專利名稱：：一種藥物組合物在制備治療慢性乙型肝炎制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物的應(yīng)用，尤其涉及其在制備治療慢性乙型肝炎制劑中的應(yīng)用
背景技術(shù)：
：慢性乙型肝炎(HBV)感染是一個(gè)全球性健康問題，全球估計(jì)約有3.5億人感染乙肝病毒，其中75%生活在亞太地區(qū)，在我國(guó)約有1.2億人是乙肝病毒攜帶者，乙肝患者為2800萬(wàn)，患病率高達(dá)2770/10萬(wàn)，其中，三分之一的乙肝患者將會(huì)演變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。1998年全世界約有200萬(wàn)人死于病毒性引起的肝癌，我國(guó)的死亡人數(shù)為30萬(wàn)人，世界衛(wèi)生組織己把乙肝列為世界第九大死因。而且，人們一旦感染上肝炎病毒，就必須長(zhǎng)期服藥，每年我國(guó)針對(duì)各種病毒性肝炎的治療費(fèi)用約300-500億人民幣。目前在乙肝的治療方面尚無(wú)特效藥，一般采用干擾素和抗病毒藥物進(jìn)行治療。干擾素的作用是提高病人的免疫功能，以增強(qiáng)抵御疾病的能力，但副作用大。在抗乙肝病毒藥物中使用最廣泛的是拉米夫定，該藥物對(duì)乙肝病毒的復(fù)制有較強(qiáng)的抑制作用，能迅速降低患者血液中HBV-DNA的含量，且療效顯著，副作用小，人體對(duì)其有很好的耐受性。雖然拉米夫定在治療慢性乙肝方面療效較好，但患者長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)產(chǎn)生HBV突變，而且療程越長(zhǎng)，變異發(fā)生率越高，從而產(chǎn)生耐藥性，使病情反復(fù)。卡介菌多糖核酸是從卡介菌經(jīng)熱酚法提取的多糖核酸制劑，①內(nèi)含有多糖核酸等多種具有免疫活性的物質(zhì)，能通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞免疫、體液免疫、剌激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、激活單核-巨噬細(xì)胞功能，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能來(lái)增強(qiáng)機(jī)體抗病能力；②穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒及釋放介質(zhì)；③刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG類封閉抗體，阻止變應(yīng)原與致敏肥大細(xì)胞膜上特異性IgE相結(jié)合，發(fā)揮抗過敏效力；④增強(qiáng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，誘導(dǎo)干擾素形成，故有增強(qiáng)抗感染和抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物在制備治療慢性乙型肝炎制劑中的應(yīng)用，該藥物組合物以有效量的卡介菌多糖核酸為活性成分。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，卡介菌多糖核酸通過下述方法制備-1)卡介菌的培養(yǎng)和收獲；2)將收集的步驟l)的卡介菌菌體加入純化水，破碎菌體，然后再加入熱苯酚，攪拌；3)將步驟2)攪拌好的混合液自然沉淀，吸取上清液，離心，離心后的上清液經(jīng)無(wú)菌濾器過濾，即為卡介菌多糖核酸混合物。其中，步驟2)中所述熱苯酚的溫度為3010(TC。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，步驟3)中所述的卡介菌多糖核酸混合物經(jīng)透析法或凝膠柱層析法處理后獲得精制卡介菌多糖核酸提取物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述透析法具體為透析法具體為將步驟3)中獲得的卡介菌多糖核酸混合物裝入透析袋中透析，向透析好的卡介菌多糖核酸混合物中加入乙醇使乙醇的質(zhì)量百分含量為6085%，沉淀，沉淀物用無(wú)水乙醇充分?jǐn)嚢杈鶆?、離心洗滌，然后用乙醚洗滌離心，放至干燥器干燥，即獲得所述精制卡介菌多糖核酸提取物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述卡介菌多糖核酸加入到藥物組合物中的形式為普通凍干粉、微粉、固體分散體、包合物、微球、脂質(zhì)體或微粒。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述藥物組合物可供給藥形式為粉針劑、注射液、噴霧劑及口服混懸液。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的輔料，該藥學(xué)上可接受的輔料包括助溶劑、吸收促進(jìn)劑、增溶劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧劑、增稠劑、芳香劑和pH調(diào)節(jié)劑中的一種或多種。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述藥學(xué)上可接受的輔料包括羥乙基淀粉、甘露醇、羥丙基卩環(huán)糊精或檸檬酸緩沖液。本發(fā)明提供卡介菌多糖核酸在制備治療慢性乙型肝炎制劑的應(yīng)用中，能有效地激活巨噬細(xì)胞的知噬功能和提呈抗原的能力，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、y-IFN等免疫因子，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能和調(diào)節(jié)體液免疫水平，抑制HBV的復(fù)制，從而能夠促使HBV-DNA及HbeAg快速轉(zhuǎn)陰。為讓本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能更明顯易懂，下文特舉較佳實(shí)施例，作詳細(xì)說明如下。具體實(shí)施方式實(shí)施例l本發(fā)明所需的卡介菌多糖核酸可通過以下方法獲得，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解卡介菌多糖核酸的制備包括但并不限于本方法1)卡介菌的培養(yǎng)和收獲1.菌體培養(yǎng)將液體低溫保藏的菌種(中國(guó)卡介苗制備用卡介菌株D2PB302，中國(guó)藥品生物制品檢定所)室溫下溶解，接種于馬鈴薯蘇通培養(yǎng)基，37'c連續(xù)培養(yǎng)14-20天；或在37'c連續(xù)培養(yǎng)15天后轉(zhuǎn)種于改良的液體蘇通培養(yǎng)基，37'c連續(xù)培養(yǎng)14-20天。2.菌體收集待菌體生長(zhǎng)至對(duì)數(shù)期時(shí)，對(duì)培養(yǎng)瓶逐瓶檢查后，收集菌膜，加入適量去離子蒸餾水洗滌，壓干后稱重。2)卡介菌多糖核酸混合物的制備1.菌體破碎和熱酚處理將收集的菌體按10:1的比例加入純化水，以組織搗碎勻漿機(jī)(12000rpm/min)破碎菌體，3minx3次，將菌體搗碎，然后再加入破碎菌懸液0.5-2.0倍體積量的熱苯酚(30100°c)，在低速攪拌中保溫30分鐘1小時(shí)。2.卡介菌多糖核酸混合物的提取將熱酚好的混合液自然沉淀110天，吸取上清液，管式離心機(jī)高速離心后，上清經(jīng)0.45pm無(wú)菌濾器過濾，即為卡介菌多糖核酸混合物。3)精制卡介菌多糖核酸提取物的制備可通過以下兩種方法來(lái)制備卡介菌多糖核酸提取物1.透析法精制卡介菌多糖核酸提取物將卡介菌多糖核酸混合物人工裝入透析袋(截流分子量>5000道爾頓)中在100倍體積的純化水中透析710天，每天更換透析池中純化水，每天從透析袋中抽樣檢測(cè)苯酚殘留量。將透析好的卡介菌多糖核酸混合物中加入適量乙醇使含醇量6085%，自然沉淀110天后，沉淀物用無(wú)水乙醇充分?jǐn)嚢杈鶆?、離心洗滌3次。然后用乙醚洗滌離心3次后，放至干燥器干燥，干燥25天即為精制卡介菌多糖核酸提取物。2.凝膠柱層析法精制卡介菌多糖核酸提取物采用美國(guó)密里博(MILLIPORE)公司制造的K-PRIME4011凝膠層析過濾系統(tǒng)和GH-25凝膠介質(zhì)進(jìn)行卡介菌多糖核酸、苯酚及卡介菌蛋白的分離。具體的制備過程如下(1)打開主機(jī)及監(jiān)控電腦，將系統(tǒng)預(yù)熱20至30分鐘，并檢查管道，柱體是否暢通完好，是否存在氣泡。(2)平衡用0.9%生理鹽水以1000mL/分鐘經(jīng)柱正向流動(dòng)，直至柱前柱后電導(dǎo)、pH—致時(shí)結(jié)束平衡過程。(3)上樣將卡介菌多糖核酸混合物經(jīng)上樣系統(tǒng)進(jìn)行上樣，上樣速度為600mL/分鐘。(4)洗脫上樣結(jié)束后，用0.9%生理鹽水以800mL/分鐘速度進(jìn)行洗脫，采用紫外分光儀(波長(zhǎng)采用260nm或280nm)檢測(cè)流出液，收集目的峰，將收集的目的峰通過0.45pm無(wú)菌濾器過濾，即為精制卡介菌多糖核酸提取液。(5)清洗洗脫后用注射用水對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行清洗直至柱前、柱后電導(dǎo)接近于零時(shí)為止。將所收集的精制卡介菌多糖核酸提取液進(jìn)行醇沉，在精制卡介菌多糖核酸提取液中加入藥用乙醇進(jìn)行醇沉，含醇量為70-75%。自然沉淀4天后，收集沉淀物。沉淀物通過無(wú)水乙醇充分?jǐn)嚢杈鶆?、離心洗滌3次，然后用乙醚洗滌離心3次后，放至干燥器干燥，干燥物即為精制卡介菌多糖核酸提取物。實(shí)施例2一種治療慢性乙型肝炎的藥物組合物注射液的生產(chǎn)方法，處方為卡介多糖核酸0.3g生理氯化鈉溶液(0.9%):100ml取處方量的普通凍干粉D卡介苗多糖核酸及適量注射用水混合均勻，本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以理解得到，該卡介菌多糖核酸可以以微粉、固體分散體、包合物、微球、脂質(zhì)體或微粒的形式加入，充分溶解后在轉(zhuǎn)速4000轉(zhuǎn)/分，3t:環(huán)境下離心15分鐘，取上清液，進(jìn)行多糖、核酸的含量檢測(cè)，待檢測(cè)合格后，上清液通過0.22pm過濾器進(jìn)行精過濾，然后灌封于安瓿內(nèi)，高壓蒸汽滅菌即得注射液。實(shí)施例3一種治療慢性乙型肝炎的藥物組合物粉針劑的生產(chǎn)方法，處方為卡介多糖核酸0.3g生理氯化鈉溶液(0.9%):100ml取處方量的普通凍干粉D卡介苗多糖核酸及適量注射用水混合均勻，本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以理解得到，該卡介菌多糖核酸可以以微粉、固體分散體、包合物、微球、脂質(zhì)體或微粒的形式加入，充分溶解后在轉(zhuǎn)速4000轉(zhuǎn)/分，3'C環(huán)境下離心15分鐘，取上清液，進(jìn)行多糖、核酸的含量檢測(cè)，待檢測(cè)合格后，上清液通過0.22(im過濾器進(jìn)行精過濾，濾液高壓蒸汽滅菌后分裝于西林瓶?jī)?nèi)，冷凍干燥，壓塞，壓蓋，即得粉針劑。實(shí)施例4一種治療慢性乙型肝炎的藥物組合物脂質(zhì)體噴霧劑的生產(chǎn)方法，處方為:0.25g0.5g0.5g10g加至100ml卡介菌多糖核酸羥乙基淀粉甘露醇羥丙基卩環(huán)糊精檸檬酸緩沖液包括下述步驟將羥乙基淀粉、甘露醇、羥丙基(3環(huán)糊精溶于適量檸檬酸緩沖液中，使成均勻溶液，滅菌后，無(wú)菌操作加入適量卡介菌多糖核酸，加入滅菌檸檬酸緩沖液至全量，混合均勻，分裝至噴霧劑裝置中，即得卡介菌多糖核酸噴霧劑。鼻腔噴入，每次每鼻孔2撳，早晚各1次。實(shí)施例5以卡介菌多糖核酸為活性成分的微球混懸劑的生產(chǎn)方法，處方為卡介菌多糖核酸0.25g聚乳酸乙醇酸0.7g泊洛沙姆188O.Olg聚乙烯醇200mL磷酸鹽緩沖液50mL二氯甲烷6mL羧甲基纖維素鈉0.5g甘油10g蒸餾水加至適量適量的卡介菌多糖核酸溶于一定it的含泊洛沙姆188的磷酸鹽緩沖液中(內(nèi)水相)，聚乳酸乙醇酸溶于二氯甲垸中(油相)，將內(nèi)水相加至油相中，于冰水浴中高速攪拌lmin進(jìn)行初乳化。然后將初乳轉(zhuǎn)入聚乙烯醇(PVA)中(外水相)，于冰水浴中繼續(xù)以l卯0rmin的轉(zhuǎn)速攪拌10min，形成復(fù)乳。再將復(fù)乳轉(zhuǎn)入700mL0.25XPVA中，控制溫度在(TC左右，低速攪拌3h，進(jìn)行固化與溶劑揮發(fā)。離心收集微球，用蒸餾水洗滌3次，冷凍干燥即得含藥微球，將含藥微球置乳缽中，加甘油研磨成細(xì)糊狀，另將羧甲基纖維素鈉用水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中，移入量器中，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。實(shí)施例6以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果用DHBV陽(yáng)性血清感染1日齡的櫻桃谷鴨，制備鴨乙型肝炎模型。將感染成功的60只雛鴨隨機(jī)分成5組卡介苗多糖核酸小(0.15mg/kg)、中(0.30mg/kg)、大(0.60mg/kg)3個(gè)劑量治療組，生理鹽水模型組和阿昔洛韋(ACV)對(duì)照組，每組12只。治療組間日肌內(nèi)注射卡介菌多糖核酸4周；模型組給予等量生理鹽水灌腸；藥物對(duì)照組給予ACV100mg/kg灌胃；均1次/d，連續(xù)給藥28天。并分別于感染后第8天(為給藥前TQ)、給藥14天(Tw)、給藥28天(T2s)和停藥7天(P》，從腿靜脈取血，0.5ml/只，分離血清，-70匸保存待檢。用real-timePCR法檢測(cè)鴨血清中DHBVDNA拷貝數(shù)的變化情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)各組雛鴨不同時(shí)間血清DHBVDNA水平以及變化情況見表l。表l顯示①與給藥前(To)相比卡介苗多糖核酸小劑量組在給藥28天(T28)DHBVDNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。卡介苗多糖核酸中劑量組給藥14天(丁14)、28(T28)DHBVDNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？ń槊缍嗵呛怂岽髣┝拷M給藥后不同時(shí)間(Tw、丁28)及停藥7天(P7)DHBVDNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②與給藥前(To)相比ACV對(duì)照組給藥14天(Tm)、28天(T28)DHBVDNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果①卡介苗多糖核酸各劑量組均有不同程度抑制DHBVDNA的作用，尤其以大劑量組明顯，提示卡介苗多糖核酸抑制DHBVDNA復(fù)制的作用存在效果——?jiǎng)┝恳蕾囆?yīng)。②ACV對(duì)DHBVDNA的復(fù)制有一定的抑制作用。表1各組雛鴨不同時(shí)間DHBVDNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值變化比較(x士s)組別nT0T14T28P7模型組129.699士0.9358.627±0.7119.711±0.67810.043±0.686ACV對(duì)照組129.349±0.3728.091±0.486*7.571*0.781*8.628±0.467治療組(小劑量)129.214±0.9258.502±0.4427,387±0.752*8.795±0.719治療組(中劑量)129.671±0.5837.975±0.800**7.520±0.521*8.216±0.589治療組(大劑量)129.784±0.5467.915±0.303**6.767±0.585**7.37310.545**與同組給藥前(T0)比較,P〈0.05;**P<0.01(2)各組雛鴨不同時(shí)間DHBVDNA被抑制情況見表2。結(jié)果表明①卡介苗多糖核酸小、中劑量組與ACV有相似的抑制DHBVDNA作用。②卡介苗多糖核酸大劑量組停藥后抑制DHBVDNA的作用較ACV強(qiáng)。表2各組雛鴨不同時(shí)間DHBVDNA的抑制率比較(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與同期模型組比較，*P<0.05，**P<0.01;與同期ACV對(duì)照組比較，#*P<0.05結(jié)論櫻桃谷鴨是北京鴨的一種，DHBV的自然感染率極低，特別適于研究乙肝病毒感染。ACV是一種抗病毒藥物，對(duì)HBV有一定的抗病毒作用，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者都用ACV作為抗乙肝病毒藥物篩選實(shí)驗(yàn)的對(duì)照藥物。研究結(jié)果顯示，卡介苗多糖核酸各劑量組雛鴨，在給藥后不同時(shí)期血清DHBVDNA水平均較給藥前下降02對(duì)數(shù)級(jí))，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PO.01)。表明卡介苗核酸能有效地抑制鴨體內(nèi)DHBV的復(fù)制，尤其以大劑量組為顯著，呈現(xiàn)出效果劑量依賴效應(yīng)。實(shí)施例7為了進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明在治療慢性乙型肝炎中的臨床療效，對(duì)慢性乙型肝炎的病人采用本發(fā)明方案治療6個(gè)月進(jìn)行臨床監(jiān)査。入選前患者未用過免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒藥，共58例，隨機(jī)分為治療組30例，對(duì)照組28例。男性43例，女性15例，年齡18-63歲，平均32.4歲，病程1-15年，平均3.2年。全部病例HBsAg陽(yáng)性。HBsAg陽(yáng)性治療組27例，對(duì)照組25例。HBV-DNA陽(yáng)性治療組27例，對(duì)照組26例。性別、年齡病情兩組間有可比性。兩組病例基礎(chǔ)治療相同，口服復(fù)方益肝靈，維生素C和維生素E等，治療組加用卡介苗多糖核酸(斯奇康注射液，每支lml，0.5mg/ml)，隔日1次，每次0.5mg，肌肉注射，連續(xù)用藥6個(gè)月，觀察期間兩組患者不用其它免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒藥。一般情況包括乏力、食欲、腹脹、肝區(qū)痛等。治療開始3個(gè)月每月查一次肝功能(包括ALT，AST，ALP，r-GT，TB，DB，TP，ALB)，乙肝五項(xiàng)(HBsAg，抗-HBs，HBeAg，抗-HBe，抗-HBc)用ELISA法檢測(cè)，HBV-DNA用PCR法檢測(cè)，治療前、中和療程結(jié)束時(shí)各一次。陰性者半月內(nèi)復(fù)查一次，以兩次陰性為準(zhǔn)。結(jié)果治療后兩組患者乏力、食欲、腹脹、肝區(qū)痛等非特異性癥狀均有一定程度的改善。對(duì)ALT和HBVM的影響結(jié)果見表3。治療組30例，除極少數(shù)使用初有乏力、午后低熱等不適外，未見其它不良反應(yīng)，血常規(guī)、血小板、肝功能、腎功能未見異常改變。所有病例均完成6個(gè)月療程的治療與醫(yī)學(xué)觀察。治療結(jié)束時(shí)HBsAg均無(wú)陰轉(zhuǎn)。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與對(duì)照組比較*P<0.05慢性乙型肝炎形成的一個(gè)重要原因是機(jī)體免疫缺陷或低下，不能徹底清除乙肝病毒和病毒感染的肝細(xì)胞。是一種非特異性免疫活性增強(qiáng)劑，能有效地激活巨噬細(xì)胞的知噬功能和提呈抗原的能力，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、r-IFN等免疫因子，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能和調(diào)節(jié)體液免疫水平?？ń槊缍嗵呛怂嶂委熉砸倚透窝走^程中，在肝功能(ALT)的恢復(fù)方面與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異，但在HBeAg，HBVDNA等病毒復(fù)制指標(biāo)的陰轉(zhuǎn)方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組，說明卡介苗多糖核酸對(duì)乙肝病毒的復(fù)制有抑制作用，可用于慢性乙型肝炎的臨床治療。卡介苗多糖核酸的免疫增強(qiáng)作用肯定，用于慢性乙型肝炎的治療安全、有效、方便、價(jià)廉，不良反應(yīng)少，耐受性好，值得臨床應(yīng)用。本發(fā)明為慢性乙肝患者提供了重要的治療選擇。雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例披露如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任何所屬
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的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明之精神和范圍內(nèi)，當(dāng)可作些許之更動(dòng)與改進(jìn)，因此本發(fā)明之保護(hù)范圍當(dāng)視權(quán)利要求所界定者為準(zhǔn)。權(quán)利要求1.一種藥物組合物在制備治療慢性乙型肝炎制劑中的應(yīng)用，其特征在于該藥物組合物以有效量的卡介菌多糖核酸為活性成分。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的卡介菌多糖核酸通過下述方法制備1)卡介菌的培養(yǎng)和收獲；2)將收集的步驟1)的卡介菌菌體加入純化水，破碎菌體，然后再加入熱苯酚，攪拌；3)將步驟2)攪拌好的混合液自然沉淀，吸取上清液，離心，離心后的上清液經(jīng)無(wú)菌濾器過濾，即為卡介菌多糖核酸混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于步驟2)中所述熱苯酚的溫度為30100°C。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的應(yīng)用，其特征在于步驟3)中所述的卡介菌多糖核酸混合物經(jīng)透析法或凝膠柱層析法處理后獲得精制卡介菌多糖核酸提取物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述透析法具體為將步驟3)中獲得的卡介菌多糖核酸混合物裝入透析袋中透析，向透析好的卡介菌多糖核酸混合物中加入乙醇使乙醇的質(zhì)量百分含量為6085%,沉淀，沉淀物用無(wú)水乙醇充分?jǐn)嚢杈鶆?、離心洗滌，然后用乙醚洗滌離心，放至干燥器干燥，即獲得所述精制卡介菌多糖核酸提取物。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述卡介菌多糖核酸加入到藥物組合物中的形式為普通凍干粉、微粉、固體分散體、包合物、微球、脂質(zhì)體或微粒。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物組合物可供給藥形式為粉針劑、注射液、噴霧劑及口服混懸液。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的輔料包括助溶劑、吸收促進(jìn)劑、增溶劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧劑、增稠劑、芳香劑和pH調(diào)節(jié)劑中的一種或多種。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的輔料包括羥乙基淀粉、甘露醇、羥丙基卩環(huán)糊精或檸檬酸緩沖液。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物在制備治療慢性乙型肝炎制劑中的應(yīng)用，該藥物組合物以卡介菌多糖核酸為活性成分。本發(fā)明所述卡介苗多糖核酸是一種非特異性免疫活性增強(qiáng)劑，能夠有效的抑制乙肝病毒的復(fù)制，促使HBV-DNA及HbeAg快速轉(zhuǎn)陰，對(duì)于治療慢性乙型肝炎具有價(jià)廉、安全性好、順應(yīng)性高、起效迅速且藥效維持時(shí)間長(zhǎng)、耐藥性低的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K35/66GK101628014SQ20091014072公開日2010年1月20日申請(qǐng)日期2009年5月13日優(yōu)先權(quán)日2009年5月13日發(fā)明者關(guān)繼峰,寧云山,燚張申請(qǐng)人:九芝堂股份有限公司