專利名稱：：四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的鹽,其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8_四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-甲酸藥學上可接受的鹽的形式、其制備方法、包含該藥學上可接受的鹽的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶IV抑制劑的用途。
背景技術：
：糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。糖尿病是一種非常古老的疾病，是由于人體內胰島素絕對或相對缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，進而糖大量從尿中排出，并出現(xiàn)多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀。永久性的或不受控制的高血糖癥導致發(fā)病率與死亡率的增加。通常糖穩(wěn)態(tài)異常直接或間接地與脂質、脂蛋白質、脫輔基脂蛋白新陳代謝的變更或其他的代謝和血液動力疾病有關。II型糖尿病患者患有大多孔脂質體及微血管綜合癥，如冠狀心臟病、中風、外周血管性疾病、高血壓、腎病、神經病和視網膜病等疾病危險性顯著增加。因此，對糖穩(wěn)態(tài)、脂類代謝、高血壓等疾病進行治療控制，對于臨床上治療糖尿病是極其重要的。通常來說，有兩種類型的糖尿病。I型糖尿病人，即胰島素依賴型糖尿病(IDDM)患者自身產生的胰島素很少或幾乎沒有。胰島素是體內用來調節(jié)葡萄糖利用的一種荷爾蒙。II型糖尿病人，即胰島素非依賴型糖尿病(NIDDM)患者與非糖尿病患者的血漿內胰島素水平是相同的或者更高，然而，此類患者卻對胰島素產生抵抗力，這些胰島素對于主要的胰島素敏感的組織細胞，如肌肉、肝臟、25個脂肪組織等的葡萄糖和脂類代謝起著刺激作用。即使血漿胰島素水平提高，也無法克服患者對于胰島素顯著的抵抗力。胰島素抵抗力主要是因為胰島素受體數(shù)量的減少而產生的，還有胰島素受體缺陷，到目前為止此機制還未能理解。胰島素應答性的抵抗力導致胰島素無法在肌肉組織中，對葡萄糖攝取、氧化、存儲進行激活，無法有效抑制脂肪組織脂解作用，和肝臟葡萄糖的產生和分泌。二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N-末端二肽酶，盡管DPPIV對哺乳動物的生理作用還沒有得到完全的證實，但其在神經酶代謝，T-細胞激活，癌細胞轉移入內皮及HIV病毒進入淋巴樣細胞過程中都起到重要的作用(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-I的分泌，尤其，它可以裂解GLP-I中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-I(7-36)NH2降解為無活性的GLP-I(9-36)NH2(Endocrinology,1999，14053565363)。由于生理情況下，循環(huán)血中完整GLP-I的半衰期很短，DPPIV降解GLP-I后的無活性代謝物能與GLP-I受體結合拮抗活性GLP-I從而縮短了對GLP-I的生理反應。而DPPIV抑制劑能完全保護內源性甚至外源性的GLP-I不被DPPIV滅活，極大的提高GLP-I的生理活性(510倍)，由于GLP-I對胰腺胰島素的分泌是一個重要的刺激器并能直接影響葡萄糖的分配，DPPIV抑制劑對非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的治療起到很好的作用(US6110949)。目前一些DPP-IV抑制劑已被公開(US5462928、US5543396、W09515309、W02003004498、W02003082817、W02004032836、W02004085661)，其中Merck公司生成的DPPIV抑制劑sitagliptin顯示了良好的DPPIV抑制活性及選擇性，并已于2006年上市。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>然而，盡管已有若干DPPIV抑制劑被公開，但是目前還未有長效的藥物，仍然需要性質得到改善的DPPIV抑制劑。本發(fā)明的目的是提供一種具有抑制DPPIV活性并且可用于糖尿病或類似疾病的治療或緩解性藥物的化合物。本申請的申請人于2008年11月27日提交的申請PCT/CN2008/001936描述了一類新型的四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪類衍生物，以及其作為二肽基肽酶IV抑制劑的應用，其中公開的實施例10為(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8_四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪甲酸鹽酸鹽形式，試驗證明其對于二肽基肽酶IV的抑制作用明顯，因此將其公開內容整個作為本發(fā)明的參考文獻。本發(fā)明的另一目的是提供通式(I)化合物的藥學上可接受的鹽形式和組合物形式，從而改善其溶解度、生物利用度、生物活性和藥代動力學性質。
發(fā)明內容本發(fā)明所要解決的技術問題是提供新穎的(R)-7_[3-氨基-4-(2，4，5_三氟苯基)_丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸藥學上可接受的鹽、其制備方法、包含該藥學上可接受的鹽的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶IV抑制劑的用途。該成鹽形式具有優(yōu)異的治療糖尿病的活性，溶解度明顯改善，且在動物體內的活性及其生物利用度良好，毒性低，適用于制備治療糖尿病的制劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發(fā)明提供了一種通式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。本發(fā)明中，所述的“藥學上可接受的鹽”是指在藥學上無毒的酸加成鹽和堿加成鹽。所述的酸加成鹽為所述的通式(I)化合物與合適的無機酸或者有機酸形成的鹽，包括鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸鹽、谷氨酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等，特別是鹽酸鹽和磷酸鹽。所述的堿加成鹽為通式(I)化合物與合適的無機堿或者有機堿形成的鹽，包括如與堿金屬、胺類或季銨類化合物形成的鹽，如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、胺鹽、四甲基季銨鹽、四乙基季銨鹽、膽堿鹽，特別是鈉鹽和膽堿鹽。胺鹽，包括與氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的鹽，如甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽、賴氨酸鹽和精氨酸鹽，特別是三乙胺鹽和乙醇胺鹽。本發(fā)明通式(I)化合物的典型的藥學上可接受的鹽包括，但不限于<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>通常上述制備過程可以在冷卻、常溫或者加熱條件下進行，值得注意的是反應溫度的選擇對不同的成鹽反應有一定的影響，這也是本領域技術人員技術所熟知的，本發(fā)明成鹽反應溫度為常溫至所用溶劑的沸點，優(yōu)選040°C；本領域技術人員通過本領域常規(guī)的技術手段就能容易地確定具體成鹽反應的最優(yōu)選反應溫度。本發(fā)明涉及通式(I)化合物藥學上可接受的鹽的制備方法，該方法包括酸加成鹽制法和堿加成鹽制法。其中酸加成鹽制法包括將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-甲酸鹽酸鹽與堿性溶液反應，得到的(R)-7_[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8_四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪甲酸與無機酸或有機酸進行反應，其中所述的無機酸或有機酸選自鹽酸、磷酸、磷酸氫、硫酸、硫酸氫、亞硫酸、乙酸、草酸、丙二酸、戊酸、谷氨酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、酒石酸、苯甲酸、雙羥萘酸、水楊酸、香草酸、扁桃酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳糖酸或月桂基磺酸。堿加成鹽制法包括將(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸與堿金屬氫氧化物、取代胺類或季銨類化合物進行反應，其中所述的堿金屬氫氧化物選自鈉、鉀、鈣、鎂氫氧化物，所述的胺類或季銨類化合物選自四甲基季銨、四乙基季銨、乙醇胺、膽堿、賴氨酸、精氨酸、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺或乙胺。本發(fā)明涉及通式(I)化合物藥學上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。本發(fā)明涉及一種藥用組合物，其含有治療有效劑量的通式(I)化合物藥學上可接受的鹽，及藥學上可以接受的載體，且本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。本發(fā)明涉及通式(I)化合物藥學上可接受的鹽在制備二肽基肽酶IV抑制劑中的用途。發(fā)明的詳細說明除非有相反陳述，下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義?！八幬锝M合物”表示一種或多種本文所述化合物藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，其他組分例如生理學/藥學上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術方案通式⑴化合物的合成方法按照本申請的申請人于2008年11月27日提交的申請PCT/CN2008/001936實施例10所述的方法制備，因此將該公開內容作為參考文獻。(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸酸加成鹽和堿加成鹽采用如下方法酸加成鹽的方法包括將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-甲酸鹽酸鹽與堿性溶液反應，得到的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸與無機酸或有機酸進行反應。堿加成鹽的方法包括將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸在與水混溶的有機溶劑中與堿金屬氫氧化物、胺類或季銨鹽類等無機堿或有機堿進行反應。具體實施例方式以下實施例用于進一步描述本發(fā)明，但這些實施例并非限制著本發(fā)明的范圍和精神實質。實施例化合物的結構是通過核磁共振(1HNMR)或質譜(MS)來確定的。1HNMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。1HNMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代甲醇(CD3OD),化學位移是以l(T6(ppm)作為單位給出；MS的測定用FINNIGANLCQAd(ESI)質譜儀(生產商Therm，型號FinniganLCQadvantageMAX)；IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)；實施例中無特殊說明，反應均在氮氣氛下進行；氮氣氛是指反應瓶連接一個約IL容積的氮氣氣球；HPLC是指高效液相色譜；HPLC測試條件運行時間30min柱溫30°CPDA:230nm流動相甲醇水(0.氨水)=2575流速1·OmL/分色譜柱C18，150*4.6mmGemini實施例1(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>第一步2，2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟苯基)-乙?；鵠-[1，3]二噁烷_4，6_二酮將2，2-二甲基-[1，3]二噁烷_4，6-二酮(5.69g，39.5mmol)攪拌下溶解于400mL二氯甲烷中，在冰浴冷卻下，加入2，4，5-三氟苯乙酸Ia(7.15g，37.6mmol)和對二甲氨基吡啶(7.35g，60.2mmol)，緩慢滴加250mL1_(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(8.28g，43.2mmol)的二氯甲烷懸濁液，室溫下攪拌36小時后，用5%硫酸氫鉀溶液(250mLX7)和飽和食鹽水(250mLX2)洗滌反應液，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到2，2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟苯基)-乙?；鵠-[1，3]二噁烷_4，6-二酮Ib(11.4g，白色固體)，收率96%0MSm/z(ESI):315·5[Μ_1]第二步3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸乙酯將2，2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟苯基)_乙酰基]-[1，3]二噁烷_4，6_二酮Ib(15.72g，49.6mmol)攪拌下溶解于280mL乙醇中，油浴70°C下攪拌過夜。冷卻，減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸乙酯Ic(12g，黃色液體)，收率88%。MSm/z(ESI):259[M_1]第三步3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)_丁_2_烯酸乙酯將3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯1((24.68，94.511111101)溶解于240mL甲醇中，加入醋酸銨(36.4g，473mmol)，加熱回流3小時后，薄層色譜跟蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，加入IOOmL水，用乙酸乙酯(200mLX3)萃取，合并有機相，依次用200mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，向濾液經減壓濃縮得到的淡黃色固體中，加入50mL乙酸乙酯，在80°C下溶解，加入50mL正己烷，品種，冷卻至室溫下，0.5小時后，加入IOOmL正己烷，置于冰箱中過夜，抽濾，得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)_丁_2_烯酸乙酯ld(19.5g，白色固體)，收率80%。MSm/z(ESI)260.1[M+1]第四步(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁酸乙酯將3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯Id(4.Ig,15.8mmol)加入高壓釜中，再加入70mL甲醇，二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.4mmol)，氯(1，5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚體(32mg,0.0632mmol)和(R)-l-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]-乙基-叔丁基膦(68mg，0.126mmol)，在30°C下，6.67個大氣壓的氫氣中反應24小時。過濾，減壓濃縮濾液，在50°C下加入34mL甲醇，完全溶解后加入12mL水，靜置至室溫后，在冰箱中過夜，過濾，用甲醇/水(νv=32)混合溶劑洗滌固體產品，真空干燥，得到(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)_丁酸乙酯16(48，淡黃色固體)，收率70%。MSm/z(ESI)362.4[M+1]第五步(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸采用公知的方法TetrahedronAsymmetry，2006，17(2)，205-209，將(R)_3_叔丁氧羰基氨基-4_(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯le(10g,27.7mmol)和氫氧化鈉(3.32g，83.Immo1)攪拌下溶解于IOOmL甲醇和50mL水的混合溶劑中，在40_45°C下反應1-1.5小時后，減壓濃縮除去部分溶劑，加入少量水，在冰浴下，加入IN鹽酸調節(jié)溶液pH為2-3，用乙酸乙酯(200mLX3)萃取，合并有機相，用200mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)_丁酸If(9.2g，白色固體)，直接用于下一步反應。MSm/z(ESI):332·3[Μ_1]第六步C-吡嗪-2-基-甲胺將2-氰基吡嗪Ig(10.5g，IOOmmol)攪拌下溶解于150mL1，4_二氧六環(huán)中，加入1.Og蘭尼鎳于250mL高壓反應釜中，在60°C下，40個大氣壓的氫氣中反應8小時。過濾，減壓濃縮濾液，得到C-吡嗪-2-基-甲胺Ih(10.7g，棕色油狀物)，收率98%。MSm/z(ESI):110[M+1]第七步2,2,2-三氟-N-吡嗪_2_甲基-甲酰胺將C-吡嗪-2-基-甲胺lh(10.9g，100mmol)加入到反應瓶中，冰浴冷卻至0°C，在1小時內慢慢滴加20mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產物2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺11(21.(^，棕色油狀物)。MSm/z(ESI):206.1[M+1]第八步3-三氟甲基-咪唑并[l，5_a]吡嗪室溫條件下，將2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺Ii(21.0g，IOOmmol)加入反應瓶中，加入IOOmL三氯氧磷，室溫攪拌30分鐘后，加入五氧化二磷(17.8g,125mmol),加熱回流反應5小時，薄層色譜跟蹤反應至原料消失，除去溶劑三氯化磷，反應體系用去離子水淬滅反應，再用20%氫氧化鈉溶液在冰浴中調節(jié)pH為5-6，用乙酸乙酯(250mLX4)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產物3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪1」(12.(^，黃色固體)，收率65%0MSm/z(ESI)188.0[M+1]1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s，1Η)，8·06(d，1Η)，7·92(s，1Η)，7·81(d，1Η)第九步3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪將3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪Ij(12.Og,64.2mmol)攪拌下溶解于150mL無水乙醇中，加入500mg10%鈀/碳，在氫氣氛下攪拌過夜。用粗硅膠將反應液過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪lk(12.2g，棕色固體)，收率99%01HnmrgoomHzADCI3)δ6.84(s,1H),4.10(m，4H)，3.26(m，2H)，1.81(s，lH)第十步(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)_丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將(R)-3_叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5_三氟苯基)_丁酸lf(8.6g，45mmol)，9.4mL三乙胺攪拌下溶解于300mL二氯甲烷中，室溫下攪拌5分鐘后，依次加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪Ik(15.0g，45mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(17.Ig,67.3mmol)，室溫下反應2小時，薄層色譜跟蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪_7_基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯Im(20.Og,白色固體)，收率88%。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(m，1H)，7.11(m，1H)，7.032(s，1H)，4.93(m，2H)，4.35(m,3H)，4.05(m,2H)，2.99(m,2H)，2.73(m,2H)，1.34(s,9H)第^^一步(R)-[3-氧代-1-(2,4,5_三氟芐基)_3_(1_溴_3_三氟甲基_5，6_二氫_8H_咪唑并[l，5_a]吡嗪-7-基)_丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯Im(20.Og,39.6mmol)攪拌下溶解于300mL無水乙醇中，室溫下加入N-溴化琥珀酰亞胺(14.Ig,79.2mmol)，繼續(xù)攪拌1小時后，加入碳酸鉀(10.9g，79.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.6g，39.6mmol)，反應1小時后，薄層色譜跟蹤反應至原料消失，粗硅膠過濾反應液，除去碳酸鉀，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-3-(1-溴-3-三氟甲基_5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯In(20.Og，白色固體)，收率:86%o1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.063(m，1H)，6·88(m,1Η)，4·72(s，1Η)，4·56(s，1Η)，4.13(m,3Η)，3.88(m,2H)，2.94(m,2H)，2.62(m,2H)，1.36(s,9H)第十二步(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)_丁酰]_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯采用公知的方法JournalofOrganometallicChemistry,1985,285(1-3),293-303，將八羰基二鈷(4.02g，11.76mmol)、氯乙酸乙酯(0.71g，5.88mmol)、碳酸鉀(1.62g，11.76mmol)以及50mL甲醇放入反應瓶中，攪拌5分鐘后，加入(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪_7_基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯In(2.3g，3.92mmol)，油浴60°C下反應，顏色由深褐色變成紫色，2小時后ESI跟蹤反應，原料消失，減壓濃縮反應液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酉旨Ip(1.Ig,白色固體)，收率50%。MSm/z(ESI)565.0[M+1]第十三步(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-甲酸將(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪甲酸甲酯Ip(2.Og,3.5mmol)攪拌下溶解于50mL甲醇中，加入30mL4N的氫氧化鈉溶液，室溫下反應1小時后，薄層色譜跟蹤反應至原料消失，加入2N鹽酸調節(jié)反應液pH值為3，用乙酸乙酯(50mLX4)萃取反應液，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8_四氫咪唑并[1,5-a]批嗪甲酸Iq(1.9g，淡黃色固體)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.226(m,1H),7.121-7.082(m,1H),5.151-5.028(m,2H)，4.409-4.064(m,5H)，2.984-2.769(m,4H)，1.417-1.255(m,9H)第十四步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸鹽酸鹽將(R)-7_[3-叔丁氧羰基-4-(2，4，5_三氟苯基)_丁?；鵠-3-三氟甲基_5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-甲酸lq(218mg，0.4mmol)加入反應瓶中，加入5mL氯化氫乙醇溶液，室溫下反應，薄層色譜跟蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸鹽酸鹽l(60mg，白色固體)，收率30.8%。MSm/z(ESI)451.2[M+1]1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.416-7.37(m,1H)，7.281-7.234(m,1H)，5.189-5.053(m,2H)，4.361-4.286(m,1H)，4.15-3.999(m,2H)，3.941-3.925(m,2H)，3.212-2.883(m,2H)，2.861-2.805(m,2H)實施例2(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸磷酸鹽FH2PO4-2將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-甲酸鹽酸鹽1(1.45g，2.97mmol)溶解于14mL二氯甲烷中，加入6mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水層用5.6mL二氯甲烷提取，合并的有機層依次用6mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在減壓下濃縮，得到的油狀殘留物(1.38g)用40mL異丙醇溶解，攪拌下迅速加入85%磷酸(342.8mg，2.97mmol)的2mL異丙醇溶液，有固體析出，攪拌2小時后過濾，冷異丙醇洗滌，濾餅在40°C減壓干燥得粗品1.44g，收率88.6%。將粗品(1.44g，2.63mm0l)溶解于26mL異丙醇攪拌1小時，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，固體用去離子水溶解，40°C下減壓濃縮，并在40°C下真空干燥得到標題產物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸磷酸鹽2(1.33g，白色粉末)，收率92.6%0MSm/z(ESI)451.2[M+1]1Hnmr(^OMHzjCD3OD)δ7.36-7.42(m,1H)，7·19-7.25(m,1H)，5·01-5.15(m，2H)，4.24-4.34(m，2H)，4.06-4.11(m,1H)，3.91-3.98(m,1H)，3.07-3.12(m，2H)，2·8-3.09(m,2Η)實施例3(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸鹽酸鹽1(1.02g，2.Immo1)溶解于30mL甲醇中，攪拌下加入氫氧化鈉溶液(2.ImL,2.lmmol)，室溫下攪拌15分鐘后反應完畢。減壓下濃縮反應液，得到的固體用15mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑Vw=13)溶解，過濾，濾液在減壓下濃縮，得到標題產物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]批嗪甲酸3(943mg，白色固體，HPLC99.89%),Γ率:100%oMSm/z(ESI):451.2[M+1]1Hnmr(^OMHzjCD3OD)δ7.32-7.41(m，lH)，7.11-7.21(m，1H)，5.00-5.07(m，2H)，4.16-4.24(m,2H)，4.05-4.08(m,1H)，3.85-3.97(m,2H)，3.05-3.17(m,2H)，2.91-2.93(m,2H)實施例4(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8_四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸鈉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，攪拌下加入氫氧化鈉溶液(0.44mL，0.22mmol)，攪拌15分鐘后反應完畢。減壓下濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸鈉4(104mg，白色固體，HPLC:99.65%)，收率99.7%。MSm/z(ESI)451.2[M+1]1Hnmr(^OMHzjCD3OD)δ7.26-7.30(m,1H)，7.08-7.13(m,1H)，5.00-5.20(m,2H)，4.26-4.27(m,2H)，4.00-4.11(m,2H)，3.44-3.48(m,1H)，2.72-2.83(m,2H)，2.59-2.60(m,2H)實施例5(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基_5，6，7，8_四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸鋰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，攪拌下加入氫氧化鋰溶液(0.44mL，0.22mmol)，攪拌15分鐘后反應完畢。減壓下濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸鋰5(48mg，白色固體，HPLC:99.66%)，收率98.6%。MSm/z(ESI)451.2[M+1]1Hnmr(^OmHzjCD3OD)δ7.31-7.38(m,1h)，7.13-7.22(m,1h)，5.07-5.27(m,2h)，4.26-4.36(m,2H)，4.01-4.15(m,2H)，3.53-3.60(m,1H)，2.80-2.91(m,2H)，2.59-2.72(m,2H)實施例6(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8_四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸鉀<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，攪拌下加入氫氧化鉀溶液(0.44mL，0.22mmol)，攪拌15分鐘后反應完畢。減壓下濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸鉀6(108mg，白色固體，HPLC:92.78%)，收率100%。MSm/z(ESI)451.2[M+1]1Hnmr(^OMHzjCD3OD)δ7.31-7.38(m,1H)，7.14-7.23(m,1H)，5.07-5.27(m,2H)，4.26-4.36(m,2H)，4.01-4.15(m,2H)，3.52-3.60(m,1H)，2.80-2.92(m,2H)，2.59-2.74(m,2H)實施例7(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8_四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸鈣<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>將(R)-7_[3-氨基-4_(2，4，5-三氟苯基)_丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于IOmL甲醇中，攪拌下加入氫氧化鈣(8.Img,0.llmmol)，室溫下攪拌20小時反應完畢，反應液變?yōu)槌吻?。減壓下濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸鈣7(103mg，白色固體，HPLC99.60%)，收率100%0MSm/z(ESI)451.2[M+1]1Hnmr(^OMHzjCD3OD)δ7.28-7.34(m，lH)，7.11-7.21(m，lH)，5.10-5.21(m，2H)，4.22-4.36(m,2H)，4.03-4.09(m,2H)，3.55-3.59(m,1H)，2.76-2.85(m,2H)，2.60-2.71(m,2H)實施例8(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸三乙胺鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>將(R)-7_[3-氨基-4_(2，4，5-三氟苯基)_丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，攪拌下加入三乙胺的甲醇溶液(0.7671^，0.22讓01，￥三戰(zhàn)Vw=125)，室溫下攪拌40小時反應完畢。減壓下濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]口比嗪甲酸三乙胺鹽8(112mg，白色固體，HPLC99.34%)，收率99.8%oMSm/z(ESI)451.2[M+1]1Hnmr(^OMHzjCD3OD)δ7.28-7.35(m,1H)，7·10-7.19(m,1H)，5·03-5.13(m，2H)，4.17-4.25(m,2H)，3.88-4.08(m,2H)，3.70-3.73(m,1H)，3.12-3.17(m,6H)，2.93-2.95(m,2H)，2.71-2.80(m,2H)，1.27-1.30(m,9H)實施例9(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8_四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸乙醇胺鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，攪拌下加入乙醇胺的甲醇溶液(0.33mL，0.22mmol，VmVw=125)，室溫下攪拌40小時反應完畢。減壓下濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]批嗪甲酸乙醇胺鹽9(114mg，白色固體，HPLC99.62%)，收率:100%oMSm/z(ESI)451.2[M+1]1Hnmr(^OMHzjCD3OD)δ7.27-7.32(m,1H)，7·07-7.16(m,1H)，4·96-5.17(m，2H)，4.12-4.26(m,2H)，3.91-4.09(m,2H)，3.70-3.72(t,2H)，3.56-3.57(m,1H)，2.95-2.98(t,2H)，2.80-2.89(m,2H)，2.58-2.70(m,2H)實施例10(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5_三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8_四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-1-甲酸膽堿鹽F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，攪拌下加入膽堿的甲醇溶液(1.55mL，0.22mmol，V45%膽堿甲醇溶液Vw=125)，室溫下攪拌3小時反應完畢。減壓下濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]批嗪甲酸膽堿鹽10(120mg,白色固體，HPLC99.41%)，收率98.5%oMSm/z(ESI)451.2[M+1]1Hnmr(^OMHzjCD3OD)δ7.23-7.30(m,1H)，7·06-7.15(m,1H)，4·99-5.19(m，2H)，4.19-4.26(m,2H)，3.89-4.07(m,4H)，3.60-3.71(m,1H)，3.50-3.55(m,2H)，3.21(s，9H)，2.72-2.84(m,2H)，2.55-2.66(m,2H)測試例溶解度實騎按照常規(guī)溶解度測定方法，即在室溫條件下，稱取適量待測化合物并將其至于至于IOmL水溶液中，然后充分攪拌使其溶解，室溫下放置4小時。用移液管吸取5mL上部澄清飽和溶液至于已稱重的稱量瓶中，加熱蒸掉溶劑，干燥，稱重得到殘留物質量即為溶液中溶質的質量，再經計算得到通式(I)化合物及其鹽在水中的溶解度，結果如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>結果顯示實施例1、4和10化合物的溶解度約為實施例3化合物的2-3倍。牛物學評價DPPIV抑制活性的測定下面的方法是用來測定本發(fā)明化合物抑制DPPIV酶活性的能力。每個化合物的抑制率或半抑制濃度IC5tl(把酶活性抑制至50%時所測化合物的濃度)是以固定量的酶混合底物及不同濃度的待測化合物來測定的。DPPIV抑制活性的測定材料和方法材料a.白色96孔板(BMG)b.Tris緩沖液制備IOOmL2mM的Tris緩沖液，將0.0242gTris溶解于約90mL去離子水中，用HCl和NaOH調節(jié)pH到8.00，最后加去離子水至100mL。c.DPPIV酶(CalBiochemCatalogno.317630)，溶解于Tris緩沖液中至2mM。d.DPPIV-Glo底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于去離子水中至ImM。e.DPPIV-Glo緩沖液(PromegaCatalogno.G8350)f.熒光素檢測試劑(PromegaCatalogno.G8350)g.DMSOh.去離子水操作按以下操作順序進行1.解凍DPPIV-Glo.使用前緩沖并平衡到室溫。2.使用前緩沖凍存的熒光素檢測試劑。3.懸浮DPPIV-Glo.在底物中加入超純水輕微混合均勻后，制成ImM的底物。4.將熒光素檢測試劑放入茶色瓶中，加入DPPIV-Glo.。熒光素檢測試劑應在1分鐘內溶解。5.用DMSO溶解所測化合物至最終操作濃度的50倍。6.每個試管中加入50倍濃度的所測化合物2μL，在反面對照合空白對照中加入2μLDMSO07.在每個試管中加入46μLTris緩沖液，在空白對照中加入48μLTris緩沖液。8.在反面對照和測試樣的每個試管中加入2μLDPPIV酶。9.振動混合并離心試管。將試管中物質全部轉移到96-well平板上。10.混合底物和DPPIV-Glo.比例為149。振動混合至充分混合。使用前在室溫下靜置30-60分鐘。11.在每個96-well平板孔中加入50μLDPPIV-Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。12.用平板振蕩器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物質。在室溫下培養(yǎng)30分鐘到3小時。13.記錄發(fā)光。抑制率定義[1-(S-B)/(N_B)]*100%S:樣品B:空白對照N:反面對照DPP8抑制活性的測定材料和方法材料i.白色96孔板(BMG)j.Tris緩沖液制備IOOmL2mM的Tris緩沖液，將0.0242gTris溶解于約90mLdH20中，用HCl和NaOH調節(jié)pH到8.00，最后加dH20至IOOmL0LDPP8酶(BioscienceCatalogno.80080)，溶解于25mMTris-HCl,ρΗ8.0,100mMNaCl,0.05%Tween-20,50%glycerol,3mMDTT緩沖液中。反應使用的終濃度為0.lng/100μLassay。1.DPP8-GI0底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于dH20中至ImM。m.DPP8-GI0.緩沖液(PromegaCatalogno.G8350)n.熒光素檢測試劑(PromegaCatalogno.G8350)0.DMSOp.dH20操作按以下操作順序進行14.解凍DPP8-Glo.使用前緩沖并平衡到室溫。15.使用前緩沖凍存的熒光素檢測試劑。16.懸浮DPP8-G10.在底物中加入超純水輕微混合均勻后，制成ImM的底物。17.將熒光素檢測試劑放入茶色瓶中，加入DPPS-Glo.。熒光素檢測試劑應在1分鐘內溶解。18.用DMSO溶解所測化合物至最終操作濃度的50倍。19.每個試管中加入50倍濃度的所測化合物2μL，在反面對照合空白對照中加入2μLDMSO020.在每個試管中加入46μLTris緩沖液，在空白對照中加入48μLTris緩沖液。21.在反面對照和測試樣的每個試管中加入2μLDPP8酶。22.振動混合并離心試管。將試管中物質全部轉移到96-well平板上。23.混合底物和DPPS-Glo.比例為149。振動混合至充分混合。使用前在室溫下靜置30-60分鐘。24.在每個96_恥11平板孔中加入5(^1^DPP8_Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。25.用平板振蕩器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物質。在室溫下培養(yǎng)30分鐘到3小時。26.記錄發(fā)光。抑制率定義[1-(S-B)/(N_B)]*100%S樣品B:空白對照N:反面對照DPP9抑制活性的測定材料和方法材料q.白色96孔板(BMG)r.Tris緩沖液制備IOOmL2mM的Tris緩沖液，將0.0242gTris溶解于約90mLdH20中，用HCl和NaOH調節(jié)pH到8.00，最后加dH20至IOOmL0S.DPP9酶(BioscienceCatalogno.80090)，溶解于25mMTris-HCl,ρΗ8.0,100mMNaCl,0.05%Tween-20,50%glycerol,3mMDTT緩沖液中。反應使用的終濃度為0.01ng/100μLassay。t.DPP9-Glo底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于dH20中至ImM。u.DPP9-Glo.緩沖液(PromegaCatalogno.G8350)v.熒光素檢測試劑(PromegaCatalogno.G8350)w.DMSOx.dH20操作按以下操作順序進行27.解凍DPP9-Glo.使用前緩沖并平衡到室溫。28.使用前緩沖凍存的熒光素檢測試劑。29.懸浮DPP9-G10.在底物中加入超純水輕微混合均勻后，制成ImM的底物。30.將熒光素檢測試劑放入茶色瓶中，加入DPP9-G10.。熒光素檢測試劑應在1分鐘內溶解。31.用DMSO溶解所測化合物至最終操作濃度的50倍。32.每個試管中加入50倍濃度的所測化合物2μL，在反面對照合空白對照中加入2μLDMSO033.在每個試管中加入46μLTris緩沖液，在空白對照中加入48μLTris緩沖液。34.在反面對照和測試樣的每個試管中加入2μLDPP9酶。35.振動混合并離心試管。將試管中物質全部轉移到96-well平板上。36.混合底物和DPP9-G10.比例為149。振動混合至充分混合。使用前在室溫下靜置30-60分鐘。37.在每個96_恥11平板孔中加入5(^1^DPP9_Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。38.用平板振蕩器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物質。在室溫下培養(yǎng)30分鐘到3小時。39.記錄發(fā)光。抑制率定義[1-(S-B)/(N_B)]*100%S樣品B:空白對照N:反面對照IC5tl值<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>權利要求一種(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸藥學上可接受的鹽。2.根據(jù)權利要求1所述的鹽，其中所述的鹽為(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪甲酸與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽或(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-甲酸與無機堿或有機堿形成的堿加成鹽。3.根據(jù)權利要求2所述的鹽，其中所述的酸加成鹽選自鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸鹽、谷氨酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽或月桂基磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽和磷酸鹽。4.根據(jù)權利要求2所述的鹽，其中所述的堿加成鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、四甲基季銨鹽、四乙基季銨鹽、乙醇胺鹽、膽堿鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽或乙胺鹽，優(yōu)選為鈉鹽、乙醇胺鹽和膽堿鹽。5.根據(jù)權利要求14任何一項所述的鹽，其中所述的鹽選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>6.根據(jù)權利要求15任一項所述的鹽在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。7.一種制備如權利要求15任一項所述的鹽的方法，該方法包括將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-ι-甲酸與無機酸或有機酸進行反應。8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中所述的無機酸或有機酸選自鹽酸、磷酸、磷酸氫、硫酸、硫酸氫、亞硫酸、乙酸、草酸、丙二酸、戊酸、谷氨酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、酒石酸、苯甲酸、雙羥萘酸、水楊酸、香草酸、扁桃酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳糖酸或月桂基磺酸。9.一種制備如權利要求15任一項所述的鹽的方法，該方法包括將(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5_a]吡嗪-ι-甲酸與堿金屬氫氧化物、胺類或季銨類化合物進行反應。10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述的堿金屬氫氧化物選自鈉、鉀、鈣、鎂氫氧化物，所述的胺類或季銨類化合物選自四甲基季銨、四乙基季銨、乙醇胺、膽堿、賴氨酸、精氨酸、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺或乙胺。11.一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的根據(jù)權利要求15任一項所述的鹽及藥學上可以接受的載體。12.根據(jù)權利要求15任一項所述的鹽在制備二肽基肽酶IV抑制劑中的用途。13.根據(jù)權利要求11所述的藥物組合物在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸藥學上可接受的鹽、其制備方法以及含有該藥學上可接受鹽的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶IV抑制劑的用途。文檔編號A61K31/4985GK101824036SQ20091004707公開日2010年9月8日申請日期2009年3月5日優(yōu)先權日2009年3月5日發(fā)明者孫飄揚,楊方龍,梁金棟,沈光遠,王陽,范江,鄧炳初申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司