專利名稱：治療哺乳動物包括人2型糖尿病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療哺乳動物包括人2型糖尿病的藥物組合物，特別是含有羅格列酮 或吡格列酮或它們藥學(xué)上可接受的鹽與(R) -7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰 基]-3-三氟甲基_5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其藥學(xué)上可接受 的鹽的固定劑量組合的藥物組合物，制備所述藥物組合物的方法和所述藥物組合物治療哺 乳動物包括人2型糖尿病的用途。
背景技術(shù)：
人2型糖尿病是由涉及胰島素抵抗和消弱胰島素分泌的雙重內(nèi)分泌缺陷的復(fù)雜 病理生理學(xué)導(dǎo)致的慢性和漸進(jìn)性疾病。人2型糖尿病的治療一般從飲食和鍛煉開始，隨后 進(jìn)行口服抗糖尿病藥物單一療法。對于許多患者，這一方案并不能在長期治療期間充分控 制血糖，這就導(dǎo)致在診斷之后的數(shù)年內(nèi)需要進(jìn)行聯(lián)合療法。然而兩種或者更多種口服抗糖 尿病藥物的共_處方對于使用的許多患者而言會導(dǎo)致復(fù)雜和困難的治療方案。將兩種或者 更多種抗糖尿病試劑合并成單個(gè)制劑提供了不會增加患者每日治療制度復(fù)雜性的遞送聯(lián) 合療法的可能方式。二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑表示一類開發(fā)用于治療或者改進(jìn)患有2型糖 尿病患者中的血糖生成控制的新試劑。在當(dāng)前臨床試驗(yàn)中用于治療人2型糖尿病的 藥物有 MK-0431、維達(dá)列汀(LAF-237)、saxagliptin(BMS-47718)、P93/01 (Prosidon)、 SYR322(Takeda)、 GSK823093、 Roche0730699、 TS021(Taisho)、 E3024(Eisai)禾口 PHX-1149 (Phenomix)。比如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將維達(dá)列汀口服給藥至人類2型糖尿病患者可以 降低與顯著降低的HbAIC水平相關(guān)的空腹葡糖和飯后葡糖偏差。關(guān)于應(yīng)用DDP-IV治療2 型糖尿病的綜述可以參見以下公開物(I)H. -U. Demuth等人，“Type 2diabetes-Theraphy with dipeptidylpeptidase IV inhibitors，，，Biochim. Biophvs. Acta. 1751 :33_44 (2005) 禾口(2)K. Augustyns 等人，“Inhibitors of proline-specific dipeptidylpeptidases DPP4inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2diabetesExpert Opin. Ther. Patants, 15 1387-1407 (2005)。目前一些 DPP-IV 抑制劑已被公開(US5462928、US5543396、W09515309、 W02003004498、W02003082817、W02004032836、W02004085661)，其中 Merck 公司生成的 DPP-IV抑制劑MK-0431顯示了良好的DPP-IV抑制活性及選擇性，并已于2006年上市。
權(quán)利要求
一種治療哺乳動物包括人2型糖尿病的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的羅格列酮或吡格列酮或它們藥學(xué)上可接受的鹽與(R) 7 [3 氨基 4 (2，4，5 三氟 苯基) 丁?；鵠 3 三氟甲基 5，6，7，8 四氫 咪唑并[1，5 a]吡嗪 1 羧酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中羅格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與(R) 7 [3 氨基 4 (2，4，5 三氟 苯基) 丁?；鵠 3 三氟甲基 5，6，7，8 四氫 咪唑并[1，5 a]吡嗪 1 羧酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為1∶6.25 1∶75，吡格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與(R) 7 [3 氨基 4 (2，4，5 三氟 苯基) 丁?；鵠 3 三氟甲基 5，6，7，8 四氫 咪唑并[1，5 a]吡嗪 1 羧酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為1∶3 1∶50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯 基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其藥學(xué) 上可接受的鹽的人日用量為25-300mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述羅格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的人 日用量為l_12mg，所述吡格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的人日用量為7. 5-60mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑、硬膠囊 劑、軟膠囊劑、口服溶液劑、緩釋劑、滴丸劑、沖劑、顆粒劑、緩釋微丸或其他口服劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4， 5_三氟-苯基)_ 丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲 酯或其藥學(xué)上可接受的鹽是立即釋放或緩慢釋放。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述羅格列酮或吡格列酮或它們 藥學(xué)上可接受的鹽是立即釋放或緩慢釋放。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是以一日一次、 一日兩次或一日三次給藥的藥用組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽選自磷酸 鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、 三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽或蘋果 酸鹽。
9.如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療哺乳動物包括人糖尿病的藥 物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療哺乳動物包括人2型糖尿病的藥物組合物，特別是含有(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽和羅格列酮或吡格列酮或它們藥學(xué)上可接受的鹽的固定劑量組合的藥物組合物，制備所述藥物組合物的方法和所述藥物組合物治療哺乳動物包括人2型糖尿病的用途。
文檔編號A61K31/4985GK101961336SQ20091014039
公開日2011年2月2日 申請日期2009年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者劉華文, 朱亞飛, 李雷明, 袁開紅, 馬淑芹 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司