專利名稱：一種用于治療痛風的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及非布司他晶體與丙磺舒組成的藥物組合物， 以及該組合物在治療急性和慢性痛風藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
痛風是一組遺傳性或獲得性尿酸代謝失調(diào)的疾病。痛風的病因是尿酸代謝異常， 導致血尿酸過高。尿酸是人體內(nèi)嘌呤類化合物分解代謝的最終產(chǎn)物，尿酸生成增多或腎臟 排尿酸減少，血尿酸均可增高。因此，目前治療痛風的藥物主要有兩大類藥物(1)減少尿酸生成的藥物，如別嘌醇、非布司他(febuxostat)等，它們是通過抑制 黃嘌呤氧化酶的活性使尿酸生成減少，從而降低血及尿中的尿酸含量。但過量服用別嘌醇 易引起患者白細胞減少或血小板減少或骨髓抑制。也有文獻報道，長期服用別嘌醇還容易 引起患者發(fā)熱，淋巴結(jié)腫大，肝毒性，間質(zhì)性腎炎及過敏性血管炎等。相對于別嘌醇，非布司 他為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上主要用于治療尿酸過高癥(痛風)。非布司他不同 于別嘌醇的重要之處是其對黃嘌呤氧化酶有特異性抑制作用，而別嘌醇只是競爭性抑制。 但也有文獻資料顯示，服用大劑量的非布司他對肝功能有明顯的損害作用。(2)促尿酸排泄劑的藥物，例如丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮 (sulfinpyrazone)等等，但它們都具有不同程度的副作用和毒性，特別是丙磺舒，治療初期 可使痛風發(fā)作加重，可能是由于尿酸鹽由關(guān)節(jié)移出所致。當以較大劑量使用時易出現(xiàn)胃腸 道反應(yīng)，皮膚過敏反應(yīng)，血液系統(tǒng)的副作用，如白細胞減少、血小板減少及溶血性貧血等，對 患者人體造成傷害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人于2008年8月26日申請了(申請?zhí)?00810054282. 8)用于治療高尿 酸血癥的藥物組合物發(fā)明專利，隨著研究的進一步深入，通過動物實驗，本發(fā)明人驚奇地發(fā) 現(xiàn)非布司他晶體與丙磺舒以1 10 200的比例組成藥物組合物具有意想不到的協(xié)同 作用，特別是所采用的非布司他晶體，其溶出度完全且均勻，不同粒徑非布司他晶體所制得 的制劑溶出曲線一致，這樣使其組合物制成的制劑給藥后生物利用度高，療效更好，出現(xiàn)個 體差異的幾率降低的更低。另外非布司他晶體與丙磺舒的組合物其以比它們單用低很多的 劑量使用即可快速而明顯地降低血清中的尿酸濃度，實驗結(jié)果表明非布司他晶體與丙磺 舒復方配比在1 3-200之間產(chǎn)生明顯的抗尿酸作用，二藥之間具有一定的相加和協(xié)同作 用；1 10 200之間具有協(xié)同作用，1 33. 3時抑制作用比同劑量它們單獨使用的總合 提高了 150%以上，1 100時抑制作用提高了 100%以上，1 200時抑制作用提高了接近 90%，提示這種藥物組合物特別適合用于治療急性和慢性痛風。鑒于此，本發(fā)明完成了如下 的技術(shù)工作本發(fā)明的一個目的是提供一種用于治療痛風的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供該藥物組合物在制備治療急性和慢性痛風藥物中的應(yīng)
本發(fā)明提供的藥物組合物是由非布司他晶體和丙磺舒及藥學上可接受的藥用 載體組成；其中非布司他晶體丙磺舒可接受的藥用載體的重量份數(shù)比是1 10 200 0.05 100。其中的非布司他晶體為單斜晶系，其空間群為P2(l)，晶胞參數(shù)為a = 4. 7179(9) A’b = 17. 813(4) A，c = 10. 690(2) Α, α = Y = 90° ,β = 99. 20(3) °，晶胞 體積為886.8(3) A3。本發(fā)明一個優(yōu)選的實例，非布司他晶體與丙磺舒的重量份數(shù)比為1 20 100。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，非布司他晶體與丙磺舒的重量份數(shù)比為1 30 75。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，非布司他晶體與丙磺舒的重量份數(shù)比為1 33.3。本發(fā)明所述非布司他晶體的制備方法是取非布司他2克，60ml 95%乙醇熱溶， 降溫，自然放置，析出結(jié)晶，過濾，干燥，得到非布司他晶體1.94克，收率85%，然后進行 SXRD和X射線粉末衍射測定。本申請人已于2009年4月22目申請了非布司他及其藥物組 合物(申請?zhí)?200910068558. 2)。其中對非布司他晶體及其制備方法，有過詳細的表述，在 此作為參考文獻一并引入本發(fā)明。本發(fā)明的藥物組合物包括各種口服的固體制劑，注射劑。優(yōu)選將活性成分與任何 一種或幾種藥學上可接受的載體充分混合制成口服的固體制劑。優(yōu)選的口服固體制劑是各 種片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑或膠囊劑。其中的注射劑為注射針劑或凍干粉針。本發(fā)明的藥物組合物中可藥用載體是制藥上常用的賦性劑，包括填充劑，例如， 乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、山梨醇或磷酸鈣；粘合劑例如，糖漿、明膠、羥丙基甲基纖 維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PEG(聚乙二醇4000或6000)、淀粉或糊精；崩解劑例如，微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑例如，硬 脂酸鎂；高分子骨架材料例如，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚 蠟、氫化植物油或丙烯酸樹脂；成膜材料例如，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或丙 烯酸樹脂等等。對于注射劑，可選用如支架劑甘露醇、甘氨酸、增溶劑丙二醇、抗氧劑焦亞硫 酸鈉等等。因為易于給藥，片劑和膠囊劑代表最方便的口服單元劑量形式。優(yōu)選地，將本發(fā)明的藥物組合物制備成單位劑量的片劑或膠囊供口服給藥，每天1 次，每次1片。成人每天的給藥劑量是非布司他晶體為10-50mg，優(yōu)選20-40mg ；丙磺舒為 200-3000mg，優(yōu)選 300_2000mg。在一個優(yōu)選實例中，本發(fā)明藥物組合物制備成片劑，成人每天1片，每片含非布司 他晶體22. 9mg ；丙磺舒lOOOmg。在另一個優(yōu)選實例中，本發(fā)明藥物組合物制備成膠囊，成人每天1粒，每粒含非布 司他晶體40mg ；丙磺舒1500mg。在另一優(yōu)選實例中，本發(fā)明藥物組合物制備成片劑，成人每天1片，每片含非布司 他晶體22. 9mg ；丙磺舒800mg。本發(fā)明進一步公開了藥物組合物在制備治療急性和慢性痛風，痛風性關(guān)節(jié)炎、痛 風性腎病及腎結(jié)石方面的應(yīng)用。下面的藥理實驗研究證明非布司他晶體和丙磺舒的組合 物在降低血清中尿酸濃度方面具有明顯的協(xié)同作用。1實驗材料1.1藥品及試劑
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非布司他晶體，白色粉末，天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司提供。臨用前以0. 5% 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動物灌胃給藥用。丙磺舒，淡黃色粉末，天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司提供。臨用前以0. 5%羧甲 基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動物灌胃給藥用。尿酸檢測試劑盒，南京建成生物工程研究所產(chǎn)品，批號20080516。1. 2 動物昆明種小鼠，SPF，中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所實驗動物中心提供，許可證號 為 SCXK 津 2005-0001。1. 3 儀器PK121R低溫冷凍離心機，意大利ALC公司生產(chǎn)。722光柵分光光度計，上海第三分析儀器廠生產(chǎn)。2方法與結(jié)果2. 1對正常動物尿酸的影響小鼠禁食過夜后，按體重隨機分組。給予不同劑量的非布司他晶體、丙磺舒，非布 司他晶體與丙磺舒，按不同配比組成的復方，給藥體積為20ml/kg。給藥后6h，摘眼球取血 0. 5mL，室溫靜置Ih后，3000rpm離心制備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平，采用方差分 析法比較不同配比的復方是否具有協(xié)同作用。2. 1. 1非布司他晶體與丙磺舒的協(xié)同作用正常小鼠灌胃給予非布司他晶體與丙磺舒復方配比在1 3-200之間產(chǎn)生明顯 的抗尿酸作用，二藥之間具有一定的相加和協(xié)同作用；1 10 200之間具有協(xié)同作用， 1 33. 3時抑制作用比同劑量它們單獨使用的總合提高了 155.6%，1 100時抑制作用提 高了 113. 3%，1 200時抑制作用提高了 89. 2% ；經(jīng)統(tǒng)計學分析證明1 33. 3-200之間 協(xié)同作用非常明顯。結(jié)果見表1。表1不同配比的非布司他晶體與丙磺舒合用對正常小鼠血清尿酸的影響(S±S) 注1.與對照組比較(方差分析):*P< 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001 ；2. ☆表示與單方比較(方差分析)具有協(xié)同作用。2. 2對高尿酸血癥小鼠尿酸的影響小鼠禁食過夜后，按體重隨機分組。給予不同劑量的非布司他晶體、丙磺舒單方， 非布司他晶體與丙磺舒按不同配比組成的復方，給藥體積為20ml/kg。給藥后3h，灌胃給予 次黃嘌呤1000mg/kg，并同時皮下注射氧嗪酸鉀300mg/kg造成高尿酸血癥模型，再過3h，摘 眼球取血0. 5ml，室溫靜置Ih后，3000rpm離心制備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平，采 用方差分析法比較不同配比的復方是否具有協(xié)同作用。2. 2. 1非布司他晶體與丙磺舒的協(xié)同作用小鼠灌胃給予非布司他與丙磺舒組成的復方，其配比在1 10 1 150之間能 明顯拮抗復合造型劑引起的血清尿酸升高，具有明顯的抗尿酸作用，在此配比范圍內(nèi)二藥 合用均具有一定的相加和協(xié)同作用，經(jīng)統(tǒng)計學分析證明1 10 1 100之間具有明顯的 協(xié)同作用。結(jié)果見表2。表2不同配比的非布司他晶體與丙磺舒合用對高尿酸血癥小鼠血清尿酸的影響 (x±s) 注1.與對照組比較(方差分析):*P< 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001 ；2. ☆表示與單方比較(方差分析)具有協(xié)同作用。3.實驗結(jié)論尿酸生成抑制藥非布司他與尿酸排泄促進藥丙磺舒組成復方均能抑制正常小 鼠和高尿酸血癥小鼠血清尿酸。非布司他晶體與丙磺舒組成的復方在配比為1 10 1 200范圍內(nèi)有協(xié)同作用，在配比為1 10 1 100范圍內(nèi)有顯著的協(xié)同作用。
具體實施例方式下述的實施例是對本發(fā)明的進一步解釋而不是對本發(fā)明范圍的限制。其中的丙磺 舒有市售，非布司他晶體采用實施例1的方法制備。實施例1非布司他晶體的制備取非布司他2克，60ml 95%乙醇熱溶，降溫，自然放置，析出結(jié)晶，過濾，干燥，得 到非布司他晶體1.94克，收率85%，然后進行SXRD測定。結(jié)果非布司他晶體為單斜晶系， 其空間群為 P2(l)，晶胞參數(shù)為:a = 4.7179(9) A, b = 17.813(4) A，c = 10. 690(2) Α, α=Y = 90° , β = 99.20(3)。，晶胞體積為886. 8(3) Α3。詳見申請?zhí)?00910068558. 2 公開的制備方法。實施例2將丙磺舒1000g，非布司他晶體11.5g (相當于非布司他10g)，乳糖675g，微晶纖維 素250g，混合均勻，加入適量10 % PVP-乙醇溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉83g，硬脂 酸鎂23. 5g，混勻，壓片，包薄膜衣。實施例3片劑的制備將丙磺舒750g，非布司他晶體22. 9g(相當于非布司他20g)混合， 加乳糖1667g，預凝膠化淀粉390g，羥丙基纖維素15g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉63g，硬脂酸鎂 31. 5g，混合均勻，純水制粒，干燥，壓片，包薄膜衣。實施例4片劑的制備將丙磺舒333g，非布司他晶體11. 4g (相當于非布司他IOg)混合，加 乳糖300g，微晶纖維素110g，混合均勻，加入適量10 %羥丙甲基纖維素溶液制粒，干燥，再 加入羧甲基淀粉鈉52g，硬脂酸鎂13. 5g，混勻，壓片，包薄膜衣。實施例5滴丸的制備非布司他晶體22. 9g (相當于非布司他20g)；丙磺舒3000g，(l 75) 加入IOOg熔融的聚乙二醇4000中，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒溫條件下，滴 入液體石蠟(5 10°C )中，冷凝成滴丸，吸盡液體石蠟，選粒，即得。實施例6膠囊劑的制備非布司他晶體22.9g(相當于非布司他20g)；丙磺舒750g，加糊精 200g,乳糖370g，用70%乙醇制粒，干燥，裝膠囊，制成膠囊劑。實施例7注射液的制備非布司他晶體22. 9g (相當于非布司他20g)，丙磺舒400g，丙二醇 150ml，聚山梨醇35g。取非布司他晶體，丙磺舒加入到已溶解聚山梨醇和丙二醇的注射用水 中，加入藥用堿調(diào)節(jié)PH值至6. 5-7. 5，使其溶解后，補注射用水至1000ml，過濾，灌封，滅菌。
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權(quán)利要求
一種用于治療痛風的藥物組合物，其特征在于，該組合物由非布司他晶體和丙磺舒及藥學上可接受的藥用載體組成；其中非布司他晶體∶丙磺舒∶可接受的藥用載體的重量份數(shù)比是1∶10～200∶0.05～100；其中的非布司他晶體為單斜晶系，其空間群為P2(1)，晶胞參數(shù)為a＝4.7179(9)b＝17.813(4)c＝10.690(2)α＝γ＝90°，β＝99.20(3)°，晶胞體積為886.8(3)F2009100693790C0000011.tif,F2009100693790C0000012.tif,F2009100693790C0000013.tif,F2009100693790C0000014.tif
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的非布司他晶體為非布司他乙醇溶劑化結(jié)晶。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中非布司他晶體與丙磺舒的重量份數(shù)比為1 20 100。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中非布司他晶體與丙磺舒的重量份數(shù)比為1 30 75。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中非布司他晶體與丙磺舒的重量份數(shù)比為1 33.3。
6.權(quán)利要求1-5任一項的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為口服制劑或注射劑。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中的口服制劑為片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑或膠囊劑；注 射劑為注射針劑或凍干粉針。
8.權(quán)利要求1-5任一項的藥物組合物在制備治療痛風藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述的痛風包括急性和慢性痛風，痛風性關(guān)節(jié)炎、痛風性 腎病及腎結(jié)石。
10.權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述藥物成人每天的口服劑量是非布司他晶體 10-50mg，丙磺舒 300-2000mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療痛風的藥物組合物，該組合物由非布司他晶體和丙磺舒及藥學上可接受的藥用載體組成；其中非布司他晶體∶丙磺舒∶藥學上可接受的藥用載體的重量份數(shù)比為1∶10～200∶0.05～100。當非布司他晶體∶丙磺舒為1∶33.3時抑制率比同劑量它們單獨使用的總合提高了155.6％，1∶100時抑制率提高了113.3％。經(jīng)藥理實驗證明，該組合物具有明顯的協(xié)同作用，能快速降低血清中尿酸的濃度，顯著地提高了治療痛風的療效，同時還大大降低了每個單組分的用藥劑量，有效降低了藥物的毒副作用。
文檔編號A61K31/426GK101926794SQ200910069379
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月23日
發(fā)明者張殿鎮(zhèn), 朱紅星, 趙健 申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司