y如上文所定義；和R4和R4′各自是H或具有以下結構式 id="icf0005" file="A2006800503000006C1.tif" wi="89" he="13" top= "32" left = "30" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中，R4和R4′不能是H，R21是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9雜芳基，C1-4烷芳基，或C1-4烷雜芳基，R20是H，C1-6烷基，COR19，CO2R19，CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中，R19是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，或(d)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定義；和R4和R4′各自是H或具有以下結構式 id="icf0006" file="A2006800503000006C2.tif" wi="25" he="12" top= "125" left = "30" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中，R4和R4′都不能是H；或(e)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定義；和R4和R4′各自是H或具有以下結構式 id="icf0007" file="A2006800503000006C3.tif" wi="71" he="18" top= "192" left = "30" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中，R4和R4′都不能是H，R22是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9雜芳基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，COR24，CO2R24，CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中，R24是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，以及r和s分別各自是1-2，或(f)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定義；和R4和R4′各自是H或具有以下結構式 id="icf0008" file="A2006800503000007C1.tif" wi="30" he="12" top= "41" left = "38" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中，R4和R4′都不能是H，T是O，S，NR26，或鍵，其中，R21，R25，和R26中的每一個是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9雜芳基，C2-9雜環(huán)基，C1-4烷芳基，或C1-4烷雜芳基，或R25和R26合在一起共同構成3-8-員環(huán)，所述環(huán)還可任意地地包括非鄰位的氧，或(g)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定義；和R4和R4′各自是H或具有以下結構式 id="icf0009" file="A2006800503000007C2.tif" wi="84" he="21" top= "134" left = "31" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中，R4和R4′都不能是H，R27是H，C1-6烷基，C1-4烷芳基，或C1-4烷雜芳基；R28是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9雜芳基，C2-9雜環(huán)基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，OR24b，或NR24aR24b，其中，R24a是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，R24b是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b合在一起共同構成C2-6鏈，該鏈任意地包括非鄰位的O；而r和s各自分別是1-2，或(h)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定義；和R4和R4′各自是H或具有以下結構式 id="icf0010" file="A2006800503000007C3.tif" wi="55" he="18" top= "251" left = "30" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中，R4和R4′都不能是H，＝E是＝O或(H，H)，R22是H，C1-6烷基，C6-12芳基，C1-9雜芳基，C1-4烷芳基，C1-4烷雜芳基，COR24，CO2R24，CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中，R24是C1-6烷基，C6-12芳基，C1-4烷芳基，C1-9雜芳基，或C1-4烷雜芳基，r是1-2，以及s是0-1，或(i)A是H或OH；X是H或COCH3；W和Y如上文所定義；和R4和R4′各自是H或具有以下結構式 id="icf0011" file="A2006800503000008C1.tif" wi="56" he="11" top= "108" left = "32" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中，R4和R4′都不能是H。
2. —種藥用組合物，包括可以藥用的載體或稀釋劑和如權利要求1所述化合物。
3. 治療或預防動物的微生物感染或由微生物感染引起的癥狀的方法，所述方法包括給 所述動物施用治療或預防所述感染或所屬癥狀的有效量的如權利要求1所述化合物。
4. 如權利要求3的方法，其中，所述化合物以口服，局部，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，或皮下給藥。
5. 如權利要求3的方法，其中，所述動物是人。
6. 如權利要求3的方法，其中，所述癥狀選自下列一組社區(qū)獲得性肺炎，上和下呼 吸道感染，皮膚和軟組織感染，骨骼和關節(jié)感染，以及醫(yī)院獲得性肺感染。
7. 如權利要求3的方法，其中，所述感染是持續(xù)感染。
8. 如權利要求3的方法，其中，所述感染是耳部感染。
9. 如權利要求3的方法，其中，所述微生物感染是原生動物，細菌，病毒，或真菌感染。
10. 如權利要求3的方法，其中，所述微生物感染是細胞內(nèi)感染。
11. 如權利要求3的方法，其中，所述感染是由革蘭氏陽性球菌引起的。
12. 如權利要求3的方法，其中，所述感染是由淋球菌引起的。
13. 如權利要求3的方法，其中，所述感染是由艱難梭菌(C. difficile)引起的。
14. 如權利要求3的方法，其中，所述感染是由肺炎衣原體(C.pneumoniae)引起的。
15. 如權利要求3的方法，其中，所述感染是由幽門螺桿菌引起的。
16. 如權利要求15的方法，其中，所述藥品還包括質子泵抑制劑或鉍制劑。
17. 如權利要求3的方法，其中，所述微生物感染是由選自下列一組的細菌引起的 Anaplasmabovis, A. caudatum, A. centrale, A. marginale, A. ovis， A. phagocytophila, A. platys,巴爾通氏體,B. clarridgeiae, B. elizabethae, B. henselae, B. henselae phage, B. quintana, B. taylorii， B. vinsonii, Borreliaafzelii, B. andersonii, B. anserina, B.bissettii, B. burgdorferi, B. crocidurae, B. garinii, B. hermsii, B.japonica, B. miyamotoi, B. parkeri， B. recurrentis, B.turdi, B.turicatae, B. valaisiana,流產(chǎn)布魯氏菌，B. melitensis,鸚鵝熱衣原體，沙眼衣 原體,Cowdriaruminantium,貝氏立克次體,Ehrlichiacanis, E. chaffeensis, E. equi， E. ewingii, E. muris, E. phagocytophila, E. platys, E. risticii, E. ruminantium, E. sennetsu, 犬血巴東 體,貓巴東體,H. muris, Mycoplasma arthriditis, M. buccale, M. faucium ， M fermentans, M. genitalium, M. hominis, M. laidlawii, M. lipophilum, M. orale, M. penetrans, M. pirum, M. pneumoniae, M. salivarium, M. spermatophilum,澳大利亞立克次體，R. conorii, R. felis, R. helvetica, R.japonica， R. massiliae, R. montanensis, R. peacockii, R. prowazekii, R. rhipicephali, R. rickettsii, R. sibirica, 和R. typhi 。
18. 如權利要求3的方法，其中，所述方法還包括選自下列一組的第二種藥劑抗真 菌劑，抗病毒劑，抗菌劑，和抗原生動物劑。
19. 一種用于為需要處置的患者治療或預防其動脈粥樣硬化相關疾病發(fā)展的方法，所 述方法包括給所述患者施用能治療或預防所述動脈粥樣硬化相關疾病在所述患者體內(nèi)發(fā) 展的有效量的如權利要求1所述化合物。
20. 如權利要求19的方法，還包括給所述患者施用選自下列一組的第二種藥劑的步驟 抗炎藥，抗菌劑，血小板凝集抑制劑，抗凝血劑，退熱劑，和降脂劑。
21.如權利要求19的方法，其中，在所述化合物給藥之前，所述患者被診斷患有所述 動月永粥樣》更化相關疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及可以被用作治療或預防多種微生物感染的治療劑的利福霉素類似物。其一種形式是，所述類似物在25號位置乙酰化，即利福霉素。在另一種形式中，所述類似物在25號位置脫乙酰化。在其他形式中，苯并噁嗪利福霉素，苯并噻嗪利福霉素，和苯并二嗪利福霉素類似物是在所述苯環(huán)的各種位置上衍生后形成的，包括3′-羥基類似物，5′-鹵和/或烷氧基類似物，以及結合在環(huán)胺部分的各種4′-和/或6′-取代基類似物。
文檔編號C07D267/22GK101355950SQ200680050300
公開日2009年1月28日 申請日期2006年11月2日 優(yōu)先權日2005年11月3日
發(fā)明者翔 于, 約翰·H·范迪澤, 詹姆斯·謝德萊茨基 申請人:活躍生物藥物學有限公司