專利名稱：用于治療腫瘤疾病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物。更具體地，但非窮舉地，本發(fā)明涉及用于治療腫瘤疾病的 組合物和方法。
背景技術(shù)：
以口服形式給藥的藥物提供了多種優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)必需長期治療而最有效時，口服抗癌 藥物的利用度是重要的，例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)前藥(例如卡培他濱(capecitabine)) 和干擾信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑或血管生成過程的藥物[I]。此外，口服藥物可對門診病人給藥或居家 服用，提高了便利性和患者的生命質(zhì)量，且由于減少進(jìn)入醫(yī)院的次數(shù)而可能降低成本[2]。 因此，有利的是試圖口服給藥抗癌藥物?？偟膩碚f，口服給藥藥物方便且實用。但遺憾的是，大多數(shù)抗癌藥物的口服生物利 用度低且是可變的[I]。典型的實例為廣泛使用的紫杉烷，多西他賽(docetaxel)和紫杉 醇，其口服生物利用度低于10% [3,4] 0具有較高生物利用度的幾種其他抗癌藥物，顯示出 較高的可變性。其實例包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、長春花屬生物堿和米托蒽醌[1，5，6]。 考慮到治療窗口窄，當(dāng)不能達(dá)到治療上的血漿水平時，可變的生物利用度可導(dǎo)致意料之外 的毒性或降低的功效。Hellriegel等人在研究中證明，比起靜脈內(nèi)給藥后，在口服給藥后血 漿水平通常更加可變[7]。當(dāng)藥物暴露的時間是抗癌治療的主要決定因素時，足夠的口服 生物利用度是重要的[8]。對于防止在胃-腸道中局部藥物濃度高(那樣可能產(chǎn)生局部毒 性)來說，足夠的口服生物利用度也是重要的。Chen等人[95]進(jìn)行實驗以試圖改善抗癌藥物多西他賽的溶解度，以便改善其生 物利用度。Chen等人試圖使用多西他賽與各種載體(即，單硬脂酸甘油酯、PVP-K30或泊洛 沙姆188)的固體分散體。Chen等人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多西他賽與泊洛沙姆(poloxamer)的比率為 5 95時，20分鐘后，泊洛沙姆188將多西他賽的溶解度提高至約3.3 yg/ml (在標(biāo)準(zhǔn)溶解 試驗中)，約120分鐘后，溶解度最大至約5. 5 u g/ml。20分鐘后，PVP-K30僅將多西他賽的 溶解度提高至約0. 8 u g/ml，約300分鐘后，溶解度最大至約4. 2 u g/ml。單硬脂酸甘油酯 根本幾乎不能提高多西他賽的溶解度。因此，不能將多西他賽的溶解度和溶解速率提高至 特別高的水平。存在許多重要的機(jī)理可解釋抗癌藥物的可變的和/或低的口服生物利用度，例 如在胃腸道中對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力高，這樣限制了吸收；以及在腸和/或肝中的強(qiáng)代謝 (extensive metabolism)導(dǎo)致的藥物的高提取率(首過效應(yīng))(first pass effect) [1,4, 9]。其他重要的因素包括結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性和藥物在胃腸流體中的有限的溶解度、藥物-藥物 相互作用及藥物-食物相互作用、運(yùn)動性病癥、阻塞性病癥、在胃腸道中存在的惡心和嘔吐 或局部毒性。關(guān)于影響口服藥物的生物利用度的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶，推測能夠引起抗癌藥物 的低/可變的口服生物利用度的主要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶為P-糖蛋白(P-gP)和細(xì)胞色 素P450(CYP)同功酶。
P_糖蛋白(P-gp)為膜-結(jié)合的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體，其用作能量-依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)或流出泵， 通過將異生物素從細(xì)胞中輸出而降低藥物的細(xì)胞內(nèi)聚集。P-gp在具有促排泄功能的正常組 織中已被鑒定，所述組織例如肝細(xì)胞的膽汁小管膜、在血-腦屏障和血-睪丸屏障中的內(nèi)皮 細(xì)胞的腔膜、胎盤的合胞體滋養(yǎng)層的頂膜、腸的上皮頂膜和腎近端小管。P-gp在保護(hù)組織抗 外源毒素(xenotoxins)的機(jī)制中可具有重要的屏障功能[9_12]。我們認(rèn)為，P-gp能夠防止某些藥物化合物橫切小腸的粘膜細(xì)胞，因此，能夠防 止所述藥物化合物在全身循環(huán)中被吸收。具有變化的物理化學(xué)特性和藥理學(xué)活性的多 種藥物(例如維拉帕米、奎尼丁和環(huán)孢素A(CsA))和新型活性阻斷劑GF120918(伊拉克 達(dá)(elacridar))、LY335979 (zosuquidar)和 R101933 在臨床研究中已顯示可對 P-gp 進(jìn) 行調(diào)節(jié)[13-18]。在靜脈內(nèi)給藥后，P-gp調(diào)節(jié)劑可影響抗癌藥物的藥效學(xué)的機(jī)制可與細(xì) 胞色素P450 (CYP)-介導(dǎo)的腸或肝代謝、抑制P-gp-介導(dǎo)的膽汁分泌、腸轉(zhuǎn)運(yùn)、以及腎清除 (renalelimination)的抑制相競爭[19，20]。僅進(jìn)行了幾種將抗癌藥物與調(diào)節(jié)劑聯(lián)用或不 與調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的預(yù)期的隨機(jī)研究。這些研究揭示，當(dāng)與調(diào)節(jié)劑聯(lián)用時，需要降低劑量的抗癌 藥物，以防止嚴(yán)重的與藥物相關(guān)的毒性。此外，這些研究未說明抗癌藥物與調(diào)節(jié)劑聯(lián)用能夠 對生存率產(chǎn)生任何益處[21-23]。對于許多抗癌藥物，細(xì)胞色素P450 (CYP)為主要的氧化性藥物代謝酶體系。CYP同 功酶在肝和腸中高度表達(dá)，但是每種同功酶在藥物代謝中的確切貢獻(xiàn)是未知的。我們認(rèn)識 到，該酶體系的腸提取(intestinal extraction)在限制藥物的口服生物利用度中起到重 要的作用[31]。人具有四種已確定的功能性CYP3A酶，它們?yōu)橹饕乃幬锎x酶，能夠引起 約30%的肝CYP和大于70%的腸CYP的表達(dá)[24，30，32，33]。一些p-gp調(diào)節(jié)劑還可作為CYP3A的底物，CYP3A為CYP體系的同功酶。結(jié)合組織 定位的P-gp和CYP3A的選擇性底物的疊加表明，這兩種蛋白質(zhì)可配合并組成對抗毒性異生 物素的吸收屏障[24-26]。Cummins等人已確認(rèn)這一點(diǎn)，且表明通過控制藥物在細(xì)胞內(nèi)代謝 酶體系中的進(jìn)入，P-gp可影響腸藥物代謝(特別是同功酶CYP3A4) [27]。因此可以看出， CYP3A和P-gp在腸中共享底物的藥物的有限的和/或可變的口服生物利用度中可起到作 用。已證明紫杉烷、紫杉醇和多西他賽在幾種腫瘤類型(例如，乳腺癌、卵巢癌、頭頸 癌以及非小細(xì)胞肺癌[NSCLC])中的抗癌活性。目前，各種藥物以不同的劑量和方案通過靜 脈內(nèi)給藥[34]。但是，在口服制劑中，紫杉烷具有非常低的生物利用度。推測這是由于P-gp 和CYP3A的作用。已在小鼠和人類中用幾種抗癌藥物(例如，紫杉烷)進(jìn)行試圖提高口服 給藥的藥物的生物利用度的研究。當(dāng)紫杉醇口服給藥時，生物利用度非常低(< 10% )。這是由紫杉醇對存在于胃 腸道中的P-gp的高親和力而引起的[4，10，35，36]。此外，通過CYP同功酶3A4和2C8，腸 壁和肝中的系統(tǒng)前清除(presystemic elimination)也可對紫杉醇的低口服生物利用度起 作用[37-39]。近來對野生小鼠和mdrlaP-gp基因敲除小鼠的研究明確地表明，P-gp限制 了紫杉醇的吸收。與野生小鼠相比，在基因敲除小鼠中的觀點(diǎn)證據(jù)(proof-of-conc印t)研 究中，研究者證明，在口服和靜脈內(nèi)給藥后，紫杉醇的血漿濃度-時間曲線(AUC)的面積分 別增加六倍和兩倍[4]。在口服給藥后，從野生小鼠的糞便中回收的未變化的紫杉醇的分?jǐn)?shù) 為87%的劑量，與之相比，在mdrla P_gp基因敲除小鼠中，該分?jǐn)?shù)為3%。盡管由胃腸道完全吸收，生物利用度也未提高至100%，這可能是由于腸/肝的首過提取[4，40]?；谶@種發(fā)現(xiàn)，為了提高口服生物利用度，開始進(jìn)行有關(guān)紫杉醇與P-gp抑制劑聯(lián) 用的幾項新的研究。對小鼠的研究揭示，與紫杉醇共同給藥SDZPSC833、環(huán)孢素D類似物和 有效的P-gp抑制劑，導(dǎo)致全身暴露增加10倍[41]。使用CsA和具有相當(dāng)效應(yīng)的紫杉醇進(jìn) 行類似的研究[42]。當(dāng)共同給藥CsA時，野生小鼠的口服生物利用度從9%提高至67%。 還注意到，在與CsA共同治療的野生小鼠中得到的紫杉醇的血漿水平甚至高于在用口服紫 杉醇治療而不用CsA治療的基因敲除小鼠中得到的血漿水平。這點(diǎn)可解釋為通過在胃腸道 中抑制P-gp而提高吸收，以及降低由抑制CYP3A導(dǎo)致的清除[42-45]。但是，不能排除其他 仍未確定的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體或藥物清除路徑的阻滯。CsA在長期口服服藥中的使用與免疫抑制效應(yīng)相關(guān)，免疫抑制效應(yīng)對對象的健康 是有害的。因此，作為一種選擇，研究非-免疫抑制P-gp阻斷劑(GF120918)來提高紫杉 醇的口服生物利用度。開發(fā)GF120918主要用于逆轉(zhuǎn)在腫瘤中P-gp-介導(dǎo)的多重耐藥性 [16]。在近來公布的研究中，Bardelmeijer等人證明GF 120918顯著提高了紫杉醇的口服 生物利用度[46]。在野生小鼠中紫杉醇的口服生物利用度從8.5%提高至40%，且在接受 GF 120918的野生小鼠中紫杉醇的藥效學(xué)與在mdrla/b P_gp基因敲除小鼠中的結(jié)果類似。 因此，GF 120918有效地阻斷腸中的P-gp，且很可能不干擾涉及紫杉醇攝取或清除的其他 路徑。注意到，近來證明GF 120918也是ABC藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體BCRP(ABCG2)的有效抑制劑[28， 29]。多西他賽還是P-gp的底物，這點(diǎn)第一次示于1994年Wils等人的文章[47，48]。 由于紫杉醇與P-gp抑制劑聯(lián)用的促進(jìn)結(jié)果，使用多西他賽還對小鼠進(jìn)行了研究。這些研究 證實，P-gp在多西他賽的低生物利用度中也起到重要的作用。通過與CsA共同給藥，口服 多西他賽的AUC提高9倍[49]。此外，在小鼠中測試了與利托那韋的共同給藥，利托那韋 為具有少量P-gp抑制性能的CYP3A4的抑制劑。CYP3A4為在人類中負(fù)責(zé)多西他賽的代謝 分解的主要的酶[50]。發(fā)明人在小鼠中進(jìn)行了臨床前研究，其中將利托那韋與多西他賽共 同給藥，表明表觀生物利用度(apparent bioavailability)從4%提高至183 %。較強(qiáng)的 首過代謝(first-pass metabolism)也可能在很大程度上引起在小鼠中口服多西他賽的低 生物利用度[49]。在小鼠腸中的細(xì)胞色素P450酶(稱為Cyp)不同于在人類中發(fā)現(xiàn)的，且 具有不同的底物特異性。另外，在小鼠和人類之間CYP表達(dá)的規(guī)則明顯不同，這是由于轉(zhuǎn)錄 因子(例如，人CYP3A的轉(zhuǎn)錄因子為PXR)的活性、表達(dá)和調(diào)節(jié)的差異[88-92]。由于小鼠 的生理學(xué)、酶等與人類完全不同，因此，絕不能根據(jù)對小鼠的這些研究來說明在人類中的結(jié) 果。因此，小鼠數(shù)據(jù)不能簡單地外推到人類。另外，在對小鼠的該研究中使用極高劑量的多 西他賽(10-30mg/kg)(對于人對象而言，是致命的)和高劑量的利托那韋(12. 5mg/kg)。對 于72kg的個體，意味著使用720-2160mg多西他賽。但是，如今患者臨床治療用多西他賽的 劑量在100-200mg之間(靜脈內(nèi))。明顯地，由于給藥的藥物的高劑量，該方法不可能用于 人類。此外，小鼠數(shù)據(jù)未提供關(guān)于在人類中該聯(lián)用的口服途徑的安全性的任何證據(jù)。基于在小鼠中的廣泛臨床前結(jié)果，開始幾種臨床觀點(diǎn)證據(jù)(proof-of-conc印t) 研究?；加袑嶓w瘤的患者接受一療程的60mg/m2 口服紫杉醇作為單一藥物，或者60mg/m2 口 服紫杉醇與15mg/kg CsA聯(lián)用。共同給藥口服紫杉醇和CsA導(dǎo)致對口服紫杉醇的全身暴露 提高8倍，且在該研究中口服紫杉醇的表觀生物利用度從不使用CsA的4%提高至使用CsA
8的47% [3]。全身暴露的提高很可能是由在胃腸道中P-gp的抑制而引起，但是從臨床前研 究推斷，紫杉醇代謝的抑制也可對該效應(yīng)有貢獻(xiàn)[41，42]。為了進(jìn)一步提高紫杉醇的全身暴 露，口服紫杉醇與CsA聯(lián)用的劑量逐步增加研究揭示，最大耐受劑量為300mg/m2，且在較高 劑量下，AUC的提高與劑量不成比例[52]。在這種最高劑量水平下，進(jìn)行質(zhì)量平衡研究來測 量糞便分泌物。在300mg/m2的最高劑量水平下，總糞便分泌物為76%，其中61%為母體藥 物(parentdrug)，這點(diǎn)可解釋為口服給藥的紫杉醇未被胃腸道完全吸收[53]。由此推測， 用于口服給藥的紫杉醇靜脈內(nèi)制劑中高含量的助溶劑聚氧乙烯蓖麻油，妨礙口服給藥的紫 杉醇被完全吸收。此外，由于未檢測到聚氧乙烯蓖麻油的血漿水平，在口服給藥紫杉醇后聚 氧乙烯蓖麻油未被吸收，聚氧乙烯蓖麻油引起靜脈內(nèi)紫杉醇的非線性藥效學(xué)和嚴(yán)重的過敏 反應(yīng)[54-56]。這點(diǎn)可能是口服給藥紫杉醇的另外的優(yōu)點(diǎn)[51，52]。隨后，為了提高口服紫 杉醇的全身暴露的持續(xù)時間超過0. lyM的閾水平，在患者中研究口服紫杉醇與CsA聯(lián)用每 天兩次(b. i.d.)的劑量方案。在2X90mg/m2的劑量水平下，達(dá)到具有良好安全性特性的 超過0. lyM水平的足夠長的紫杉醇的全身暴露[57]。在這些研究中，患者口服攝入靜脈內(nèi) 紫杉醇制劑(還含有聚氧乙烯蓖麻油和乙醇)[57]。另外，口服紫杉醇與CsA的劑量-結(jié)果 研究表明，在10mg/kg單一劑量下，CsA對P-gp的抑制效果最大[58]。在另一種I期研究中，在口服紫杉醇之前1小時，患者接受l，000mg的GF 120918[59]。紫杉醇全身暴露的提高和與CsA聯(lián)用時量級相同。基于這些I期研究的結(jié)果， 開始II期研究來研究重復(fù)口服給藥紫杉醇是否可行和具有活性。每周，在幾種腫瘤連續(xù)中 每天兩次(b. i.d.)給藥口服紫杉醇在NSCLC中用作一線和二線治療[60]，在晚期胃癌中 用作一線治療[99]，在晚期乳腺癌中用作二線治療[100]。每周，所有患者以90mg/m2的劑 量每天兩次(b. i. d.) 口服紫杉醇治療。在每次紫杉醇給藥之前30分鐘，以10mg/kg的劑量 給藥CsA。在患有晚期NSCLC的患者中，在23名評價的患者中，總應(yīng)答速率(0RR)為26% [60]。這點(diǎn)與早期研究相當(dāng)，進(jìn)展的中位時間(median time toprogression)為3. 5個月， 且中位生存期為6個月。其中使用幾種單一藥物(例如長春瑞濱、吉西他濱和紫杉烷)的這 些研究顯示應(yīng)答速率為8%-40%，中位生存期(median overall survival time)在6-11 個月范圍內(nèi)[61-66]。在晚期胃癌中，與治標(biāo)劑(palliative intent) —起進(jìn)行化療。使用各種藥物聯(lián) 用化療為常用方案，且顯示應(yīng)答速率為20%-50%，例如5-FU/多柔比星與絲裂霉素或甲氨 蝶呤聯(lián)用，或表柔比星/順鉬/5-FU方案[67-70]。在一線和二線治療中，在患有晚期胃癌 的患者(0RR:5%-23%)中，紫杉醇還顯示抗腫瘤活性[71-73]。在24名評價患者中，在該 研究中的0RR為32%。該b. i. d.每周方案的毒性特性可很好地控制[99]。在患有NSCLC 的患者中最普遍的毒性為3/4的中性粒細(xì)胞減少，這在54%的患者中都觀察到。這點(diǎn)與標(biāo) 準(zhǔn)每3周靜脈內(nèi)紫杉醇方案相當(dāng)[65，66]。神經(jīng)毒性的流行率比每3周方案低，這點(diǎn)可解釋為在該研究中紫杉醇的峰值血漿 濃度較低。在接受24小時注入的患者與接受3小時注入紫杉醇的患者相比也觀察到這一 點(diǎn)[74]，但是質(zhì)疑在靜脈內(nèi)給藥(因此，在聚氧乙烯蓖麻油存在下)后紫杉醇血漿水平是否 可與口服紫杉醇(因此，不含聚氧乙烯蓖麻油)后的紫杉醇血漿水平相比。對于多西他賽，在患有實體瘤的患者中進(jìn)行類似的臨床觀點(diǎn)證據(jù) (proof-of-concept)研究。含有或不含15mg/kg的單一口服劑量的CsA，患者接受一療程
9的75mg/m2劑量的口服多西他賽。藥效學(xué)結(jié)果表明，口服多西他賽和CsA共同給藥導(dǎo)致多西 他賽的全身暴露提高7. 3倍。口服多西他賽的表觀生物利用度從不使用CsA的8%提高至 使用CsA的90% [75]。全身暴露的提高可解釋為CYP3A4的抑制，以及在胃腸道中通過CsA 的P-gp抑制，但是兩種機(jī)理的量級不能精確確定。與人類相比[75]，CsA對多西他賽的生 物利用度的影響在小鼠中不太明顯[49]，但是對小鼠的這種適度影響的原因尚不清楚。在 晚期乳腺癌中還進(jìn)行每周口服多西他賽加上CsA的II期研究。該方案每周給藥共進(jìn)行6 周，然后2周不給藥。給藥lOOmg多西他賽的每周口服劑量導(dǎo)致AUC與40mg/m2的每周靜 脈內(nèi)劑量相同，該劑量是適當(dāng)良好耐受的[76]。在攝取15mg/kg劑量的口服多西他賽之前 30分鐘給藥CsA。多西他賽的靜脈內(nèi)制劑用作飲用溶液。在評價應(yīng)答的25名患者中，注意 到0RR為52%。最常記錄到的毒性為中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、指甲毒性和疲勞。但是，在靜 脈內(nèi)給藥后，血液學(xué)毒性看起來不太嚴(yán)重[77]。在該研究中的應(yīng)答速率為在文獻(xiàn)中所述的 結(jié)果的上限范圍[76-79]。在口服給藥后多西他賽的AUC與在靜脈內(nèi)給藥多西他賽(29% -53% )后觀察到 的患者間和患者內(nèi)可變性在相同的范圍內(nèi)[80，81]。每周或b. i. d.給藥口服劑量的CsA，與口服多西他賽或紫杉醇聯(lián)用，由于免疫抑 制，可產(chǎn)生腎毒性或感染[82]。因此，從本發(fā)明人的角度，優(yōu)選改善口服多西他賽或紫杉醇 的臨床生物利用度的一種可選的藥物。使用紫杉烷的加強(qiáng)每周口服方案是可行的，且在晚期乳腺癌、胃癌和NSCLC中顯 示臨床上有意義的活性?？诜桨阜奖闱揖哂杏欣难簩W(xué)毒性特性，且非-血液學(xué)毒性 是可接受的?，F(xiàn)有技術(shù)看起來主要致力于抑制P-gp的作用，以改善抗癌藥物的生物利用度和 藥效學(xué)性能。使用各種藥物(例如，CsA和GF 120918)進(jìn)行了該研究。為了改善口服藥物 的生物利用度，P-gp看起來是用于阻斷的最重要的蛋白質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在第一方面，本發(fā)明提供了一種用于口服給藥的藥物組合物，其中，該組合 物含有紫杉烷和CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。與紫杉烷聯(lián)用使用利托那韋的優(yōu)點(diǎn)在于提高紫杉烷的口服生物利用度，使得更多 的藥物從腸中被吸收至血流中。這是由于使藥物停止被代謝的CYP3A4的抑制和少量P-gp 抑制性能。通過抑制CYP3A4在肝中代謝，利托那韋還降低紫杉烷從身體的清除。這意味著 在較長時間保持紫杉烷的較高的血液血漿水平。例如，多西他賽代謝產(chǎn)物比多西他賽本身 的藥理學(xué)活性差。因此，通過抑制多西他賽的代謝，最具藥理學(xué)活性形式以較高水平且較長 時間存在于血流中。這樣提供了更好的治療效果。結(jié)果是，可降低每個劑量的紫杉烷的量。 另外，CYP3A4的抑制降低了由于不同的患者中CYP活性水平的差異而引起的生物利用度和 清除在的患者間差異性。使用利托那韋靶向和抑制CYP3A4而不是靶向P_gp，通過停止其代謝而改善口服 紫杉烷的生物利用度?？傮w來說，這點(diǎn)是與現(xiàn)有技術(shù)不同的途徑。本發(fā)明的藥物組合物含有任何紫杉烷或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯、以及利托那韋 (或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯)和任何藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或賦形劑?？捎糜诒景l(fā)
10明的藥物組合物的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和賦形劑包括，但不限于離子交換劑；氧化 鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)(例如人血清清蛋白)；緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)；甘 油；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯的混合物；水；鹽或電解質(zhì)(例如硫酸 魚精蛋白)；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態(tài)二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯基吡 咯烷酮；基于纖維素的物質(zhì)；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙 烯-嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。本發(fā)明的藥物組合物可含有任何常規(guī)的非毒性藥學(xué) 上可接受的載體、佐劑或賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型口服給藥，包括但不限于膠 囊劑、片劑、粉劑或包衣的顆粒劑。也可使用混懸液、溶液劑和乳液劑，優(yōu)選在水性賦形劑 中?？蓪⑵瑒┡渲瞥闪⒓瘁尫?、延遲釋放、重復(fù)釋放或持續(xù)釋放的制劑。或者，所述片劑還 可為發(fā)泡的、雙層的和/或包衣的片劑。延遲釋放、重復(fù)釋放和持續(xù)釋放的制劑可含有一種 或兩種活性成分。所述片劑可由紫杉烷和/或利托那韋的固體分散體或固體溶液劑形成。 可將膠囊劑配制成立即釋放、延遲釋放、重復(fù)釋放或持續(xù)釋放的制劑。膠囊劑可為固體-填 充的或液體_填充的膠囊劑。延遲釋放、重復(fù)釋放和持續(xù)釋放的制劑可含有一種或兩種活 性成分。膠囊劑可由紫杉烷和/或利托那韋的固體分散體或固體溶液劑形成，或者可將紫 杉烷和/或利托那韋溶解或分散在液體中。例如，用于液體填充的膠囊劑的可能的溶劑為 三醋汀。這是紫杉醇的特別良好的溶劑。水性溶液劑可“即刻使用”，由一種或多種粉末制 備、由一種或多種固體分散體制備，或通過將紫杉烷和利托那韋的溶液劑混合而制備。水性 溶液劑還可包括其他藥物賦形劑，例如，聚山梨酸酯80和乙醇。在用于口服使用的片劑和 膠囊劑的情況下，常用的載體包括蔗糖、環(huán)糊精、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯脫 水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、甘露糖醇、旋覆花粉(inulin)、糖(葡萄糖、半乳 糖、蔗糖、果糖或乳糖)、HPMC(羥丙基甲基纖維素)、PVP (聚乙烯基吡咯烷酮)和玉米淀粉。 通常還可加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對于膠囊劑形式的口服給藥，可用的稀釋劑包括乳糖 和干燥的玉米淀粉。對于片劑和膠囊劑，可加入的其他藥物賦形劑為粘合劑、填料、填料/ 粘合劑、吸附劑、保濕劑、崩解劑、潤滑劑、滑移劑、表面活性劑等?？蓪⑵瑒┖湍z囊劑進(jìn)行包 衣，以改變片劑和膠囊劑的外觀或性能，例如，改變包衣的片劑或膠囊劑的味道或顏色。當(dāng) 水性混懸液口服給藥時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，可加入某些甜味劑 和/或矯味劑和/或著色劑。紫杉烷和利托那韋的固體分散體或固體溶液劑可使用任何合適的方法來形成，且 可包括載體，例如，聚合物。這些方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的[93，94]。固體分散體 中的紫杉烷和利托那韋可為無定形、晶體或部分無定形/部分晶體的狀態(tài)。通常，有機(jī)溶劑 用于制備固體分散體。這些有機(jī)溶劑可為任何合適的有機(jī)溶劑，例如，TBA (叔丁醇)、乙醇、 甲醇、DMS0(二甲基亞砜)和IPA(異丙醇)?？墒褂脧墓腆w分散體溶液中除去有機(jī)和/或 水性溶劑的任何方法，例如，冷凍干燥、噴霧干燥、噴霧-冷凍干燥和真空干燥。在用于口服給藥的組合物(特別是固體組合物)中，紫杉烷和利托那韋可存在于 同一劑型中，或者可存在于單獨(dú)的劑型中。如果存在于同一劑型中，可將紫杉烷和利托那韋 配制在一起，或者可存在于多室劑型(例如多層片劑或區(qū)域化的膠囊劑)的單獨(dú)的室中。對于含有改性釋放制劑的組合物，例如，延遲釋放、重復(fù)釋放和持續(xù)釋放制劑，目 標(biāo)是在給藥后的長時間內(nèi)保持一種或兩種活性成分的血液水平足夠高。
重復(fù)釋放制劑，例如片劑或膠囊劑，為能立即釋放足夠劑量的紫杉烷(例如多西 他賽)和利托那韋(例如在時間t = 0小時時)且后來釋放另外的增強(qiáng)劑量的利托那韋(例 如當(dāng)通常達(dá)到利托那韋的Cmax時，在時間t = 4小時時)的制劑。這點(diǎn)可如下實現(xiàn)，例如， 通過腸衣或具有能使包衣在腸中破壞和溶解的酶促可裂解鍵的聚合物包衣，將初始劑量的 多西他賽和利托那韋從增強(qiáng)劑量的利托那韋中分開?；蛘?，這點(diǎn)可如下實現(xiàn)，用包衣和未包 衣的顆粒劑填充膠囊劑，其中，包衣的顆粒劑僅含有利托那韋，而未包衣的顆粒劑含有多西 他賽和利托那韋。當(dāng)然，這點(diǎn)還可如下實現(xiàn)，將立即釋放的多西他賽片劑/膠囊劑與重復(fù)釋 放的利托那韋片劑/膠囊劑聯(lián)用。可使用任何合適的腸衣，例如，乙酸_鄰苯二甲酸_纖維 素、乙酸-鄰苯二甲酸-聚乙烯酯(polyvinyl acetatephthalate)和合適的丙烯酸衍生物， 例如聚甲基丙烯酸酯。在一種實施方式中，在第一增強(qiáng)劑量(例如，當(dāng)達(dá)到第一增強(qiáng)劑量的利托那韋的 Cmax時)之后幾小時，可采用相同的原則(即，重復(fù)釋放)遞送第二增強(qiáng)劑量(因此，共三 個劑量)的利托那韋。持續(xù)釋放制劑為例如具有以下特性的制劑能釋放足夠劑量的紫杉烷和初始啟動 /負(fù)載劑量的利托那韋，接著緩慢釋放維持劑量的利托那韋。例如，這點(diǎn)可如下實現(xiàn)，單一 口 服劑型的多西他賽和利托那韋，或者將立即釋放的多西他賽片劑/膠囊劑與持續(xù)釋放的利 托那韋的片劑/膠囊劑聯(lián)用。改性釋放制劑可例如利用惰性不溶性基質(zhì)、親水性基質(zhì)、離子交換樹脂、滲透可控 制劑和儲器體系。例如，典型的改性釋放體系可由以下物質(zhì)組成活性藥物、釋放控制劑 (例如基質(zhì)形成劑、成膜劑)、基質(zhì)或膜改性劑、增溶劑、PH調(diào)節(jié)劑、潤滑劑和流動助劑、增 補(bǔ)包衣和密度改性劑[84]。合適的惰性賦形劑包括磷酸氫鈣、乙基纖維素、甲基丙烯酸 酯-聚酰胺共聚物(methacrylate copolymer polyamide)、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯。合適 的脂質(zhì)賦形劑包括巴西棕櫚蠟、乙?；?、氫化植物油、微晶蠟、單甘油酯和三甘油酯、PEG 單硬脂酸酯和PEG。合適的親水性賦形劑包括藻酸鹽、聚羧乙烯(carbopol)、明膠、羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素[84]。在本發(fā)明一種實施方式中，可配制包括紫杉烷和利托那韋的組合物，使得利托那 韋比紫杉烷稍早或稍快地釋放。這樣在大量的紫杉烷從組合物中釋放之前，具有抑制腸中 的CYP3A4酶的效應(yīng)。因此，在紫杉烷到達(dá)血流之前，降低被CYP3A4酶破壞的紫杉烷的量， 且根據(jù)利托那韋對肝中的CYP3A4的影響，在其吸收的早期階段，還具有降低到達(dá)血流的紫 杉烷的代謝和清除的效應(yīng)。這種效應(yīng)可通過圖1來證明，圖1表明在多西他賽之前60分鐘 給藥利托那韋提高口服生物利用度和AUC的趨勢。但是該結(jié)果在實施例2中在統(tǒng)計學(xué)上不 明顯，但是可以看到該趨勢。紫杉烷為源自紫杉屬(TaXUS(yeWS))植物的二萜化合物。但是，一些紫杉烷現(xiàn)已 通過合成方法來生產(chǎn)。紫杉烷通過停止細(xì)胞分裂而抑制細(xì)胞生長，且用于治療癌癥。通過 破壞微管形成而停止細(xì)胞分裂。還可用作血管生成抑制劑。本文使用的術(shù)語“紫杉烷”包 括與微管蛋白結(jié)合和/或為CYP3A4底物的無論是天然的或人工產(chǎn)生的所有的二萜紫杉烷、 功能衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽或酯。優(yōu)選的紫杉烷為多西他賽、紫杉醇、BMS-275183、它 們的功能衍生物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。BMS-275183為紫杉醇的C-3'-叔丁 基-3' -N-叔丁氧基羰基類似物[83]。最優(yōu)選的紫杉烷為多西他賽、其功能衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，特別是，為CYP3A4底物的那些衍生物。含有各種基團(tuán)以改性物理化學(xué)性能的紫杉烷的衍生物也包括在本發(fā)明內(nèi)。因此， 本發(fā)明包括具有改善的或改性的溶解度特性的紫杉烷的聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇)或 糖類綴合物。本發(fā)明的藥物組合物可包括任何合適量的紫杉烷和利托那韋中的每一種。優(yōu)選 地，所述組合物含有約0. lmg至約lOOOmg的紫杉烷。優(yōu)選，所述組合物還含有約0. lmg至約 1200mg的利托那韋。紫杉烷和利托那韋中的每一種的量取決于組合物的預(yù)期給藥頻率。例 如，所述組合物可按照如下頻率給藥每天三次、每天兩次或每天一次、每兩天、每周、每兩 周、每三周或任何其他合適的服藥間隔。也可使用這些劑量方案的組合，例如，所述組合物 可每周內(nèi)每天兩次給藥，或每兩周內(nèi)每天兩次給藥或三周內(nèi)每天兩次給藥。例如，紫杉醇或 多西他賽可每周內(nèi)每天兩次給藥。將正常的每周劑量分開，使得例如，對象在早晨服用一半 劑量，在晚上服用另一半劑量，一周一次。這樣具有降低藥物在血漿中的峰值水平的效應(yīng)， 這樣可有助于減少副作用。還可提高藥物全身暴露的總時間。如果所述組合物每天給藥，優(yōu)選所述組合物含有約0. lmg至約lOOmg的紫杉烷，更 優(yōu)選，約5mg至約40mg的紫杉烷，更優(yōu)選，約5mg至約30mg的紫杉烷，更優(yōu)選，約10mg至約 20mg的紫杉烷，最優(yōu)選，約15mg的紫杉烷。優(yōu)選，所述組合物還含有約50mg至約1200mg的 利托那韋，更優(yōu)選，約50mg至約500mg的利托那韋，更優(yōu)選，約50mg至約200mg的利托那韋， 最優(yōu)選，約100mg的利托那韋。如果所述組合物每周給藥，優(yōu)選所述組合物含有約30mg至約500mg的紫杉烷，更 優(yōu)選，約50mg至約200mg的紫杉烷，最優(yōu)選，約100mg的紫杉烷。優(yōu)選地，所述組合物還含有 約50mg至約1200mg的利托那韋，更優(yōu)選，約50mg至約500mg的利托那韋，更優(yōu)選，約50mg 至約200mg的利托那韋，最優(yōu)選，約100mg的利托那韋。意外地發(fā)現(xiàn)，在低劑量(例如，100mg)下使用利托那韋仍具有提高紫杉烷的生物 利用度的所需的性能，得到提高的治療效果。這意味著可使用小劑量的利托那韋以具有所 需的效應(yīng)，同時使副作用的風(fēng)險最小。本發(fā)明還提供了包括紫杉烷和CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)的組合物在治療 中的用途。此外，本發(fā)明還提供了包括紫杉烷和CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)的組合物在 治療腫瘤疾病中的用途。本發(fā)明治療的腫瘤疾病優(yōu)選為實體瘤。所述實體瘤優(yōu)選選自乳腺癌、肺癌、胃癌、 結(jié)腸直腸癌、頭頸癌、食管癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、宮頸癌、子宮 內(nèi)膜癌、卵巢癌和非-霍奇金淋巴瘤(NHL)。所述實體瘤更優(yōu)選選自乳腺癌、胃癌、卵巢癌、 前列腺癌、頭頸癌和非小細(xì)胞肺癌。在一種實施方式中，腫瘤疾病的治療包括給藥所述組合物，隨后，在預(yù)定的時間段 后，給藥增強(qiáng)劑量的利托那韋。增強(qiáng)劑量優(yōu)選在給藥所述組合物之后約0小時至約12小時 給藥，更優(yōu)選，在給藥所述組合物之后約1小時至約10小時給藥，更優(yōu)選，在給藥所述組合 物之后約2小時至約8小時給藥，更優(yōu)選，在給藥所述組合物之后約3小時至約5小時給藥， 最優(yōu)選，在給藥所述組合物之后約4小時給藥。增強(qiáng)劑量優(yōu)選為在約50mg至約1200mg的 利托那韋，更優(yōu)選，在約50mg至約500mg的利托那韋，更優(yōu)選，在約50mg至約200mg的利托
13那韋，最優(yōu)選，約lOOmg的利托那韋。意外地發(fā)現(xiàn)，給藥增強(qiáng)劑量的利托那韋在血流中較長時間地提供治療水平的紫杉 烷，從而具有更大的治療效果。在相關(guān)的方面，本發(fā)明還提供了治療腫瘤疾病的方法，所述方法包括對有此治療 需要的對象給藥有效量的紫杉烷和CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)。關(guān)于上述組合物，紫杉烷可為任何合適的紫杉烷。優(yōu)選，紫杉烷選自多西他賽、紫 杉醇、BMS-275183、它們的功能衍生物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，更優(yōu)選，紫杉烷 為多西他賽、其功能衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。當(dāng)將紫杉烷和利托那韋向?qū)ο蠼o藥時，可彼此基本上同時給藥。或者，可彼此分別 給藥。當(dāng)分別給藥時，優(yōu)選在紫杉烷之前給藥利托那韋，更優(yōu)選，在紫杉烷之前約60分鐘給 藥利托那韋。本文使用的“基本上同時”是指在約20分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在15分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在10 分鐘內(nèi)，還更優(yōu)選在5分鐘內(nèi)給藥紫杉烷或利托那韋，最優(yōu)選在2分鐘內(nèi)給藥利托那韋或紫 杉烷。通常，利托那韋應(yīng)與紫杉烷同時給藥或在紫杉烷之前給藥。在一些實施方式中，利托 那韋和紫杉烷可同時給藥，即在一種制劑中一起給藥、或在兩種單獨(dú)的制劑中同時給藥?？筛鶕?jù)所述方法給藥任何合適量的紫杉烷或利托那韋。紫杉烷和/或利托那韋的 劑量可以絕對劑量給藥(即對于所有患者均相同，而無論其重量或體表面積)或為基于重 量的劑量或基于體表面積的劑量。優(yōu)選，紫杉烷和/或利托那韋以絕對劑量給藥。優(yōu)選，給 藥約0. lmg至約lOOOmg的紫杉烷。優(yōu)選，給藥約0. lmg至約1200mg的利托那韋。給藥的 紫杉烷和利托那韋中的每一種的量取決于紫杉烷和利托那韋的預(yù)期給藥頻率。例如，可每 天三次、每天兩次或每天一次、每兩天、每周、每兩周、每三周或任何其他合適的服藥間隔給 藥。也可使用這些劑量方案的組合，例如，可每周內(nèi)每天兩次給藥，或每兩周內(nèi)每天兩次給 藥或三周內(nèi)每天兩次給藥。如果所述方法涉及每天給藥紫杉烷和利托那韋，優(yōu)選給藥約0. lmg至約100mg的 紫杉燒，更優(yōu)選，給藥約5mg至約40mg的紫杉烷，更優(yōu)選，給藥約5mg至約30mg的紫杉烷， 更優(yōu)選，給藥約10mg至約20mg的紫杉烷，最優(yōu)選，給藥約15mg的紫杉烷。優(yōu)選，還給藥約 50mg至約1200mg的利托那韋，更優(yōu)選，給藥約50mg至約500mg的利托那韋，更優(yōu)選，給藥約 50mg至約200mg的利托那韋，最優(yōu)選，給藥約100mg的利托那韋。如果所述方法涉及每周給藥紫杉烷和利托那韋，優(yōu)選給藥約30mg至約500mg的紫 杉烷，更優(yōu)選，給藥約50mg至約200mg的紫杉烷，最優(yōu)選，給藥約100mg的紫杉烷。優(yōu)選，還 給藥約50mg至約1200mg的利托那韋，更優(yōu)選，給藥約50mg至約500mg的利托那韋，更優(yōu)選， 給藥約50mg至約200mg的利托那韋，最優(yōu)選，給藥約100mg的利托那韋。所述方法可用于治療任何腫瘤疾病。優(yōu)選，所述腫瘤疾病為實體瘤。優(yōu)選地，所述 實體瘤選自乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、頭頸癌、食管癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、膀胱癌、 前列腺癌、睪丸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和NHL。更優(yōu)選，所述實體瘤選自乳腺癌、卵 巢癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌和非小細(xì)胞肺癌。優(yōu)選地，所述方法用于治療的對象是人。在一種實施方式中，所述方法還包括在給藥第一劑量的利托那韋之后預(yù)定的時 間，給藥增強(qiáng)劑量的CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)(即一定劑量的利托那韋與一定劑量的紫杉烷的聯(lián)用)。增強(qiáng)劑量優(yōu)選在給藥所述組合物之后約0小時至約12小時給藥，更優(yōu) 選，在給藥所述組合物之后約1小時至約10小時給藥，更優(yōu)選，在給藥所述組合物之后約2 小時至約8小時給藥，更優(yōu)選，在給藥所述組合物之后約3小時至約5小時給藥，最優(yōu)選，在 給藥所述組合物之后約4小時給藥。增強(qiáng)劑量優(yōu)選為在約50mg至約1200mg的利托那韋， 更優(yōu)選，在約50mg至約500mg的利托那韋，更優(yōu)選，在約50mg至約200mg的利托那韋，最優(yōu) 選，約lOOmg的利托那韋。本發(fā)明還提供了治療腫瘤疾病的方法，其中，該方法包括使用含有紫杉烷以及一 種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物對接受CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)的對象 進(jìn)行給藥，所述對象同時、分別或依次接受所述。紫杉烷和CYP3A4抑制劑。本發(fā)明還提供了治療腫瘤疾病的方法，其中，該方法包括使用含有CYP3A4抑制 劑(例如利托那韋)和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物與對接受紫杉烷的對象 進(jìn)行給藥，所述對象同時、分別或依次接受所述CYP3A4抑制劑和紫杉烷。另外，本發(fā)明提供了一種用于治療腫瘤疾病的試劑盒，其中，該試劑盒包括含有紫 杉烷的第一藥物組合物和含有CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)的第二藥物組合物，所述第 一藥物組合物和第二藥物組合物適用于同時、分別或依次給藥。在一種實施方式中，所述試劑盒還可包括含有CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)的 第三藥物組合物，該第三藥物組合物適用于在含有CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)的第二 藥物組合物之后給藥。應(yīng)理解的是，所述試劑盒中各自含有CYP3A4抑制劑(例如利托那 韋)的第二藥物組合物和第三藥物組合物可為單位劑型形式的基本上相同的組合物?；蛘?，所述用于治療腫瘤疾病的試劑盒可包括含有紫杉烷和CYP3A4抑制劑(例如 利托那韋)的第一藥物組合物。在這種情況下，所述試劑盒還可包括含有CYP3A4抑制劑 (例如利托那韋)的第二藥物組合物，該第二藥物組合物適用于在第一藥物組合物之后給 藥。另外，本發(fā)明提供了一種組合物，其中，該組合物含有紫杉烷以及一種或多種藥學(xué) 上可接受的賦形劑，并且該組合物用于對接受CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)的對象進(jìn) 行給藥以治療腫瘤疾病，所述CYP3A4抑制劑和所述紫杉烷同時、分別或依次被所述對象接受。還有，本發(fā)明提供了一種組合物，其中，該組合物含有CYP3A4抑制劑(例如利托 那韋)以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，并且該組合物用于對接受紫杉烷的對象進(jìn) 行給藥以治療腫瘤疾病，所述紫杉烷和所述CYP3A4抑制劑同時、分別或依次被所述對象接受。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是，上述關(guān)于使用利托那韋的組合物、方法或試劑盒的 任何或全部優(yōu)選的特性同樣適用于使用其他CYP3A4抑制劑的那些，所述其他CYP3A4抑制 劑例如葡萄柚果汁或St. John麥芽汁(或任一種的組分)、洛匹那韋或咪唑化合物(例如酮 康唑)。與現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的另一問題在于不能開發(fā)出具有低可變性的包括紫杉烷的口服 組合物，并使其中紫杉烷具有高生物利用度。對口服紫杉醇[例如3]和口服多西他賽[例 如75]進(jìn)行了臨床研究，其中口服攝入靜脈內(nèi)紫杉烷制劑(還含有賦形劑，例如聚氧乙烯蓖 麻油和乙醇，或聚山梨酸酯80和乙醇)。患者經(jīng)常報告惡心、嘔吐和使人不愉悅的味道。
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如早期所述的，Chen等人[95]試圖使用多西他賽的固體分散體與泊洛沙姆188 或PVP-K30聯(lián)用，以改善多西他賽的溶解度和溶解速率。當(dāng)多西他賽與泊洛沙姆的比率為 5 95時，20分鐘后，泊洛沙姆將多西他賽的溶解度提高至約3.3i!g/ml，約120分鐘后，多 西他賽的最大溶解度達(dá)到約5. 5 u g/ml (參見Chen論文的圖7)。20分鐘后，PVP-K30將多西 他賽的溶解度提高至約0. 8 u g/ml，約300分鐘后，多西他賽的最大溶解度達(dá)到約4. 2 y g/ ml (參見圖2)。為了獲得良好的口服生物利用度，藥物必需具有較高的溶解度和溶解速率， 使得在第一個約0. -1. 5小時中，在溶液中存在足夠高量的藥物。在另一方面，本發(fā)明提供了用于口服給藥的固體藥物組合物，所述組合物含有基 本上無定形的紫杉烷、親水性載體(優(yōu)選聚合物載體)和表面活性劑。該方面的組合物的優(yōu)點(diǎn)在于以令人驚訝的程度提高紫杉烷的溶解度。另外，紫杉 烷溶解速率也提高至令人驚訝的程度。這兩種因素導(dǎo)致紫杉烷的生物利用度顯著提高。我 們認(rèn)為，這至少部分是由于紫杉烷為無定形狀態(tài)。晶體紫杉烷具有非常低的溶解度。另外， 在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的口服組合物的AUC高，且個體間的可變性比液體制劑顯示的 個體間的可變性顯著降低。這樣提供了一種更加可預(yù)見的紫杉烷暴露，這點(diǎn)在口服化療方 案中從安全性角度看是非常期望的。個體內(nèi)的可變性看起來也顯著降低。其他優(yōu)點(diǎn)在于本 發(fā)明的口服組合物的耐受(即，在副作用方面)看起來與液體口服紫杉烷溶液至少相同或 更好。載體提供的優(yōu)點(diǎn)在于當(dāng)將紫杉烷置于水性介質(zhì)中時有助于保持紫杉烷為無定形 狀態(tài)。這樣有助于使紫杉烷停止結(jié)晶、或延長紫杉烷在溶液中開始結(jié)晶之前的時間長度。因 此，能夠保持紫杉烷的高溶解度和溶解速率。另外，載體為組合物提供良好的物理和化學(xué)穩(wěn) 定性。這樣有助于防止紫杉烷降解，且還有助于防止基本上無定形的紫杉烷長時間后變?yōu)?固態(tài)形式的更具晶體的結(jié)構(gòu)。良好的物理穩(wěn)定性確保能夠保持紫杉烷的高溶解度。當(dāng)將紫杉烷置于水性介質(zhì)時，表面活性劑也有助于保持紫杉烷為無定形狀態(tài)，意 外地，與含有無定形紫杉烷和載體的組合物相比，顯著提高了紫杉烷的溶解度。術(shù)語“基本上無定形”是指紫杉烷分子的位置排列順序很小或不長。大多數(shù)分子應(yīng) 無規(guī)取向。完全無定形結(jié)構(gòu)具有不長的排列順序，且無論怎樣不含晶體結(jié)構(gòu)，而晶體固體正 相反。但是，對于一些固體，難以得到完全無定形結(jié)構(gòu)。因此，許多“無定形”結(jié)構(gòu)不是完全無 定形，而是仍含有一定量的長排列順序或結(jié)晶度。例如，固體可主要為無定形但具有小區(qū)域 的晶體結(jié)構(gòu)或可含有非常小的晶體，因此在真正的無定形的邊緣。因此，術(shù)語“基本上無定 形”包括具有一些無定形結(jié)構(gòu)但同時還具有一些晶體結(jié)構(gòu)的固體。基本上無定形紫杉烷的 結(jié)晶度應(yīng)低于50 %。優(yōu)選，基本上無定形紫杉烷的結(jié)晶度低于40 %，還更優(yōu)選，低于30 %， 仍更優(yōu)選，低于25 %，還更優(yōu)選，低于20 %，仍更優(yōu)選，低于15 %，還更優(yōu)選，低于12. 5 %，仍 更優(yōu)選，低于10%，還更優(yōu)選，低于7. 5%，仍更優(yōu)選，低于5%，最優(yōu)選，低于2. 5%。由于晶 體紫杉烷的溶解度低，因此基本上無定形的紫杉烷的結(jié)晶度越低，則基本上無定形的紫杉 烷的溶解度越好?；旧蠠o定形的紫杉烷可采用對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的任何合適的 方式和技術(shù)來制備。例如，可使用溶劑蒸發(fā)法或凍干來制備。優(yōu)選，無定形紫杉烷通過凍干 來制備。意外地發(fā)現(xiàn)，與蒸發(fā)法相比，使用凍干制備無定形的紫杉烷，能夠產(chǎn)生具有更好的 溶解度和溶解速率的組合物。認(rèn)為這是由于與溶劑蒸發(fā)法相比，凍干法產(chǎn)生更加無定形的紫杉烷。用于口服給藥的組合物為固體形式。所述固體組合物可為任何合適的形式，只要 紫杉烷為基本上無定形的狀態(tài)即可。例如，所述組合物可含有無定形的紫杉烷、載體和表面 活性劑的物理混合物。優(yōu)選，紫杉烷和載體為固體分散體形式。術(shù)語“固體分散體”為本領(lǐng) 域技術(shù)人員眾所周知的，是指紫杉烷部分分子分散于載體中。更優(yōu)選，紫杉烷和載體為固體 溶液形式。術(shù)語“固體溶液”為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，是指紫杉烷基本上完全分子分 散于載體中。認(rèn)為固體溶液劑在性質(zhì)上比固體分散體更加無定形。制備固體分散體和固體 溶液劑的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的[93，94]。使用這些方法，紫杉烷和載體均為 無定形的狀態(tài)。當(dāng)紫杉烷和載體為固體分散體或溶液劑形式時，紫杉烷的溶解度和溶解速 率比無定形紫杉烷和載體的物理混合物的溶解度和溶解速率大。我們認(rèn)為，當(dāng)紫杉烷為固 體分散體或溶液劑形式時，與無定形的紫杉烷自身相比，紫杉烷為更加無定形狀態(tài)。我們認(rèn) 為，這樣導(dǎo)致改善的溶解度和溶解。固體分散體或溶液劑的結(jié)晶度應(yīng)低于50%。優(yōu)選，固體 分散體或溶液劑的結(jié)晶度低于40%，還更優(yōu)選，低于30%，仍更優(yōu)選，低于25%，還更優(yōu)選， 低于20 %，仍更優(yōu)選，低于15 %，還更優(yōu)選，低于12. 5 %，仍更優(yōu)選，低于10 %，還更優(yōu)選，低 于7.5%，仍更優(yōu)選，低于5%，最優(yōu)選，低于2. 5%。當(dāng)紫杉烷和載體為固體分散體形式時，表面活性劑可為與固體分散體或溶液劑的 物理混合物形式。但是，優(yōu)選，所述組合物含有固體分散體形式(或更優(yōu)選，固體溶液劑形 式)的紫杉烷、載體和表面活性劑。具有固體分散體或溶液劑形式的所有三種組分的優(yōu)點(diǎn) 在于能使用較低量的表面活性劑來達(dá)到溶解度和溶解速率的相同的改進(jìn)。在一種實施方式中，所述組合物可含有在用于口服給藥的膠囊劑中。膠囊劑可采 用許多不同的方式填充。例如，無定形的紫杉烷可如下制備凍干，粉末化，與載體和表面活 性劑混合，隨后分配到膠囊劑中。在一種可選的優(yōu)選的實施方式中，無定形的紫杉烷通過凍 干在用于口服給藥的膠囊劑中的紫杉烷溶液而制備。將含有所需量的紫杉烷的紫杉烷溶液 分配在膠囊劑中，隨后凍干，同時裝在膠囊劑中。由于液體比粉末更易分配，這樣更容易將 所需量的紫杉烷分配在膠囊劑中。還省略了膠囊劑填充步驟，使得該方法更有效。隨后可 加入粉末狀的載體和表面活性劑。優(yōu)選，所述膠囊劑為HPMC膠囊劑。如果紫杉烷和載體為固體分散體或溶液劑形式，優(yōu)選將含有紫杉烷和載體的溶液 分配在膠囊劑中，隨后凍干，同時裝在膠囊劑中。采用這種方式，通過凍干在用于口服給藥 的膠囊劑中的紫杉烷和載體溶液來制備固體分散體或溶液劑。這樣再次省略了膠囊劑填充 步驟。隨后可加入粉末狀的表面活性劑。如果紫杉烷、載體和表面活性劑為固體分散體或溶液劑形式，優(yōu)選將含有紫杉烷、 載體和表面活性劑的溶液分配在膠囊劑中，隨后凍干，同時裝在膠囊劑中。采用這種方式， 通過凍干在用于口服給藥的膠囊劑中的紫杉烷、載體和表面活性劑溶液來制備固體分散體 或溶液劑。這樣再次省略了膠囊劑填充步驟，且無處理粉末的需要，而處理粉末則可能存在 問題。所述組合物的紫杉烷可為如上定義的任何合適的紫杉烷。優(yōu)選，紫杉烷選自多西 他賽、紫杉醇、BMS-275183、它們的功能衍生物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。更優(yōu)選， 紫杉烷選自多西他賽、紫杉醇、它們的功能衍生物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。所述組合物的親水性載體(優(yōu)選聚合物載體)為在pH為7. 4下能至少部分溶解于水性介質(zhì)中和/或在這種水性介質(zhì)中能溶脹或凝膠化的有機(jī)化合物(優(yōu)選聚合物化合 物)。載體可為確保紫杉烷在組合物中保持為無定形狀態(tài)且提高紫杉烷的溶解度和溶解速 率的任何合適的親水性載體(優(yōu)選聚合物載體)。優(yōu)選，所述載體選自聚乙烯基吡咯烷 酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP-CL)；聚乙烯基吡咯烷 酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)；纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲 基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸-鄰苯二甲酸-纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基 甲基纖維素；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸酯；糖、多元醇及其聚合物，例如甘露糖醇、蔗糖、 山梨糖醇、葡萄糖和脫乙酰殼多糖；以及環(huán)糊精。更優(yōu)選，所述載體選自PVP、PEG和HPMC， 最優(yōu)選，所述載體為PVP。如果載體為PVP，其可為任何合適的PVP[98]，以用作載體和有助于保持紫杉烷為 無定形狀態(tài)。例如，PVP 可選自 PVP-K12、PVP-K15、PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、 PVP-K90 和 PVP-K120。優(yōu)選，PVP 選自 PVP-K30、PVP-K60 和 PVP-K90。相對于無定形的紫杉烷，所述組合物可含有任何合適量的載體，使得載體能夠保 持無定形的紫杉烷為無定形狀態(tài)。優(yōu)選，紫杉烷與載體的重量比為約0.01 99. 99至約 75 25。更優(yōu)選，紫杉烷與載體的重量比為約0.01 99. 99至約50 50，還更優(yōu)選， 約0.01 99. 99至約40 60，仍更優(yōu)選，約0.01 99. 99至約30 70，還更優(yōu)選，約 0.1 99. 9至約20 80，仍更優(yōu)選，約1 99至約20 80，還更優(yōu)選，約2. 5 97. 5至 約20 80，仍更優(yōu)選，約2.5 97. 5至約15 85，還更優(yōu)選，約5 95至約15 85，最 優(yōu)選，為約10 90。所述表面活性劑可為任何合適的藥學(xué)上可接受的表面活性劑，且這種表面活性劑 為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。優(yōu)選，所述表面活性劑選自三乙醇胺、葵花油、硬脂酸、磷 酸氫鈉、二水合檸檬酸鈉、海藻酸丙二酯、油酸、乙醇胺、礦物油和羊毛脂醇、甲基纖維素、中 鏈三酸甘油酯(medium chaintriglyceride)、卵磷脂、含水羊毛脂、羊毛脂、羥丙基纖維素、 單硬脂酸甘油酯、乙二醇棕櫚酸/硬脂酸酯(ethylene glycol pamitostearate)、二乙醇 胺、羊毛脂醇、膽留醇、十六烷醇、十六醇/十八醇(cetostearyl alcohol)、蓖麻油、十二烷 基硫酸鈉(SDS)、脫水山梨糖醇酯(脫水山梨糖醇脂肪酸酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯 脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、單油酸甘油 酯、多庫酯鈉、溴化十六烷基三甲銨、苯甲酸芐基酯、苯扎氯銨、芐索氯銨、羥丙甲纖維素、非 離子乳化蠟、陰離子乳化蠟和檸檬酸三乙酯。更優(yōu)選，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉 (SDS)、脫水山梨糖醇酯(脫水山梨糖醇脂肪酸酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨 糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、單油酸甘油酯、多庫酯 鈉、溴化十六烷基三甲銨、苯甲酸芐基酯、苯扎氯銨、芐索氯銨、羥丙甲纖維素、非離子乳化 蠟、陰離子乳化蠟和檸檬酸三乙酯。最優(yōu)選，所述表面活性劑為SDS。任何合適量的表面活性劑可用于所述組合物中，以改善紫杉烷的溶解度和溶解速 率。優(yōu)選，表面活性劑與紫杉烷和載體二者總重量的重量比為約1 99至約50 50，更優(yōu) 選，約1 99至約44 56，還更優(yōu)選，約1 99至約33 67，仍更優(yōu)選，約2 98至約 33 67，還更優(yōu)選，約2 98至約17 83，仍更優(yōu)選，約5 95至約17 83，最優(yōu)選，為 約 9 91?；蛘?，表面活性劑與紫杉烷的重量比優(yōu)選為約1 100至約60 1，更優(yōu)選，約
181 50至約40 1，還更優(yōu)選，約1 20至約20 1，仍更優(yōu)選，約1 10至約10 1， 還更優(yōu)選，約1 5至約5 1，仍更優(yōu)選，約1 3至約3 1，還更優(yōu)選，約1 2至約
2 1，最優(yōu)選，為約1 1。所述組合物中含有的紫杉烷的單位劑量取決于組合物的預(yù)期給藥頻率。合適的給 藥劑量和頻率在以上關(guān)于紫杉烷和利托那韋的組合物中討論過。在一種實施方式中，所述組合物包括腸衣。合適的腸衣如上所述。腸衣能夠防止 紫杉烷在胃中釋放，從而防止紫杉烷的酸_介導(dǎo)的降解。此外，腸衣能將紫杉烷定向遞送至 紫杉烷被吸收的腸，因此確保期間紫杉烷存在于溶液中(在發(fā)生結(jié)晶前)的有限的時間僅 用在可能吸收的部位。在一種實施方式中，所述組合物還可含有一種或多種另外的藥學(xué)上的活性成分。 優(yōu)選，一種或多種另外的藥學(xué)上活性成分為CYP3A4抑制劑。合適的CYP3A4抑制劑如上所 討論。優(yōu)選，所述CYP3A4抑制劑為利托那韋。所述藥物組合物可包括為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的另外的藥學(xué)上可接受的佐 劑和賦形劑?？捎糜诒景l(fā)明的藥物組合物的藥學(xué)上可接受的佐劑和賦形劑包括，但不限于 離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；血清蛋白質(zhì)(例如人血清清蛋白)；緩沖物質(zhì)(例如磷酸 鹽)；甘油；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯的混合物；水；鹽或電解質(zhì)(例 如硫酸魚精蛋白)；磷酸氫二鈉磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態(tài)二氧化硅；三硅酸鎂和羊毛 脂。所述藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型口服給藥，所述劑型包括，但不限 于膠囊劑、片劑、粉劑或包衣的顆粒劑?？蓪⑵瑒┡渲瞥闪⒓瘁尫拧⒀舆t釋放、重復(fù)釋放或 持續(xù)釋放的制劑?；蛘?，片劑還可為發(fā)泡的、雙層的和/或包衣的片劑。可將膠囊劑配制成 立即釋放、延遲釋放、重復(fù)釋放或持續(xù)釋放的制劑。通常還加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對 于膠囊劑形式的口服給藥，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。對于片劑和膠囊劑， 可加入的其他藥物賦形劑為粘合劑、填料、填料/粘合劑、吸附劑、保濕劑、崩解劑、潤滑劑、 滑移劑等?？蓪⑵瑒┖湍z囊劑包衣，以改變片劑和膠囊劑的外觀或性能，例如，用于改變包 衣片劑或膠囊劑的味道或顏色?？杉尤氲剿鼋M合物中的其他藥學(xué)上可接受的添加劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周 知的，其中的一些如上關(guān)于本發(fā)明的第一方面的組合物所討論。本發(fā)明還提供了上述組合物在治療中的用途。另外，本發(fā)明提供了上述組合物在治療腫瘤疾病中的用途。合適的腫瘤疾病如上 所討論。本發(fā)明還提供了治療腫瘤疾病的方法，其中，該方法包括對有此治療需要的對象 給藥有效量的上述組合物。優(yōu)選，所述方法用于治療的對象是人。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是，適當(dāng)?shù)那闆r下，包括基本上無定形的紫杉烷和載體 的本發(fā)明組合物可用于上述關(guān)于紫杉烷和CYP3A4抑制劑或利托那韋的用途的方法中。在另一方面，本發(fā)明提供了一種包括基本上無定形的紫杉烷和載體的用于口服給 藥的藥物組合物，其中，基本上無定形的紫杉烷是通過凍干制備的。該組合物提供的優(yōu)點(diǎn)在于提高紫杉烷的溶解度且還提高溶解速率。我們認(rèn)為，這是因為與產(chǎn)生無定形紫杉烷的其他方法相比，凍干法產(chǎn)生更加無定形的紫杉烷。我們認(rèn)為， 紫杉烷的更加無定形的特性提高了溶解度和溶解速率。所述組合物的另外的任選的特性與含有無定形的紫杉烷、載體和表面活性劑的組 合物相同。例如，優(yōu)選含有基本上無定形的紫杉烷和載體的組合物還含有表面活性劑，其 中，基本上無定形的紫杉烷是通過凍干制備的。紫杉烷、載體、紫杉烷的結(jié)晶度、紫杉烷與載 體的比率、紫杉烷和載體的狀態(tài)等的優(yōu)選的實施方式如上所定義。


現(xiàn)在僅參考附圖來舉例說明本發(fā)明，其中圖1圖示多西他賽血漿濃度與時間的關(guān)系，比較使用利托那韋(RTV)的口服給藥 (同時給藥，以及在多西他賽之前60分鐘給藥利托那韋)與靜脈內(nèi)給藥(不含利托那韋)； 口服多西他賽的劑量100mg。將市售可得的靜脈內(nèi)多西他賽制劑(Taxotere ;2ml =80mg 多西他賽；賦形劑聚山梨酸酯80)用乙醇95% 水(13 87)稀釋，提供10mg/ml多西他 賽溶液，與100ml自來水一起讓患者飲用(10ml的10mg/ml溶液)。利托那韋的劑量1個 膠囊劑含有l(wèi)OOmg利托那韋(Norvir )。圖2圖示利托那韋血漿濃度與時間的關(guān)系，比較與口服多西他賽同時給藥或在口 服多西他賽之前60分鐘口服給藥利托那韋(劑量lOOmg ;Norvir ，膠囊劑)。當(dāng)給藥多西 他賽時，T = o。因此，相應(yīng)于在多西他賽之前給藥利托那韋的曲線的第一部分看不到?？?服多西他賽的劑量l00mg。將市售可得的靜脈內(nèi)多西他賽制劑(Taxotere ; 2ml = 80mg 多西他賽；賦形劑聚山梨酸酯80)用乙醇95% 水(13 87)稀釋，提供10mg/ml多西他 賽溶液，與100ml自來水一起讓患者飲用(10ml的10mg/ml溶液)。利托那韋的劑量1個 膠囊劑含有l(wèi)OOmg利托那韋(Norvir )。圖3為與利托那韋(RTV)聯(lián)用的口服多西他賽的藥效學(xué)模式。在該藥效學(xué)模式中 不同的室(compartments)如下所示C1-胃腸道(口服多西他賽的輸入室)C2-中心室(多西他賽)C3-第一外周室(多西他賽)C4-第二外周室(多西他賽)C5-胃腸道(利托那韋的輸入室)C6-中心室(利托那韋)C7-活性 CYP3A4 酶；C8-非活性 CYP3A4 酶；圖4圖示活性CYP3A4酶的相對量和與利托那韋聯(lián)用的多西他賽的口服給藥時間 的關(guān)系，多個對象，每條線代表一個對象；圖5說明紫杉醇固體分散體與紫杉醇物理混合物的溶解試驗結(jié)果的比較(條件 900mL WfI,37°C,75rpm)；圖6說明含有和不含十二烷基硫酸鈉時，紫杉醇(PCT)固體分散體膠囊劑的溶解 試驗結(jié)果(條件900mL WfI,37°C,75rpm)；圖7說明使用摻入固體分散體中或加入到膠囊劑中的十二烷基硫酸鈉，紫杉醇固
20體分散體的溶解試驗結(jié)果(條件500mL WfI，37°C，75rpm(以lOOrpm的條件將SDS加入到 膠囊劑中))；圖8說明使用各種載體、紫杉醇固體分散體的溶解試驗結(jié)果(條件500mL fffl, 37°C, lOOrpm)；圖9說明使用各種藥物-載體比率，紫杉醇/PVP-K17固體分散體的溶解度測試的 結(jié)果(條件:25mL WfI,37°C,7200rpm)圖10說明在各種介質(zhì)中紫杉醇固體分散體的溶解試驗結(jié)果(條件500mL FaSSIF(淺灰色)，37°C，75rpm ；或 500mL SGF Sp 和 629mL SIFsp，37°C，75rpm(深灰色))；圖11說明5種不同制劑的多西他賽溶解度(參見表15)。A 無水多西他賽；B 無 定形的多西他賽；C 無水多西他賽、PVP-K30和SDS的物理混合物；D 無定形的多西他賽、 PVP-K30和SDS的物理混合物；E 無定形的多西他賽、PVP-K30和SDS的固體分散體(溶解 條件士6mg 多西他賽，25mL fffl, 37°C, 720rpm)；圖12說明使用不同的載體、固體分散體的多西他賽溶解度(參見表15)。E:無定 形的多西他賽、PVP-K30和SDS的固體分散體；F 無定形的多西他賽、HP0 -⑶和SDS的固 體分散體。(溶解條件士6mg多西他賽，25mLfffI,37°C，720rpm)；圖13說明使用各種鏈長的PVP、固體分散體的多西他賽溶解度(參見表15)。E 無定形的多西他賽、PVP-K30和SDS的固體分散體；G 無定形的多西他賽、PVP-K12和SDS的 固體分散體；H 無定形的多西他賽、PVP-K17和SDS的固體分散體；I 無定形的多西他賽、 PVP-K25和SDS的固體分散體；J 無定形的多西他賽、PVP-K90和SDS的固體分散體。(溶 解條件士6mg 多西他賽，25mL fffl, 37°C, 720rpm)；圖14說明使用各種藥物負(fù)載、固體分散體的多西他賽溶解度(參見表15)。E 1/11多西他賽；K 5/7多西他賽；L 1/3多西他賽；M 1/6多西他賽；N 1/21多西他賽。(溶 解條件士6mg 多西他賽，25mL fffl, 37°C, 720rpm)；圖15說明與多西他賽和PVP-K30的固體分散體的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[Chen等人，95]相比， 關(guān)于多西他賽、PVP-K30和SDS的固體分散體的已溶解的多西他賽的相對量的溶解結(jié)果；圖16說明與多西他賽和PVP-K30的固體分散體的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[Chen等人，95]相比， 關(guān)于多西他賽、PVP-K30和SDS的固體分散體的已溶解的多西他賽的絕對量的溶解結(jié)果；圖17說明與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[Chen等人，95]相比，多西他賽膠囊劑(每個含有 PVP-K30+SDS的膠囊劑，15mg多西他賽(DXT))的溶解試驗結(jié)果。圖18說明關(guān)于多西他賽、PVP-K30和SDS的固體分散體的已溶解的多西他賽的絕 對量的溶解結(jié)果。溶解試驗在無胰酶模擬腸流體(SIFsp)中進(jìn)行；圖19說明關(guān)于多西他賽、PVP-K30和SDS的固體分散體的已溶解的多西他賽的相 對量的溶解結(jié)果。溶解試驗在無胰酶模擬腸流體(SIFsp)中進(jìn)行；圖20說明在第一周期中同時接受多西他賽和利托那韋的患者的藥效學(xué)曲線。在 第二周期中，在t = 0時，患者同時接受多西他賽和利托那韋，隨后，在t = 4小時時，接受 另外的增強(qiáng)劑量的利托那韋；圖21說明接受多西他賽的液體制劑和/或包括多西他賽的固體分散體(稱為 M0DRA)的4名患者的藥效學(xué)曲線；圖22說明與接受多西他賽的固體口服制劑(M0DRA)的患者相比，接受多西他賽的液體口服制劑的患者的藥效學(xué)曲線；和圖23說明在靜脈內(nèi)和口服給藥多西他賽后的藥效學(xué)曲線。靜脈內(nèi)和口服多西他 賽給藥均與給藥利托那韋聯(lián)用。N.B.對于給藥劑量，修正計算的生物利用度。
具體實施例方式實施例1將lOOmg利托那韋劑量與lOOmg多西他賽劑量聯(lián)用，且同時口服給藥22名患者。 與靜脈內(nèi)給藥多西他賽(lOOmg) (Taxotere )相比較，以1小時靜脈內(nèi)灌注(標(biāo)準(zhǔn)方法) (不含利托那韋)給藥。口服利托那韋1個膠囊劑含有l(wèi)OOmg利托那韋(Norvir )?？诜辔魉悇┝?lOOmg。將市售可得的靜脈內(nèi)多西他賽制劑(Taxotere ; 2ml = 80mg多西他賽；賦形劑聚 山梨酸酯80)用乙醇95% 水(13 87)稀釋，提供10mg/ml多西他賽溶液，與100ml自來 水一起讓患者飲用(10ml的10mg/ml溶液)。得到的藥效學(xué)數(shù)據(jù)如下所示不含利托那韋，口服給藥多西他賽的AUC 0. 29 士0. 26 (mg. h/L)使用利托那韋，口服給藥多西他賽的AUC 2. 4士 1. 5 (mg. h/L)不含利托那韋，靜脈內(nèi)給藥多西他賽的AUC 1.9±0.4(mg.h/L)結(jié)果表明利托那韋對多西他賽的吸收和清除二者的雙重效應(yīng)。當(dāng)與利托那韋聯(lián)用 口服給藥時，多西他賽的AUC提高8. 2倍。意外地，暴露比在靜脈內(nèi)給藥后達(dá)到的還要高， 反映了利托那韋對多西他賽清除抑制的另外的影響。結(jié)論在多名患者中清楚地證實了以下觀點(diǎn)利托那韋可將口服多西他賽的全身暴露提 高至與在相同的劑量水平下在靜脈內(nèi)給藥多西他賽后的水平相當(dāng)或甚至更高的水平。聯(lián)用 看起來安全，具有非常有利的藥效學(xué)特性。實施例2多西他賽和利托那韋口服聯(lián)用來治療實體惡性腫瘤。將患者隨機(jī)分成兩個治療組，X和Y。X組，在第一周，接受lOOmg利托那韋，60分 鐘后，接受lOOmg 口服多西他賽，在第二周，這些患者同時接受lOOmg利托那韋和lOOmg 口 服多西他賽。Y組中的患者，在第一周，同時接受lOOmg利托那韋和lOOmg 口服多西他賽，在 第二周，接受lOOmg利托那韋，60分鐘后，接受lOOmg 口服多西他賽。在開始口服給藥15天 后，X和Y組均接受lOOmg不含利托那韋的靜脈內(nèi)多西他賽(Taxotere⑧；標(biāo)準(zhǔn)方法；1小 時灌注)?？诜辔魉悇┝縧00mg。將市售可得的靜脈內(nèi)多西他賽制劑(Taxotere ;2rnl =80mg多西他賽；賦形劑聚山梨酸酯80)用乙醇95% 水(13 87)稀釋，提供10mg/ml 多西他賽溶液，與100ml自來水一起讓患者飲用(10ml的10mg/ml溶液)。利托那韋劑量 1個膠囊劑含有l(wèi)OOmg利托那韋(Norvir )。藥效學(xué)結(jié)果如下所示表1A多西他賽
22 V(明顯)由(口服AUC/靜脈內(nèi)AUC) X (靜脈內(nèi)劑量/ 口服劑量)X 100%確定表1B多西他賽 結(jié)論同時給藥多西他賽和利托那韋與在多西他賽之前60分鐘給藥利托那韋之間沒有 顯著差異?？诜o藥的AUC大于靜脈內(nèi)給藥的AUC(參見圖1)。這點(diǎn)可解釋為利托那韋對 多西他賽清除抑制的影響。附記使用較低劑量的多西他賽進(jìn)行該臨床研究，但是得到高AUC值(2. 4士 1. 5mg. h/L ； lOOmg多西他賽)，且在靜脈內(nèi)給藥相同劑量后，比該AUC值甚至更高。隨即，必需認(rèn)識到， 口服路線后的分布體積(剛給藥后不久)比靜脈內(nèi)路線后的分布體積大，這是因為藥物賦 形劑(在靜脈內(nèi)給藥后存在，但是在口服給藥后未到達(dá)全身循環(huán))限制了多西他賽的組織 分布。發(fā)明人已建立一種藥效學(xué)模式來理解這些效應(yīng)(參見下文)。該模式還說明，當(dāng)利托那韋不再存在于血流中時，利托那韋對多西他賽清除的影響不復(fù)存在。在不存在利托那韋 下，利托那韋抑制多西他賽清除降至35%的水平。與用于小鼠的臨床前研究的現(xiàn)有技術(shù)的劑量相比，本臨床研究使用lOOmg利托那 韋和lOOmg多西他賽，而小鼠的臨床前研究使用12. 5mg/kg利托那韋和10_30mg/kg多西他 賽。10-30mg/kg的多西他賽劑量對人類是極有毒的(有生命危險)。12. 5mg/kg的利托那 韋劑量顯著高于正常用于人類來抑制CYP3A4的劑量。在現(xiàn)有技術(shù)臨床前研究中，在多西他賽之前30分鐘給藥利托那韋。在臨床研究 中，各種藥物還同時給藥，在同時給藥和60分鐘前給藥利托那韋之間，在改善多西他賽藥 效學(xué)方面沒有顯著差異。這說明，兩種藥物可在單一藥物形式(例如含有多西他賽和利托 那韋二者的片劑、膠囊劑或飲用溶液劑)中給藥。當(dāng)與lOOmg利托那韋共同給藥時，使用lOOmg多西他賽劑量得到的多西他賽AUC 值為2.4±1.5mg. h/L，例如，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，可認(rèn)為該AUC值在每周方案中具有治療活 性。其與早期II期試驗非常相當(dāng)，在II期測試中，以每周方案，以15mg/kg的劑量與CsA 一起口服給藥lOOmg多西他賽，導(dǎo)致患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者的總應(yīng)答速率為50%，多西 他賽 AUC 為約 2. 3mg. h/L。以下給出全部利托那韋藥效學(xué)數(shù)據(jù)(參見圖2)表2利托那韋 藥效學(xué)特性使用N0NMEM (非-線性混合效應(yīng)模式)程序(GloboMax LLC, Hanover，MD，USA)進(jìn) 行由上述試驗產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的藥效學(xué)(PK)分析，以產(chǎn)生藥效學(xué)特性。使用不同的室模仿藥物 的吸收、清除和分布。以下給出口服和靜脈內(nèi)給藥之間的藥理學(xué)差異。測驗僅服用單一劑量的多西他賽和與利托那韋聯(lián)用的口服多西他賽暴露。同時給 藥或在口服多西他賽之前1小時給藥利托那韋。給藥藥物后，收集血液樣品用于藥效學(xué)分析。在服藥前，取空白樣品。將血液 樣品離心分離，將血漿分離，并立即儲存于-20°C，直至分析。在GLP(Good LaboratoryPractice)許可的實驗室中，使用批準(zhǔn)的HPLC方法進(jìn)行分析。這關(guān)系到發(fā)明人此處呈現(xiàn)的 所有藥效學(xué)研究。PK 模式PK模式基于靜脈內(nèi)多西他賽的PK模式。該模式使用三個室，且充分描述于Bruno 等人[85]。在該模式內(nèi)進(jìn)行由口服給藥的多西他賽產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，增加用于胃腸道的另外的 儲存室模式。使用2室模式來最佳描述利托那韋的藥效學(xué)模式，描述于KappelhofT等人 [87]。圖3示意性說明最終的藥效學(xué)模式。通過兩種不同的機(jī)理來模仿利托那韋對多西他 賽的藥效學(xué)的影響a)在利托那韋存在下改善多西他賽的吸收(將利托那韋(RTV)室與從 C1-C2的多西他賽的吸收相連接的線)；b)利托那韋抑制活性CYP3A4(將C6與C7連接的 線)，且活性CYP3A4引起多西他賽的清除(將C7與多西他賽的清除路線相連接的線)。吸收當(dāng)與利托那韋共同給藥時，多西他賽的吸收顯著改善。僅口服多西他賽的計算的 生物利用度為14% (基于接受lOOmg 口服多西他賽的3名患者的數(shù)據(jù))。與利托那韋聯(lián)用 的口服多西他賽的生物利用度為4倍高，為56%。該效應(yīng)可歸功于利托那韋對存在于胃腸 道中的CYP3A4酶的抑制。清除多西他賽主要通過CYP3A4代謝。利托那韋抑制CYP3A4。這樣當(dāng)利托那韋與多西 他賽共同給藥時，導(dǎo)致清除降低。多西他賽的清除與CYP3A4的量相關(guān)，因此隨時間而變。圖 4說明估計的相對酶濃度隨時間的變化。多西他賽的清除與酶濃度是1 1的關(guān)系。因此， 多西他賽的清除與時間的關(guān)系圖與圖4類似。分布體積中心室的體積(圖3中的C2)在靜脈內(nèi)(+/-6L)和口服(+/-60L)給藥之間差別 顯著。這可能是由于聚山梨酸酯80引起的，聚山梨酸酯80為多西他賽制劑的一種主要的 賦形劑。聚山梨酸酯80形成能捕獲多西他賽的膠束[86]。在靜脈內(nèi)給藥的情況下，聚山梨 酸酯80進(jìn)入循環(huán)，但是在口服給藥的情況下，不被吸收。因此，在口服給藥后，由于聚山梨 酸酯不被吸收，因此不影響多西他賽的藥效學(xué)性質(zhì)。結(jié)論當(dāng)與利托那韋共同給藥時，口服多西他賽的生物利用度提高約4倍。由于利托那 韋對胃腸道和肝中的CYP3A4的組合效應(yīng)(即，分別為吸收和清除)，全身暴露(就AUC而 言)提高8. 2倍。當(dāng)與利托那韋聯(lián)用時，多西他賽的清除降低。在聚山梨酸酯80存在下，分布體積(中心室的體積)小，不含聚山梨酸酯80時， 分布體積(中心室的體積)大。在上述口服多西他賽研究中，將市售可得的靜脈內(nèi)多西他賽制劑(Taxotere ; 2ml = 80mg多西他賽；賦形劑聚山梨酸酯80)用乙醇95% 水(13 87)稀釋，提供10mg/ ml多西他賽溶液。將由藥劑師制備的該溶液與100ml自來水一起作為飲用溶液由患者口 服攝入(10ml的10mg/ml溶液，對應(yīng)100mg劑量)。為了研究的目的，這樣是可行的，但是， 不能用于慣例使用和居家使用。由藥劑師制備該飲用溶液很耗時。該溶液具有有限的穩(wěn)定 性。患者通常抱怨飲用溶液的味道差和不愉悅(可能是由于聚山梨酸酯和乙醇賦形劑)。明顯地，優(yōu)選口服固體劑型(例如以膠囊劑或片劑形式服用)，且患者更受用?？偟膩碚f，本發(fā)明改善了紫杉烷的生物利用度和全身暴露，改善了紫杉烷的臨床 功效，特別是口服紫杉烷，且可能還降低與治療相關(guān)的可能的副作用。這點(diǎn)是經(jīng)濟(jì)的，且臨 床有益實施例3-紫杉醇的口服制劑3. 1 固體分散體與物理混合物相比在該實驗中，將包括與SDS混合的紫杉醇和PVP-K17的固體分散體的組合物與無 水紫杉醇、PVP-K17和SDS的物理混合物的溶解度和溶解速率相比較。紫杉醇固體分散體在PVP-K 17中的5mg膠囊劑通過將lOOmg紫杉醇溶解于10mL叔丁醇中，將400mg PVP-K 17溶解于6. 67mL水 中，來制備20%紫杉醇在PVP-K17中的固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶 液加入到PVP-K17/水溶液中。將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。 隨后通過凍干除去叔丁醇和水(參見表3的條件)。將25mg紫杉醇20% /PVP-K17固體分 散體( = 5mg紫杉醇)與125mg乳糖、30mg十二烷基硫酸鈉和30mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混 合。將所得到的粉劑混合物包封(參見表4)。表3 凍干條件:Lyovac GT4 (AMSCO/Finn-Aqua) 表4 :5mg紫杉醇/PVP-K17固體分散體的膠囊劑制劑 紫杉醇在與PVP-K17的物理混合物中的5mg膠囊劑通過將5mg無水紫杉醇與20mg PVP、125mg乳糖、30mg十二烷基硫酸鈉和30mg交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合來制備物理混合物。將所得到的粉劑混合物包封。表5 :5mg紫杉醇/PVP-K17物理混合物膠囊劑制劑 溶解試驗在75rpm旋轉(zhuǎn)速度下，在USP 2 (漿式)溶解裝置中，在保持在37°C的900mL注射 水中，測試兩種膠囊劑制劑。在第一個實驗中，使用每種制劑的一個膠囊劑。在第二個實驗 中，使用每種制劑的兩個膠囊劑。在各時間點(diǎn)收集樣品，并通過HPLC-UV分析(參見表4)。表6:層析條件 結(jié)果和結(jié)論結(jié)果示于圖5。相對于標(biāo)簽要求表示已溶解的紫杉烷的量(5和10mg)?？汕宄?看到，通過在固體分散體中摻入PVP大大改善紫杉醇的溶解。當(dāng)使用物理混合物時，相對 于標(biāo)簽要求，已溶解的紫杉烷的最大量保持低于20%。當(dāng)使用固體分散體時，溶解度為約 65% (5mg紫杉醇)或超過70% (10mg紫杉醇)。對于10mg紫杉醇實驗，相應(yīng)于絕對溶解 度為約Syg/ml，約15分鐘后達(dá)到該溶解度。因此，固體分散體顯著提高溶解度，且還提供 了快速溶解速率，這兩個特性對于生物利用度是重要的。在固體溶液或固體分散體中，載體的無定形狀態(tài)能使載體與紫杉烷充分混合。在 儲存過程中以及在水性介質(zhì)中溶解的過程中，載體防止結(jié)晶。3. 2 向膠囊劑制劑中加入十二烷基硫酸鈉在該實驗中，確定在膠囊劑中存在或不存在表面活性劑SDS對溶解度的影響。20%紫杉醇固體分散體在PVP-K17中通過將lOOmg紫杉醇溶解于10mL叔丁醇中，將400mg PVP-K17溶解于6. 67mL水 中來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K 17/水溶液中。 將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水 (參見表3)。不含十二烷基硫酸鈉的5mg紫杉醇膠囊劑將25mg紫杉醇20% /PVP-K17固體分散體(=5mg紫杉醇)與125mg乳糖混合， 并包封。(參見表7)。表7 不含十二烷基硫酸鈉的5mg紫杉醇/PVP-K17固體分散體的制劑 含有十二烷基硫酸鈉的5mg紫杉醇膠囊劑將25mg紫杉醇20% /PVP-K17固體分散體(=5mg紫杉醇)與125mg乳糖、30mg 十二烷基硫酸鈉和30mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合。將所得到的粉劑混合物包封。(參見表 8)。表8 含有十二烷基硫酸鈉的5mg紫杉醇/PVP-K17固體分散體膠囊劑制劑成分量(mg)紫杉醇(在固體分散體內(nèi))5mg
PVP_K17(在固體分散體內(nèi)) 20mg一水合乳糖125mg十二烷基硫酸鈉30mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30mg溶解試驗在75rpm旋轉(zhuǎn)速度下，在USP 2 (漿式)溶解裝置中，在保持在37°C的900mL注射 水中測試兩種膠囊劑制劑。在各時間點(diǎn)收集樣品，并通過HPLC-UV分析(參見表6)。結(jié)果和結(jié)論結(jié)果示于圖6。相對于標(biāo)簽要求表示已溶解的紫杉烷的量(在這種情況下，5mg)。 凍干的紫杉烷和載體固體分散體的孔隙率足夠高，以確保當(dāng)為粉末形式時快速溶解(結(jié)果 未顯示)。但是，當(dāng)將粉末壓縮在膠囊劑中時，潤濕性顯著降低。因此，當(dāng)壓縮為膠囊劑或片 劑時，需要表面活性劑來潤濕固體分散體。由圖6清楚地看到，通過加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉大大改善紫杉醇的溶 解。先前的實驗已表明，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、較多乳糖或使用較大膠囊劑不導(dǎo)致膠囊 劑制劑的溶解速率提高。再一次說明，使用表面活性劑(如SDS)，在約10-15分鐘內(nèi)達(dá)到最 大溶解。3. 3 向固體分散體制劑中加入十二烷基硫酸鈉在該實驗中，確定向固體分散體中加入SDS對溶解度的影響。紫杉醇40 %固體分散體在PVP-K 17中通過將600mg紫杉醇溶解于60mL叔丁醇中，將900mg PVP-K 17溶解于40mL水中， 來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17/水溶液中。將 最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水 (參見表3)。紫杉醇40%固體分散體在PVP-K17和十二烷基硫酸鈉10%中通過將250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，將375mg PVP-K17和62. 5mg十二烷 基硫酸鈉(SDS)溶解于16. 67mL水中，來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁 醇溶液加入到PVP-K 17/十二烷基硫酸鈉/水溶液中。將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水 平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水(參見表3)。紫杉醇/PVP-K17固體分散體的25mg紫杉醇膠囊劑將62. 5mg紫杉醇40 % /PVP-K17固體分散體(=25mg紫杉醇)與160mg乳糖、 30mg十二烷基硫酸鈉和10mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合。將所得到的粉劑混合物包封(參 見表9)。表9 :25mg紫杉醇/PVP-K17固體分散體膠囊劑制劑
成分量(mg)紫杉醇(在固體分散體內(nèi))25mg
29 紫杉醇/PVP-K17/十二烷基硫酸鈉固體分散體的25mg紫杉醇膠囊劑將68. 75mg紫杉醇40% /PVP-K17/十二烷基硫酸鈉10%固體分散體(=25mg紫 杉醇)與160mg乳糖和10mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合。將所得到的粉劑混合物包封(參 見表10)。表10 :25mg紫杉醇/PVP-K17固體分散體的膠囊劑制劑 溶解試驗在USP 2 (漿式)溶解裝置中，在保持在37 °C的500mL注射水中，測試兩種膠囊劑 制劑。對于含有紫杉醇/PVP-K17/十二烷基硫酸鈉固體分散體的膠囊劑，旋轉(zhuǎn)速度設(shè)定為 75rpm，對于含有紫杉醇/PVP-K17固體分散體的膠囊劑，旋轉(zhuǎn)速度設(shè)定為lOOrpm。在各時間 點(diǎn)收集樣品，并通過HPLC-UV分析(參見表6)。結(jié)果和結(jié)論結(jié)果示于圖7。相對于標(biāo)簽要求表示已溶解的紫杉烷的量(在這種情況下，為 25mg)。可清楚地看到，含有摻入固體分散體中的十二烷基硫酸鈉的膠囊劑的紫杉醇的溶解 與含有加入到膠囊劑中的十二烷基硫酸鈉的膠囊劑的紫杉醇的溶解相當(dāng)。此外，僅6. 25mg 十二烷基硫酸鈉用于摻入到固體分散體中，而使用30mg十二烷基硫酸鈉加入到膠囊劑制 劑中。這說明，當(dāng)摻入到固體分散體中而不是加入到膠囊劑中時，需要較少的表面活性劑， 可達(dá)到類似的結(jié)果。該實驗的另一個意外的結(jié)果是，兩種組合物使紫杉醇的絕對溶解度為 約26 u g/ml，且在20-30分鐘內(nèi)達(dá)到該水平。比起先前達(dá)到的結(jié)果，該結(jié)果提供了較高的溶 解度和較快的溶解速率。
3. 4:載體的影響初始實驗未顯示藥物負(fù)載之間的明顯差異后，生產(chǎn)用于實施例3. 4的實驗的固體 分散體。由于這些制劑與在前述實驗中的20%藥物負(fù)載制劑的性能相同，并且在一個片劑 或膠囊劑中可遞送更多的紫杉烷，因此選擇40%藥物負(fù)載。紫杉醇40%固體分散體在PVP-K12中通過將250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，將375mg PVP-K12溶解于16. 67mL水 中，來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K12水溶液中。 將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水 (參見表3)。紫杉醇40%固體分散體在PVP-K17中通過將600mg紫杉醇溶解于60mL叔丁醇中，將900mg PVP-K17溶解于40mL水中， 來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17水溶液中。將最 終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水(參 見表3)。紫杉醇40 %固體分散體在PVP-K30中通過將250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，將375mg PVP-K30溶解于16. 67mL水 中，來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K30水溶液中。 將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水 (參見表3)。紫杉醇40%固體分散體在HP-環(huán)糊精中通過將250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，將375mgHP_環(huán)糊精溶解于16. 67mL 水中，來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶液加入到HP-環(huán)糊精水溶液 中。將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇 和水(參見表3)。25mg紫杉醇固體分散體膠囊劑將62. 5mg紫杉醇/載體固體分散體(=25mg紫杉醇)與160mg乳糖、30mg十二 烷基硫酸鈉和10mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合。將所得到的粉劑混合物包封(參見表11)。表11 :25mg紫杉醇/載體固體分散體膠囊劑制劑 溶解試驗在旋轉(zhuǎn)速度為lOOrpm下，在USP 2 (漿式)溶解裝置中，在保持在37°C的500mL注 射水中，測試所有膠囊劑制劑。在各時間點(diǎn)收集樣品，并通過HPLC-UV分析(參見表6)。結(jié)果和結(jié)論2-3個實驗的平均結(jié)果示于圖8。相對于標(biāo)簽要求表示已溶解的紫杉烷的量(在 這種情況下，為25mg)?？汕宄乜吹剑琍VP-K30固體分散體的紫杉醇的溶解與PVP-K17固 體分散體的紫杉醇的溶解一樣快。但是，在PVP-K30固體分散體的情況下，在整個4小時實 驗中，已溶解的紫杉烷的量保持較高。聚合物載體的鏈長決定在水性環(huán)境中結(jié)晶的時間。3. 5 藥物/載體比率的影響在初始實驗在載體之間未顯示明顯差異后，生產(chǎn)用于實施例3. 5的實驗的固體分 散體。在實施例3. 4的更詳細(xì)的實驗之前進(jìn)行這些初始實驗。結(jié)果是，隨機(jī)選擇PVP-K17 作為進(jìn)一步實驗的載體。紫杉醇10%固體分散體在PVP-K17中通過將lOOmg紫杉醇溶解于10mL叔丁醇中，將900mg PVP-K17溶解于40mL水中， 來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17水溶液中。將最 終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水(參 見表3)。紫杉醇25%固體分散體在PVP-K17中通過將250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，將750mg PVP-K17溶解于16. 67mL水 中，來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17水溶液中。 將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水 (參見表3)。紫杉醇40%固體分散體在PVP-K17中通過將600mg紫杉醇溶解于60mL叔丁醇中，將900mg PVP-K17溶解于6. 67mL水 中，來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17水溶液中。 將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水 (參見表3)。紫杉醇75%固體分散體在PVP-K17中通過將250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，將83mg PVP-K17溶解于16. 67mL水 中，來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17水溶液中。 將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水 (參見表3)。紫杉醇100%固體分散體通過將250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將 紫杉醇/叔丁醇溶液加入到16. 67mL水中。將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水平為2mL的 8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水(參見表3)。溶解試驗將一定量的固體分散體粉劑(相當(dāng)于約4mg紫杉醇)放置在50mL燒杯中。將磁
32力攪拌棒和25mL水加入到燒杯中。于7200rpm下攪拌溶液。在各時間點(diǎn)收集樣品，并通過 HPLC-UV分析(參見表6)。結(jié)果和結(jié)論2-3個實驗的平均結(jié)果示于圖9。相對于標(biāo)簽要求表示已溶解的紫杉醇(PCT)的量 (在這種情況下，為約4mg)。由圖9顯然可見藥物/載體比率的影響。紫杉醇的峰值濃度 值與藥物/載體比率成反比。使用最低藥物/載體比率(10%)達(dá)到最高峰值濃度，而使用 最高藥物/載體比率(100% )達(dá)到最低峰值濃度。此外，10%藥物/載體比率固體分散體 的AUC-值最高，接著是25%、40%、75%和100%的藥物/載體比率固體分散體的AUC-值。載體的量相對于藥物的量決定了在水性環(huán)境中結(jié)晶的時間。3. 6 腸衣的影響紫杉醇40%固體分散體在PVP-K17和十二烷基硫酸鈉10%中通過將250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，將375mg PVP-K17和62. 5mg十二烷 基硫酸鈉(SDS)溶解于16. 67mL水中，來制備固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將紫杉醇/叔丁 醇溶液加入到PVP-K17/十二烷基硫酸鈉/水溶液中。將最終的混合物轉(zhuǎn)移至最大填充水 平為2mL的8mL小瓶中。隨后通過凍干除去叔丁醇和水(參見表3)。紫杉醇/PVP-K17/十二烷基硫酸鈉固體分散體的25mg紫杉醇膠囊劑將68. 75mg紫杉醇20% /PVP-K17/十二烷基硫酸鈉10%固體分散體(=25mg紫 杉醇)與160mg乳糖和10mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合。將所得到的粉劑混合物包封(參 見表12)。表12 :25mg紫杉醇/PVP-K17/SDS固體分散體膠囊劑制劑 溶解試驗將膠囊劑一式兩份進(jìn)行兩種不同的溶解試驗。第一個試驗為兩層溶解試驗，包括 在不含胃蛋白酶的500mL模擬胃流體中進(jìn)行2小時溶解試驗(SGFsp ；參見表13)，接著在不 含胃蛋白酶的629mL模擬腸流體中進(jìn)行2小時溶解試驗(SIFsp ；參見表13)。第二個試驗在 500mL禁食狀態(tài)模擬腸流體(FaSSIF ；參見表14)介質(zhì)中進(jìn)行4小時。兩種溶解試驗在USP 2 (漿式)溶解裝置中進(jìn)行，使用保持在37°C的500mL介質(zhì)， 且漿片旋轉(zhuǎn)速度為75rpm。通過加入129mL轉(zhuǎn)換介質(zhì)，將SGFsp介質(zhì)變?yōu)镾IFsp介質(zhì)。在各 時間點(diǎn)收集樣品，并通過HPLC-UV分析(參見表6)。
表13 :SGFsp、SIFsp 和轉(zhuǎn)換介質(zhì)[96] 結(jié)果和結(jié)論結(jié)果示于圖10。相對于標(biāo)簽要求表示已溶解的紫杉烷的量(在這種情況下，為 25mg)。在禁食狀態(tài)模擬腸流體中紫杉烷的溶解比在模擬胃流體(SGFsp)中高約20%。在 SGFsp中2小時后，當(dāng)將介質(zhì)變?yōu)槟M腸流體(SIFsp)時，溶液中的紫杉醇的量僅稍提高。腸衣能夠防止紫杉烷在胃中釋放，從而防止活性組分降解。此外，能定向遞送至紫 杉烷被吸收的腸，因此確保期間紫杉烷存在于溶液中(在發(fā)生結(jié)晶前)的有限的時間僅用 在可能吸收的部位。實施例4-多西他賽的口服制劑材料和方法根據(jù)下述方法和在表15中所述的組成制備用于以下實驗的制劑。純無水多西他賽使用得自臺灣ScinoPharm的無水多西他賽。
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純無定形多西他賽通過將300mg無水多西他賽溶解于30mL叔丁醇中，將多西他賽無定形化。在連續(xù) 攪拌下，將多西他賽/叔丁醇溶液加入到20mL注射水(WH)中。將最終的混合物轉(zhuǎn)移至不 銹鋼凍干箱(Gastronorm大小1/9)，隨后通過凍干除去叔丁醇和水(參見表16)。物理混合物使用研缽和杵，通過將150mg多西他賽與相應(yīng)量的載體和表面活性劑(參見表15) 混合，來制備物理混合物。固體分散體通過將300mg無水多西他賽溶解于30mL叔丁醇中，將相應(yīng)量的載體和表面活性 劑(參見表15)溶解于20mL注射水中，制得固體分散體。在連續(xù)攪拌下，將多西他賽/叔 丁醇溶液加入到載體/表面活性劑/WH溶液中。將最終的混合物轉(zhuǎn)移至不銹鋼凍干箱 (Gastronorm大小1/9)，隨后通過凍干除去叔丁醇和水(參見表16)。
溶解試驗將一定量的粉劑(相當(dāng)于約6mg多西他賽)放置在50mL燒杯中。將磁力攪拌棒 和25mL水加入到燒杯中。于720rpm下攪拌溶液，并保持在約37°C。在各時間點(diǎn)收集樣品， 使用0.45 ym濾器過濾，隨后使用甲醇和乙腈的1 4v/v混合物稀釋。過濾，隨后將稀釋 后的樣品通過HPLC-UV分析(參見表17)。表17 層析條件 4. 1 制劑類型在第一個實驗中，測驗制劑類型對多西他賽溶解度的影響。將對制劑A-E進(jìn)行的 溶解試驗的數(shù)據(jù)相比較。結(jié)果示于圖11。制劑E—式四份進(jìn)行測試，制劑A-D—式兩份進(jìn) 行測試。結(jié)果制劑A(純無水多西他賽)，在攪拌5分鐘后，最大濃度達(dá)到約12 u g/mL(存在 4. 7%的總多西他賽)，在攪拌15分鐘后，平衡濃度達(dá)到約6 u g/mL(2% )。制劑B (純無定形多西他賽)，在0. 5分鐘后，最大濃度達(dá)到32 ii g/mL (13% )，從 10分鐘到60分鐘，溶解度與制劑A相當(dāng)。
制劑C (無水多西他賽、PVP-K30和SDS的物理混合物)，在5分鐘后，濃度達(dá)到約 85 u g/mL (37% )。在15-25分鐘之間，多西他賽濃度從85 u g/mL (37% )急劇下降至30 u g/ mL(12% )，隨后在60分鐘時，進(jìn)一步下降至20ug/mL(9% )0制劑D (無定形多西他賽、PVP-K30和SDS的物理混合物)，在7. 5分鐘后，最大多西 他賽濃度達(dá)到172 ii g/mL (70% )。在7. 5_20分鐘之間，溶液中的多西他賽的量降至24 y g/ mL(10% )。在60分鐘時，平衡濃度達(dá)到19 ii g/mL(7% )。制劑E(無定形多西他賽、PVP-K30和SDS的固體分散體)，在5分鐘后，最高最大 濃度達(dá)到213ii g/mL(90% )。在10-25分鐘之間，溶液中的多西他賽的量快速下降，在45 分鐘后，平衡濃度達(dá)到20 u g/mL (8% )。結(jié)論所有制劑開始時顯示較高的溶解度，在攪拌45-60分鐘后，降至平衡溶解度。溶解 度的降低是由過飽和溶液引起的多西他賽結(jié)晶而引起。過飽和程度取決于藥物的物理狀 態(tài)，即藥物為無定形或晶體狀態(tài)。當(dāng)PVP-K30為載體時，過飽和狀態(tài)保持較長時間，因此多 西他賽的溶解度不快速降低。另外，結(jié)果表明，與無水多西他賽相比，使用無定形多西他賽 顯著提高多西他賽的溶解度。另外，無定形多西他賽顯示較高的溶解速率，在約5-7. 5分鐘 達(dá)到峰值。該實驗說明，溶液中的多西他賽的量通過將無水多西他賽與PVP-K30和SDS的物 理混合而顯著提高，且通過將無定形多西他賽與PVP-K30和SDS物理混合而提高更多。但 是，通過將多西他賽摻入PVP-K30和SDS的固體分散體中，實現(xiàn)溶解度的最大提高。4. 2 載體類型在第二個實驗中，測驗載體類型對多西他賽溶解度的影響。將對制劑E和F進(jìn)行 的溶解試驗的數(shù)據(jù)相比較。結(jié)果示于圖12。制劑E—式四份進(jìn)行測試，制劑F—式兩份測
試o結(jié)果制劑E (無定形多西他賽、PVP-K30和SDS的固體分散體)，在5分鐘后，最高最大 濃度達(dá)到213 y g/mL(存在90%的總多西他賽)。在10-25分鐘之間，溶液中的多西他賽的 量快速下降，在45分鐘后，平衡濃度達(dá)到20 y g/mL (8% )。制劑F (無定形多西他賽、HP 0-CD和SDS的固體分散體)，在約2分鐘后，最大多西 他賽濃度達(dá)到約200 u g/mL (81%)。在5_10分鐘之間，溶液中的多西他賽的量降至16 u g/ mL(6% ),45分鐘后，平衡濃度達(dá)到11 U g/mL(4% )。結(jié)論該實驗說明，PVP-K30和HP ^ -⑶均能提高多西他賽的溶解度。與HP 0 -⑶相比， 當(dāng)使用PVP-K30作為載體時，多西他的最大濃度稍高，且過飽和狀態(tài)保持較長時間，因此， 多西他賽的溶解度不隨時間快速降低。另外，與HP 0 -CD相比，用PVP-K30沉淀多西他賽后 達(dá)到的平衡濃度較高。4. 3 鏈長在第三個實驗中，測驗PVP鏈長對多西他賽溶解度的影響。將對制劑E和G-J進(jìn) 行的溶解試驗的數(shù)據(jù)相比較。結(jié)果示于圖13。制劑E—式四份進(jìn)行測試，制劑G-J—式兩 份進(jìn)行測試。
結(jié)果制劑G (PVP-K12)，在5分鐘后，多西他賽的最大濃度達(dá)到206 u g/mL (存在77 %的 總多西他賽)。在5-30分鐘之間，溶液中的多西他賽的量降至20 u g/mL (7% )，在45分鐘 時，多西他賽濃度為17ug/mL(6% ) 制劑H(PVP_K17)，在5分鐘后，多西他賽的最大濃度達(dá)到200 u g/mL (83% )，并在 該該濃度下保持至多10分鐘攪拌，隨后溶液中的多西他賽的量快速下降，在15分鐘時，多 西他賽的量為44 ii g/mL(18% )，在30分鐘時，多西他賽的量為22 ii g/mL(9% )。在45-60 分鐘之間的平衡濃度為約21 u g/mL(8% )。制劑I(PVP_K25)，在攪拌5分鐘后，最大多西他賽濃度達(dá)到214iig/mL(88%)。在 10-30分鐘之間，溶液中的多西他賽的量降至22 ii g/mL (9% )，在60分鐘時，多西他賽的濃 度為 19ug/mL(8% )0制劑E(PVP_K30)，在5分鐘后，多西他賽的最大濃度達(dá)到213iig/mL(90% )。在 10-25分鐘之間，溶液中的多西他賽的量快速下降，在45分鐘后，平衡濃度達(dá)到20 yg/ mL (8% )。制劑J(PVP-K90)，在攪拌10分鐘后，多西他賽的最大濃度達(dá)到214 u g/mL(88% )0 在15分鐘時，溶液中的多西他賽的量仍為151 y g/mL(61%)。在60分鐘后，多西他賽濃度 降至 19 ii g/mL (7% )。結(jié)論該實驗說明，PVP的鏈長影響過飽和程度以及過飽和保持的時間二者。使用較高的 PVP鏈長導(dǎo)致較高的多西他賽的最大濃度和較長時間的過飽和，因此，較長時間內(nèi)保持較高 的溶解度。4. 4 藥物負(fù)載在第四個實驗中，測驗藥物負(fù)載對多西他賽溶解度的影響。將對制劑E和K-N進(jìn) 行的溶解試驗的數(shù)據(jù)相比較。結(jié)果示于圖14。制劑E—式四份進(jìn)行測試，制劑K-N—式兩 份進(jìn)行測試。制劑N(組合物總重量的1/21的多西他賽；多西他賽PVP的重量比為5 95)，在 10分鐘后，最大多西他賽濃度達(dá)到197 u g/mL (存在79%的總多西他賽)。在15分鐘后，溶 液中的多西他賽的量仍為120 y g/mL (48% )，在15-30分鐘之間，多西他賽濃度降至24 y g/ mL(12% 在60分鐘時，多西他賽濃度為20 ii g/mL(8% )。制劑E (組合物總重量的1/11的多西他賽；多西他賽PVP的重量比為10 90)， 在5分鐘后，最大濃度達(dá)到213 u g/mL(90% )。在10-30分鐘之間，溶液中的多西他賽的量 快速下降，在45分鐘后，平衡濃度達(dá)到20 y g/mL (8% )。制劑M(組合物總重量的1/6的多西他賽；多西他賽PVP的重量比為20 80)，在 攪拌10分鐘后，多西他賽濃度為196ii g/mL(80% )。在10-30分鐘之間，溶液中的多西他 賽的量降至25 ii g/mL(10% )，在60分鐘時，多西他賽的濃度為18 y g/mL(7% )。制劑L (組合物總重量的1/3的多西他賽；多西他賽PVP的重量比為40 60)，多 西他賽濃度達(dá)到176 y g/mL(71% )。在10-15分鐘之間，溶液中的多西他賽的量快速降至 46iig/mL(18% )，在60分鐘后，溶液中的多西他賽的量為18 y g/mL(7% )。制劑K(組合物總重量的5/7的多西他賽；多西他賽PVP的重量比為75 25)，在攪拌5分鐘后，最大多西他賽值達(dá)到172i!g/mL(71% )。在5_10分鐘之間，多西他賽濃度 急劇下降至42 u g/mL(17% )，在60分鐘后，多西他賽濃度達(dá)到18 u g/mL(7% )。結(jié)論該實驗說明，PVP-K30的量相對于用于固體分散體的多西他賽的量影響過飽和程 度以及過飽和保持的時間二者。使用較高藥物負(fù)載導(dǎo)致多西他賽的最大濃度較低和過飽和 時間較短，因此，隨時間的變化溶解度降低。4. 5 與現(xiàn)有技術(shù)組合物的溶解度比較在該實驗中，將含有15mg多西他賽、135mg PVP-K30和15mg SDS的固體分散體的 組合物與Chen等人[95]公開的包括5mg多西他賽和PVP-K30的固體分散體的組合物的文 獻(xiàn)數(shù)據(jù)相比較。使用Chen等人[95]所述的溶解試驗得到溶解度結(jié)果，且示于圖15和16。 還在模擬腸流體中進(jìn)行溶解試驗，并與Chen的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相比較。結(jié)果示于圖17。結(jié)果由圖15可見，Chen等人的組合物在900ml水中可溶解組合物中的最大約80%的 5mg多西他賽。超過5小時達(dá)到該最大值。多西他賽、PVP-K30和SDS組合物在約60分鐘 內(nèi)溶解100%的15mg多西他賽。在圖16中，給出多西他賽的絕對濃度。Chen的組合物在約5小時后最大多西他賽 濃度為約4. 2 u g/ml。多西他賽、PVP-K30和SDS組合物在約60分鐘后最大多西他賽濃度 為約 16. 7 u g/ml 0在圖17中，多西他賽膠囊劑的溶解度達(dá)到28 ii g/ml (>90%溶解度)。描述于 Chen等人的固體分散體(多西他賽+PVP K30)的溶解度達(dá)到4. 2 u g/ml (在溶解測試中， 在900ml水中，溶解低于80%的5mg多西他賽固體分散體)。因此，膠囊劑制劑的溶解度高 6. 6倍，具有較高的溶解速率(在30分鐘后達(dá)到最大溶解度，而Chen等人的固體分散體在 90-120分鐘后達(dá)到最大溶解度)。結(jié)論由這些結(jié)果可見，與Chen的組合物相比，多西他賽、PVP-K30和SDS組合物的溶解 速率更快且溶解度更高。對于生物利用度，重要的是看藥物如何快速溶解以及在0. 5-1. 5 小時內(nèi)達(dá)到怎樣的溶解度。由Chen的結(jié)果，技術(shù)人員不能認(rèn)為提高組合物中多西他賽的量會提高多西他賽 的絕對溶解度。由于Chen的組合物在900ml水中僅溶解80%的5mg多西他賽(即4mg)， 人們不可能預(yù)期將多西他賽的量提高至15mg會引起任何大于4mg的多西他賽溶解。因此， 人們預(yù)期Chen的15mg多西他賽組合物溶解最多約27%的多西他賽，與之相比，多西他賽、 PVP-K30和SDS組合物溶解最多100%的多西他賽。因此，與Chen相比，多西他賽、PVP-K30 和SDS組合物提供了意外好的結(jié)果。4. 6 在無胰酶模擬腸流體(SIFsp)中的溶解試驗在該實驗中，在無胰酶模擬腸流體(SIFsp)中測試含有多西他賽、PVP-K30和SDS的 固體分散體的膠囊劑的溶解。膠囊劑含有制劑E的15mg多西他賽(參見表15)。根據(jù)USP 28制備SIFsp。在37°C下，在75rpm攪拌下，將含有15mg多西他賽的膠囊劑溶解于500mL USP SIFsp中。結(jié)果示于圖18和19。圖18和19表明，幾乎100%的多西他賽溶解。這等同于多西他賽絕對濃度為約29i!g/ml，且在約30分鐘內(nèi)達(dá)到該濃度。因此，該組合物在較短的時間內(nèi)提供了較高的溶解度。4. 7:穩(wěn)定性也已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)制劑E(參見表15)且用于臨床試驗用膠囊劑(參見以下實施例) 的多西他賽、PVP-K30和SDS的固體分散體當(dāng)在4-8°C之間儲存時，在化學(xué)上(無降解)和 在物理上(溶解度特性無變化)穩(wěn)定，歷時至少80天。實施例5 各種制劑的臨床試驗數(shù)據(jù)材料和方法10名患者參與進(jìn)行的臨床I期試驗。將這些患者給予以下編號301、302、303、304、305、306、307、308、309 和 310。將這些患者給藥，包括多西他賽的液體制劑或包括多西他賽、PVP-K30和SDS的固 體分散體的固體組合物(下文中稱為M0DRA)。液體制劑多西他賽劑量對于所有患者給藥30mg(306號患者例外，其接受20mg多西他 賽)。30mg劑量如下制備將用于靜脈內(nèi)給藥的3. OmLTaxotere 預(yù)混物(每ml含有10mg 多西他賽，在聚山梨酸酯80(25%體積/體積)、乙醇(10%重量/重量，和水中)與水混合， 至最終體積為25mL。該溶液與100mL自來水一起被患者口服攝入。M0DRA多西他賽劑量30mg ；攝入每個膠囊劑含有15mg多西他賽的2個膠囊劑。選擇來 自先前實施例的制劑E(l/ll多西他賽、9/11PVP-K30和1/11SDS)用于在臨床試驗中的進(jìn) 一步測試。通過將1200mg無水多西他賽溶解于120mL叔丁醇中，將10800mg PVP-K30和 1200mg SDS (參見表15)溶解于80mL注射水中，生產(chǎn)新一批次制劑E。在連續(xù)攪拌下，將多 西他賽/叔丁醇溶液加入到PVP-K30/SDS/Wf I溶液中。將最終的混合物轉(zhuǎn)移至不銹鋼凍干 箱(Gastronorm大小1/3)，隨后通過凍干除去叔丁醇和水(參見表16)。用相當(dāng)于15mg多西他賽的一定量的固體分散體填充0號大小的共60個明膠膠 囊劑，HPLC測定用于確定每mg固體分散體中多西他賽的精確量。該測定證實，膠囊劑含有 15mg多西他賽?；颊咴谇宄颗c100mL自來水一起空腹口服服藥?；颊咧委?01、302、303、304和305號患者僅接受液體制劑。306號患者，在第一周期中，接受20mg液體制劑形式的多西他賽+利托那韋，在第 二周期中，進(jìn)行相同的服藥，只是在攝入多西他賽之后4小時服用額外的利托那韋。307,308,309和310號患者接受液體制劑和/或M0DRA。以隔周周期給藥。根據(jù)機(jī)構(gòu)指導(dǎo)，對于口服和靜脈內(nèi)多西他賽二者，所有患者用口服地塞米松進(jìn)行 治療。在研究藥物之前1小時給藥4mg劑量的地塞米松，接著每12小時給藥4mg地塞米松 (2次)。在用多西他賽治療之前1小時，患者還接受lmg格拉司瓊(Kytril )以防止惡心 和嘔吐。給藥藥物后，收集血液樣品用于藥效學(xué)分析。在服藥前，取空白樣品。將血液樣品離心分離，將血漿分離，并立即儲存于-20°C，直至分析。在GLP(Good Laboratory Practice)許可的實驗室中，使用批準(zhǔn)的HPLC方法進(jìn)行分析[101]。結(jié)果表18給出個體藥效學(xué)結(jié)果的概述。 docLF 多西他賽液體制劑M0DRA:多西他賽膠囊劑制劑Tlast 取用于測量多西他賽濃度的最后的樣品的時間(單位小時)Cone last 在Tlast時的多西他賽濃度(單位ng/mL)AUC last 直至 Cone last 時計算的 AUC(ng. h/mL)AUC inf :AUC last+ 外推至無窮大(ng. h/mL)在所有情況下，利托那韋劑量為100mg (膠囊劑，Norvir )301、302、303、304、305、307、309和310號患者接受液體制劑。平均值以及AUC平 均值的95%置信區(qū)間(外推到無窮大)為1156(士348)ng*h/mL。個體間可變性為85%。306號患者，在第一周期中，接受20mg多西他賽(液體制劑形式)，伴隨給藥100mg 利托那韋，一周后，在第二周期，相同的聯(lián)用，但是在攝入多西他賽之后4小時服用100mg額 外的利托那韋，即服用2劑量的利托那韋，一次在t = 0時，第二次在t = 4小時時。藥效 學(xué)曲線描述于圖20。307、308、309和310號患者接受液體制劑和/或M0DRA。藥效學(xué)曲線描述于圖21。圖22描述接受液體制劑的患者(307、309和310號)和接受M0DRA的4名患者(307,308,309和310號)的所有過程(n = 6)的藥效學(xué)曲線。以下概述液體制劑與M0DRA (均與lOOmg利托那韋聯(lián)用)的藥效學(xué)結(jié)果比較液體制劑(30mg多西他賽)AUCinf (平均值的95%置信區(qū)間)個體間可變性85% (n = 8)MODRA (30mg 多西他賽)AUCinf (平均值的95%置信區(qū)間)個體間可變性29% (n = 4)個體內(nèi)可變性33% (n = 2)使用來自4名患者的6條曲線計算M0DRA的平均AUC。將給藥每名患者的第一劑 量的M0DRA用于計算個體間可變性。個體內(nèi)可變性基于來自接受2劑量的M0DRA的307和 308號患者的數(shù)據(jù)。結(jié)論測試的多西他賽液體制劑產(chǎn)生的AUC值比在新型膠囊劑制劑(M0DRA)中給藥相同 劑量(30mg)高約1. 5倍。液體制劑的個體間可變性高(85% )，而膠囊劑制劑的個體間可變性明顯較低 (29%)。這點(diǎn)是新型膠囊劑制劑的重要的特性，且提供了好得多的可預(yù)見的多西他賽暴露。 同樣從安全性的角度，在口服化療方案中非常需個體間較低的可變性。個體內(nèi)可變性(有限的數(shù)據(jù))與個體間可變性的數(shù)量級相同。在給藥多西他賽之后4小時，攝入第二增強(qiáng)劑量的lOOmg利托那韋，將多西他賽 AUC提高1.5倍?？诜z囊劑制劑與靜脈內(nèi)給藥的比較圖23說明靜脈內(nèi)(20mg靜脈內(nèi)多西他賽，1小時灌注，Taxotere ) (n = 5名患 者)和口服給藥多西他賽(30mg多西他賽；M0DRA膠囊劑，見上述)(n = 4名患者；6個過程) 后的藥效學(xué)曲線。靜脈內(nèi)和口服多西他賽給藥均與給藥lOOmg利托那韋(膠囊劑，Norvir )聯(lián)用。根據(jù)機(jī)構(gòu)指導(dǎo)，對于口服和靜脈內(nèi)多西他賽二者，所有患者用口服地塞米松進(jìn)行治 療。在研究藥物之前1小時給藥4mg劑量的地塞米松，接著每12小時給藥4mg地塞米松(2 次)。在用多西他賽治療之前1小時，患者還接受lmg格拉司瓊(Kytril )以防止惡心和嘔 吐。如下計算M0DRA膠囊劑的生物利用度(AUC 30mg 口服 /AUC 20mg 靜脈內(nèi))X (20/30) X100%= 73% (SD 18% ) 這說明，膠囊劑的生物利用度較高，個體間可變性低。前述實施例意欲說明本發(fā)明的具體實施方式
，而不是要限制本發(fā)明的范圍，本發(fā) 明的范圍由所附權(quán)利要求限定。本文引用的所有文獻(xiàn)通過全文引用并入作為參考。參考文獻(xiàn)1. Demario MD, Ratain MJ. Oral chemotherapy -rationale and future directions. J Clin 0ncoll998 ；16 2557-2567.2. Liu G, Franssen E, Fitch MI et al. Patient preferences for oral versus intravenous palliativetherapy. J Clin Oncol 1997 ；15 110-115.1156(808-1504)ng*h/ml
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5權(quán)利要求
一種用于口服給藥的固體藥物組合物，其中，該組合物含有基本上無定形的紫杉烷、親水性載體優(yōu)選親水性聚合物載體、以及表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述紫杉烷和所述載體為固體分散體形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述紫杉烷、所述載體和所述表面活性劑為固 體分散體形式。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項所述的組合物，其中，所述紫杉烷選自多西他賽、紫 杉醇、BMS-275183、它們的功能衍生物、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述紫杉烷選自多西他賽、紫杉醇、它們的功 能衍生物、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項所述的組合物，其中，所述載體為聚乙烯吡咯烷酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述聚乙烯吡咯烷酮選自PVP-K12、PVP-K15、 PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60 和 PVP-K90。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中，所述聚乙烯吡咯烷酮選自PVP-K30、PVP-K60和 PVP-K90。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項所述的組合物，其中，所述表面活性劑選自十二烷 基硫酸鈉、脫水山梨糖醇酯(脫水山梨糖醇脂肪酸酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水 山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、單油酸甘油酯、多 庫酯鈉、溴化十六烷基三甲銨、苯甲酸芐基酯、苯扎氯銨、芐索氯銨、羥丙甲纖維素、非離子 乳化蠟、陰離子乳化蠟和檸檬酸三乙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項所述的組合物，其中，所述紫杉烷與載體的重量比 為約 0. 01 99. 99 至約 75 25。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述紫杉烷與載體的重量比為約 0. 01 99. 99 至約 30 70。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項所述的組合物，其中，所述表面活性劑與紫杉烷和 載體二者總重量的重量比為約1 99至約50 50。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述表面活性劑與紫杉烷和載體二者總重 量的重量比為約2 98至約17 83。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項所述的組合物，其中，所述基本上無定形的紫杉烷 是通過凍干制備的。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述基本上無定形的紫杉烷是通過將用于 口服給藥的膠囊劑中的紫杉烷溶液凍干而制備的。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物還含有一種或多種 另外的藥學(xué)上的活性成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述一種或多種另外的藥學(xué)上的活性成分 為CYP3A4抑制劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中，所述CYP3A4抑制劑為利托那韋。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物用于治療的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-18中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物用于治療腫瘤疾病的用途。
22.—種治療腫瘤疾病的方法，其中，該方法包括對有此治療需要的對象給藥有效量 的權(quán)利要求1-18中的任意一項所述的組合物。
23.一種制備權(quán)利要求2-17中的任意一項所述的組合物的方法，其中，該方法包括以 下步驟將紫杉烷、親水性聚合物載體和表面活性劑溶解在溶劑中；和將得到的溶液凍干，以形成所述組合物。
24.一種用于口服給藥的藥物組合物，該組合物含有基本上無定形的紫杉烷和載體，其 中，所述基本上無定形的紫杉烷是通過凍干制備的。
25.一種用于口服給藥的藥物組合物，其中，該組合物含有紫杉烷和CYP3A4抑制劑以 及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中，所述CYP3A4抑制劑為利托那韋。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的組合物，其中，所述紫杉烷選自多西他賽、紫杉醇、 BMS-275183、它們的功能衍生物、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中，所述紫杉烷為多西他賽、其功能衍生物或其 藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
29.根據(jù)權(quán)利要求25-28中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物含有約0.lmg至 約lOOOmg的紫杉烷。
30.根據(jù)權(quán)利要求25-29中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物預(yù)期為每周給 藥，并且所述組合物含有約30mg至約500mg的紫杉烷。
31.根據(jù)權(quán)利要求25-29中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物預(yù)期為每天給 藥，并且所述組合物含有約0. lmg至約lOOmg的紫杉烷。
32.根據(jù)權(quán)利要求26-31中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物含有約0.lmg至 約1200mg的利托那韋。
33.根據(jù)權(quán)利要求26-30中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物預(yù)期為每周給 藥，并且所述組合物含有約50mg至約1200mg的利托那韋。
34.根據(jù)權(quán)利要求26-29和31中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物預(yù)期為每天 給藥，并且所述組合物含有約50mg至約1200mg的利托那韋。
35.根據(jù)權(quán)利要求26-28中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物預(yù)期為每周給 藥，并且所述組合物含有約100mg的紫杉烷和約100mg的利托那韋。
36.根據(jù)權(quán)利要求25-35中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物用于治療的用途。
37.根據(jù)權(quán)利要求25-35中的任意一項所述的組合物，其中，該組合物用于治療腫瘤疾 病的用途。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中，所述腫瘤疾病為實體瘤。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述實體瘤選自乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直 腸癌、頭頸癌、食管癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、 卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其中，所述實體瘤選自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌和非小細(xì)胞肺癌。
41.根據(jù)權(quán)利要求37-40中的任意一項所述的組合物，其中，所述治療包括給藥所述組 合物，隨后，在預(yù)定的時間段后，給藥加強(qiáng)劑量的CYP3A4抑制劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，所述加強(qiáng)劑量的CYP3A4抑制劑為利托那韋。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的組合物，其中，所述利托那韋的加強(qiáng)劑量為約lOOmg。
44.一種治療腫瘤疾病的方法，其中，該方法包括對有此治療需要的對象給藥有效量 的紫杉烷和CYP3A4抑制劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述CYP3A4抑制劑為利托那韋。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或45所述的方法，其中，所述紫杉烷選自多西他賽、紫杉醇、 BMS-275183、它們的功能衍生物、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述紫杉烷為多西他賽、其功能衍生物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或酯。
48.根據(jù)權(quán)利要求44-47中的任意一項所述的方法，其中，所述紫杉烷與CYP3A4抑制劑 基本上同時給藥。
49.根據(jù)權(quán)利要求44-47中的任意一項所述的方法，其中，所述CYP3A4抑制劑在給藥紫 杉烷之前約60分鐘時給藥。
50.根據(jù)權(quán)利要求44-49中的任意一項所述的方法，其中，所述紫杉烷以約30mg-500mg 的劑量隔周給藥。
51.根據(jù)權(quán)利要求44-49中的任意一項所述的方法，其中，所述紫杉烷以約 0. lmg-100mg的劑量隔日給藥。
52.根據(jù)權(quán)利要求45-51中的任意一項所述的方法，其中，所述利托那韋以約 50mg-1200mg的劑量隔周給藥。
53.根據(jù)權(quán)利要求45-51中的任意一項所述的方法，其中，所述利托那韋以約 50mg-1200mg之間的劑量隔日給藥。
54.根據(jù)權(quán)利要求45-49中的任意一項所述的方法，其中，所述紫杉烷和利托那韋以約 lOOmg的紫杉烷和約100mg的利托那韋的劑量隔周給藥。
55.根據(jù)權(quán)利要求44-54中的任意一項所述的方法，其中，所述腫瘤疾病為實體瘤。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，所述實體瘤選自乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸 癌、頭頸癌、食管癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵 巢癌和非霍奇金淋巴瘤。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中，所述實體瘤選自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃 癌、頭頸癌和非小細(xì)胞肺癌。
58.根據(jù)權(quán)利要求44-57中的任意一項所述的方法，其中，所述對象為人。
59.根據(jù)權(quán)利要求44-58中的任意一項所述的方法，其中，該方法還包括在給藥第一 劑量的CYP3A4抑制劑后的預(yù)定的時間段后，給藥增強(qiáng)劑量的CYP3A4抑制劑。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述增強(qiáng)劑量的CYP3A4抑制劑為利托那韋。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，所述利托那韋的增強(qiáng)劑量為約lOOmg。
62.一種治療腫瘤疾病的方法，其中，該方法包括對接受CYP3A4抑制劑的對象給藥含 有紫杉烷以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物，所述對象同時、分別或依次接受所述CYP3A4抑制劑和所述紫杉烷。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述CYP3A4抑制劑為利托那韋。
64.根據(jù)權(quán)利要求62或63所述的方法，其中，含有紫杉烷的所述組合物為權(quán)利要求 1-16和24中的任意一項所述的組合物。
65.一種治療腫瘤疾病的方法，其中，該方法包括對接受紫杉烷的對象給藥含有 CYP3A4抑制劑以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述對象同時、分別 或依次接受所述紫杉烷和所述CYP3A4抑制劑。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述CYP3A4抑制劑為利托那韋。
67.根據(jù)權(quán)利要求65或66所述的方法，其中，所述紫杉烷以權(quán)利要求1-16和24中的 任意一項所述的組合物的形式被所述對象接受。
68.一種用于治療腫瘤疾病的試劑盒，其中，該試劑盒包括含有紫杉烷的第一藥物組合 物和含有CYP3A4抑制劑的第二藥物組合物，所述第一藥物組合物和第二藥物組合物適用 于同時、分別或依次給藥。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其中，該試劑盒還包括含有CYP3A4抑制劑的第三 藥物組合物，該第三藥物組合物適用于在所述含有CYP3A4抑制劑的第二藥物組合物之后 給藥。
70.根據(jù)權(quán)利要求68或69所述的試劑盒，其中，所述第一藥物組合物為權(quán)利要求1-16 和24中的任意一項所述的組合物。
71.一種用于治療腫瘤疾病的試劑盒，其中，該試劑盒包括含有紫杉烷和CYP3A4抑制 劑的第一藥物組合物以及含有CYP3A4抑制劑的第二藥物組合物，所述第二藥物組合物適 用于在所述第一藥物組合物之后給藥。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的試劑盒，其中，所述第一藥物組合物為權(quán)利要求18或19所 述的組合物。
73.根據(jù)權(quán)利要求68-72中的任意一項所述的試劑盒，其中，所述CYP3A4抑制劑為利托那韋。
74.—種組合物，其中，該組合物含有紫杉烷以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑， 并且該組合物用于對接受CYP3A4抑制劑的對象進(jìn)行給藥以治療腫瘤疾病，所述CYP3A4抑 制劑和所述紫杉烷同時、分別或依次被所述對象接受。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的組合物，其中，含有紫杉烷的所述組合物為權(quán)利要求1-16 和24中的任意一項所述的組合物。
76.一種組合物，其中，該組合物含有CYP3A4抑制劑以及一種或多種藥學(xué)上可接受的 賦形劑，并且該組合物用于對接受紫杉烷的對象進(jìn)行給藥以治療腫瘤疾病，所述紫杉烷和 所述CYP3A4抑制劑同時、分別或依次被所述對象接受。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的組合物，其中，所述紫杉烷以權(quán)利要求1-16和24中的任意 一項所述的組合物的形式被所述對象接受。
78.根據(jù)權(quán)利要求74-77中的任意一項所述的組合物，其中，所述CYP3A4抑制劑為利托 那韋。
全文摘要
本發(fā)明包括治療腫瘤疾病的藥物組合物和方法，該方法包括將紫杉烷(例如多西他賽)與CYP3A4抑制劑(例如利托那韋)聯(lián)合給藥。本發(fā)明還包括治療腫瘤疾病的方法，該方法包括同時或分別地給藥紫杉烷和CYP3A4抑制劑。另外，本發(fā)明包括實施所述方法的試劑盒。本發(fā)明還包括用于口服給藥的固體藥物紫杉烷組合物，該組合物含有基本上無定形的紫杉烷、載體和表面活性劑。
文檔編號A61K31/426GK101854919SQ200880104275
公開日2010年10月6日 申請日期2008年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月24日
發(fā)明者B·努伊耶恩, J·H·M·舍倫斯, J·H·貝內(nèi)恩, J·默斯 申請人:斯蒂廷海特蓋格荷蘭協(xié)會;斯洛特瓦特參與公司