專利名稱：：JANUS激酶抑制劑(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_環(huán)戊基丙腈的活性代謝產(chǎn)物，其調(diào)節(jié)Janus激酶的活性和用于治療與Janus激酶活性相關(guān)的疾病，包括例如免疫-相關(guān)的疾病、皮膚病、骨髓增生性疾病、癌癥、及其它疾病。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶(PKs)為一組調(diào)節(jié)不同的、重要的生物學(xué)過程包括細(xì)胞生長、存活和分化、器官形成和形態(tài)發(fā)生、新血管形成、組織修復(fù)和再生等的酶。蛋白激酶通過催化蛋白質(zhì)(或底物)的磷酸化而發(fā)揮其生理學(xué)功能，由此在多種生物學(xué)環(huán)境中調(diào)節(jié)底物的細(xì)胞活性。除了在正常組織/器官中的功能外，多數(shù)蛋白激酶在許多人類疾病包括癌癥中也起著更特殊的作用。蛋白激酶的一個(gè)亞組(也稱為致癌蛋白激酶)在失調(diào)時(shí)，可引起腫瘤形成和生長，并進(jìn)一步促成腫瘤維持和進(jìn)展(Blume-JensenP等，Nature2001,411(6835)355-365)。迄今為止，致癌蛋白激酶代表用于癌癥干預(yù)和藥物開發(fā)的最大和最吸引人的蛋白靶標(biāo)之一。Janus激酶(JAK)家族在涉及免疫應(yīng)答的細(xì)胞增殖和功能的細(xì)胞因子-依賴性調(diào)節(jié)中起作用。目前，有四種已知的哺乳動物JAK家族成員JAKl(也稱為Janus激酶-1)、JAK2(也稱為Janus激酶-2)、JAK3(也稱為Janus激酶，白細(xì)胞；JAKL；L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2(也稱為蛋白-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小范圍在120-140kDa且包含7個(gè)保守的JAK同源性(JH)結(jié)構(gòu)域；其中之一為功能性催化激酶結(jié)構(gòu)域，而另一個(gè)為假性激酶(pseudokinase)結(jié)構(gòu)域，其有效地發(fā)揮調(diào)節(jié)功能和/或作為STATs的停泊位點(diǎn)起作用(Scott,Godshall等.2002，supra)。在JAK激酶水平阻斷信號傳導(dǎo)有望開發(fā)用于人癌癥的治療。也已認(rèn)為抑制JAK激酶對患有皮膚免疫疾病如銀屑病和皮膚過敏的患者有治療益處。因此，已廣泛尋找到Janus激酶或相關(guān)激酶的抑制劑，已有幾篇出版物報(bào)道了有效的幾類化合物。例如，包括以下所示的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的某些JAK抑制劑在2006年12月12日提交的美國系列號11/637，545中有報(bào)道。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>因此，為了開發(fā)新的和更有效的治療癌癥和其它疾病的藥物，不斷需要抑制激酶如Janus激酶的新的或改進(jìn)的藥物。本文描述的代謝產(chǎn)物、組合物和方法旨在針對這些需求和其它目標(biāo)。發(fā)明概述本發(fā)明提供選自以下的化合物3-(4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑基)_3_(3_羥基環(huán)戊基)丙腈；3-(4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_(2_羥基環(huán)戊基)丙腈；和3-(4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_(3_氧代環(huán)戊基)丙腈；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種或多種基本上分離的上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明進(jìn)一步提供調(diào)節(jié)JAK活性的方法，其包括使JAK與本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患者疾病的方法，其包括給患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通過治療用于治療人或動物體的方法中。本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療一種或多種本文所述疾病的方法中。本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療一種或多種本文所述疾病的方法中。詳細(xì)描述本發(fā)明尤其提供化合物，其為JAK抑制劑(R)-3-(4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的活性代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)一種或多種JAKs的活性，并有用于例如治療JAK表達(dá)或活性相關(guān)的疾病。本發(fā)明代謝產(chǎn)物在下表1中標(biāo)明。這些結(jié)構(gòu)旨在包含所有可能的立體異構(gòu)體。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明代謝產(chǎn)物是從大鼠或狗中收集JAK抑制劑(R)-3-(4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈(化合物1)的藥代動力學(xué)和毒性動力學(xué)研究的尿樣中分離得到的。如表2中所示和實(shí)施例A中詳述，代謝產(chǎn)物為活性的和有效的JAK抑制劑，與化合物1相比具有顯著更高的游離部分和在人微粒體內(nèi)更高的代謝穩(wěn)定性的有利性質(zhì)。這些數(shù)據(jù)表明本代謝產(chǎn)物可令人想要地具有比化合物1更長的人消除的半衰期。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的代謝產(chǎn)物是基本上分離的?！盎旧戏蛛x的，，意指化合物是由其形成或發(fā)現(xiàn)的環(huán)境中至少部分或基本分離的。部分分離可包括例如富含本發(fā)明的化合物的成分?；痉蛛x可包括含至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%、或至少約99%重量的代謝產(chǎn)物的成分。本發(fā)明還包括本文中所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本文所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過將其存在的酸或堿部分轉(zhuǎn)化為其鹽形式而得到改性。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿基例如胺的礦物酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸基例如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽等。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽?？赏ㄟ^常規(guī)化學(xué)方法，由含堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽。通常，在水或在有機(jī)溶劑或在此兩種溶劑的混合物中，通過使這些化合物的游離酸或堿的形式與化學(xué)計(jì)量量的適當(dāng)?shù)膲A或酸起反應(yīng)，可制備此類鹽；通常非水溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈(MeCN)是優(yōu)選的。適宜的鹽的目錄可在Remington'sPharmaceuticalSciences，第17片反，MackPublishingCompany,Easton，Pa.，1985，p.1418禾口JournalofPharmaceuticalScience，66，2(1977)中找到，在此將其各自全部引入作為參考。本文中使用的短語“藥學(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和動物組織接觸而沒有過度毒性、刺激、變應(yīng)性反應(yīng)、或其它問題或并發(fā)癥，且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些化合物、物質(zhì)、組合物、和/或劑型。代謝產(chǎn)物是不對稱的(例如具有一個(gè)或多個(gè)立構(gòu)中心)。除非另有指明，所有的立體異構(gòu)體如對映體和非對映體均是所意指的。由光學(xué)活性起始材料如何制備光學(xué)活性形式的方法是本領(lǐng)域已知的，例如通過拆分外消旋混合物或通過立體選擇性合成。本發(fā)明化合物還包括代謝產(chǎn)物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。本文所用的術(shù)語“化合物”意在包括所述結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體，及同位素。合成本發(fā)明化合物包括其鹽，可使用已知的有機(jī)合成技術(shù)制得并可根據(jù)任何的許多可能合成途徑進(jìn)行合成。制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)可在適宜溶劑中進(jìn)行，適宜溶劑可由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地選定。適宜溶劑在反應(yīng)進(jìn)行的溫度下例如可在溶劑的凍結(jié)溫度至溶劑的沸騰溫度范圍內(nèi)的溫度下，可基本上不與起始材料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)。給出的反應(yīng)可在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)具體的反應(yīng)步驟，技術(shù)人員可選擇用于具體反應(yīng)步驟的適宜溶劑。本發(fā)明化合物的制備可涉及各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定保護(hù)和脫保護(hù)的需要以及適宜保護(hù)基團(tuán)的選擇。化學(xué)保護(hù)基團(tuán)可在例如T.IGreene禾口P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版，ffiley&Sons,Inc.，NewYork(1999)中找到，在此將其全文引入作為參考。反應(yīng)可按照本領(lǐng)域中已知的任何合適的方法進(jìn)行監(jiān)測。例如，產(chǎn)物形成可通過光譜方法例如核磁共振光譜(例如1H或13C)、紅外光譜、分光光度測定(例如UV-可見)、或質(zhì)譜法，或通過色譜法例如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色譜法監(jiān)測。本發(fā)明化合物可依據(jù)文獻(xiàn)中已知的許多制備途徑制得。制備本發(fā)明化合物的合成方法的實(shí)例在以下方案中提供。如方案1中所示，順式醇I的非對映體混合物的合成由環(huán)戊烯羧酸1開始。將環(huán)戊烯羧酸1按照早先所述的方法(Hodgson，DavidΜ.；ffitherington,Jason；Moloney,BrianΑ.,JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1OrganicandBio-OrganicChemistry，1994，23，3950)進(jìn)行溴代內(nèi)酯化，得到相應(yīng)的溴代內(nèi)酯(bromolactone)20將溴代內(nèi)酯2應(yīng)用脫鹵化劑如(Me3Si)3SiH脫溴化得到3。將內(nèi)酯3應(yīng)用還原劑如DIBAL-H還原為相應(yīng)的半縮酮；將形成的半縮酮用內(nèi)鐺鹽(ylid)3a直接處理，得到巴豆腈(crotonitrile)衍生物4。然后將腈4與吡唑5在堿如DBU存在下反應(yīng)，得到6非對映體混合物，在除去SEM基團(tuán)后將其轉(zhuǎn)化為醇I。該混合物(I)的個(gè)體立體異構(gòu)體可通過手性色譜法分離，得到對映體純的醇(總數(shù)4個(gè)立體異構(gòu)體)。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>如方案2中所示，反式醇II的合成由醇6的非對映體混合物開始。將醇6的非對映體混合物在Mitsimobu條件下用苯甲酸處理，得到完全反轉(zhuǎn)的混合物反式苯甲酸酯7。將苯甲酸酯7的混合物用堿如LiOH處理，水解得到反式醇8的混合物。然后將醇8中的SEM基團(tuán)除去，得到反式醇ii的非對映體混合物，將其通過手性色譜法分離，得到個(gè)體立體異構(gòu)體(總數(shù)4個(gè)立體異構(gòu)體)。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>酮III的合成描述在方案3中?？蓪㈨樖酱?的混合物在Swern條件下氧化，得到相應(yīng)的酮9混合物。酮9中的SEM基團(tuán)除去，得到酮III的混合物，可將其通過手性色譜法分離，得到個(gè)體立體異構(gòu)體(總數(shù)4個(gè)立體異構(gòu)體)。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>方法本發(fā)明化合物可調(diào)節(jié)一種或多種Janus激酶(JAKs)的活性。術(shù)語“調(diào)節(jié)”意指增加或降低JAK家族激酶的一個(gè)或多個(gè)成員活性的能力。因此，本發(fā)明化合物可通過使JAK與任何一種或多種本文所述的化合物或組合物接觸而用于調(diào)節(jié)JAK的方法中。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用作一種或多種JAKs的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于刺激一種或多種JAKs的活性。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于在需要調(diào)節(jié)該受體的個(gè)體中，通過給予調(diào)節(jié)量的本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)JAK的活性。本發(fā)明化合物結(jié)合和/或調(diào)節(jié)的JAKs包括JAK家族的任何成員。在一些實(shí)施方案中，JAK為JAKl、JAK2、JAK3或TYK2。在一些實(shí)施方案中，JAK為JAKl或JAK2。在一些實(shí)施方案中，JAK為JAK2。在一些實(shí)施方案中，JAK為JAK3。本發(fā)明化合物可為選擇性的。所謂“選擇性的”意指化合物結(jié)合或抑制一種JAK與化合物結(jié)合或抑制至少一種其它JAK相比，分別具有更大的親和力或效力。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為對JAKl或JAK2選擇性超過對JAK3和/或TYK2選擇性的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為JAK2的選擇性抑制劑(例如超過對JAK1、JAK3和TYK2的選擇性)。不希望受到理論的束縛，由于JAK3的抑制劑可導(dǎo)致免疫抑制作用，對JAK2超過對JAK3的選擇性且有用于治療癌癥(如多發(fā)性骨髓瘤)的化合物可提供具有較少免疫抑制副作用的額外優(yōu)點(diǎn)。選擇性可以是至少約5-倍、10-倍、至少約20-倍、至少約50-倍、至少約100-倍、至少約200-倍、至少約500-倍或至少約1000-倍。選擇性可以通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法測定。在一些實(shí)施方案中，選擇性可以以每種酶的Km進(jìn)行測定。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物對JAK2超過JAK3的選擇性可以通過細(xì)胞ATP濃度來確定。本發(fā)明的另一個(gè)方面有關(guān)于在個(gè)體(如患者)中治療JAK-相關(guān)疾病或紊亂(disorder)的方法，其通過給需要這種治療的個(gè)體施用治療有效量或劑量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。JAK-相關(guān)疾病可包括任何與JAK的表達(dá)或活性(包括過度表達(dá)和/或異常的活性水平)直接或間接相關(guān)的疾病、紊亂或病癥。JAK-相關(guān)疾病也可包括可通過調(diào)節(jié)JAK活性得到預(yù)防、緩解或治愈的任何疾病、紊亂或病癥。JAK-相關(guān)疾病的實(shí)例包括涉及免疫系統(tǒng)的疾病，包括例如器官移植排斥(例如同種異體移植排斥和移植物抗宿主疾病)。JAK-相關(guān)疾病進(jìn)一步的實(shí)例包括自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、狼瘡、銀屑病、炎性腸道疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、重癥肌無力、免疫球蛋白性腎病、自身免疫性甲狀腺疾病等。在一些實(shí)施方案中，自身免疫性疾病為自身免疫性大皰皮膚病如尋常型天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。JAK-相關(guān)疾病進(jìn)一步的實(shí)例包括變應(yīng)性病癥如哮喘、食物變態(tài)反應(yīng)、特應(yīng)性皮炎和鼻炎。JAK-相關(guān)疾病進(jìn)一步的實(shí)例包括病毒性疾病如厄潑斯坦-巴爾(EpsteinBarr)病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)和人乳頭狀瘤病毒(HPV)。JAK-相關(guān)疾病或病癥的進(jìn)一步的實(shí)例包括皮膚病如銀屑病(例如尋常性銀屑病)、特應(yīng)性皮炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚過敏(例如接觸性皮炎或變應(yīng)性接觸性皮炎)。例如，某些物質(zhì)包括一些藥物在局部施用時(shí)可引起皮膚過敏。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的至少一種JAK抑制劑與引起不需要的過敏的藥物一起同時(shí)給予或順序給予可有益于治療這種不需要的過敏或皮炎。在一些實(shí)施方案中，通過局部給予本發(fā)明的至少一種JAK抑制劑治療皮膚病。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，JAK-相關(guān)疾病為癌癥，包括特征在于以下的那些癌癥實(shí)體瘤(例如前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、卡斯?fàn)柭?、黑素瘤?、血液癌(例如淋巴瘤、白血病(如急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病(AML))或多發(fā)性骨髓瘤)、和皮膚癌癥如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)和皮膚B-細(xì)胞淋巴瘤。皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤的實(shí)例包括塞扎里(Sezary)綜合征和蕈樣真菌病。JAK-相關(guān)疾病還可包括表達(dá)突變體JAK2(例如在假性-激酶結(jié)構(gòu)域具有至少一個(gè)突變的那些突變體(例如JAK2V617F))為特征的那些的疾病。JAK-相關(guān)疾病還可包括骨髓增生性疾病(MPDs)如真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、骨髓纖維化伴骨髓化生(myeloidmetaplasiawithmyelofibrosis)(MMM)、慢性髓性白血病(CML)、慢性髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilicsyndrome)(HES)、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病(SMCD)等。其它的JAK-相關(guān)疾病包括炎癥和炎性疾病。炎性疾病的實(shí)例包括眼睛的炎性疾病(例如虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎，或相關(guān)的疾病)、呼吸道的炎性疾病(例如上呼吸道包括包括鼻和竇如鼻炎或竇炎或者下呼吸道包括氣管炎、慢性阻塞性肺病等)、炎性肌病如心肌炎，和其它炎性疾病。本發(fā)明化合物可治療的其它炎性疾病包括全身性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)和膿毒性休克。本文所述的JAK抑制劑還可用于治療缺血性再灌注損傷或與炎性缺血性事件如中風(fēng)或心臟停搏相關(guān)的疾病或病癥。本文所述的JAK抑制劑還可用于治療例如由癌癥引起的或與癌癥相關(guān)的厭食癥、惡病質(zhì)、或疲勞。本文所述的JAK抑制劑還可用于治療再狹窄、硬皮病(sclerodermitis)、或纖維變性。本文所述的JAK抑制劑還可用于治療與缺氧或星形膠質(zhì)細(xì)胞增生(astrogliosis)相關(guān)的病癥，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、癌癥、或神經(jīng)變性。例如參見，Dudley，A.C.等.Biochem.J.2005，390(Pt2):427_36和Sriram，K.等·J.Biol.Chem.2004,279(19)19936-47.電子版2004Mar2。本文所述的JAK抑制劑還可用于治療痛風(fēng)和由于例如良性前列腺肥大或良性前列腺增生癥引起的前列腺增大。本文所用的術(shù)語“接觸”是指將指定部分在體外系統(tǒng)或體內(nèi)系統(tǒng)中集合在一起。例如，JAK與本發(fā)明化合物的“接觸”包括給具有JAK的個(gè)體或患者例如人施用本發(fā)明化合物，和例如將本發(fā)明化合物引入含有含JAK的細(xì)胞或純化制品的樣品中。本文中可互換使用的術(shù)語“個(gè)體”或“患者”是指任何動物，包括哺乳動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最優(yōu)選人。本文所用的短語“治療有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師在組織、系統(tǒng)、動物、個(gè)體或人中尋找的引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量。本文所用的術(shù)語“治療”或“療法”是指以下一項(xiàng)或多項(xiàng)(1)預(yù)防疾?。焕缭诳赡芤赘腥炯膊?、病癥或紊亂但尚未經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病病理或癥狀的個(gè)體中預(yù)防疾病、病癥或紊亂；(2)抑制疾?。焕缭谡?jīng)歷或出現(xiàn)疾病、病癥或紊亂的病理或癥狀的個(gè)體中抑制疾病、病癥或紊亂；和(3)緩解疾?。焕缭谡?jīng)歷或出現(xiàn)疾病、病癥或紊亂的病理或癥狀的個(gè)體中緩解疾病、病癥或紊亂(即逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)，例如降低疾病的嚴(yán)重性。聯(lián)合治療一種或多種另外的藥物，例如化療藥物、抗炎藥、留族化合物、免疫抑制劑、以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制劑(例如在WO2006/056399中描述的那些藥物)、或其它藥物，可與本發(fā)明化合物一起聯(lián)合用于治療與JAK相關(guān)的疾病、紊亂或病癥。一種或多種另外的藥物可以同時(shí)或順序給所述患者施用?；熕幬锏膶?shí)例包括蛋白體抑制劑(例如硼替佐米)、沙立度胺、來那度胺(revlimid)、和DNA-損傷劑如美法侖、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊苷、卡莫司汀寸。留族化合物的實(shí)例包括皮質(zhì)留族化合物(coriticosteroids)如地塞米松或強(qiáng)的松。Bcr-Abl抑制劑的實(shí)例包括在美國專利號5，521，184、WO04/005281、EP2005/009967、EP2005/010408和美國系列號60/578，491中公開的屬和種類的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的Flt-3抑制劑的實(shí)例包括如在WO03/037347、WO03/099771和WO04/046120中公開的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的RAF抑制劑的實(shí)例包括如在WO00/09495和WO05/028444中公開的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的FAK抑制劑的實(shí)例包括如在WO04/080980,WO04/056786,WO03/024967、WO01/064655,WO00/053595、和WO01/014402中公開的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種或多種代謝產(chǎn)物可與一種或多種其它激酶抑制劑包括伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用，特別地用于治療耐伊馬替尼或其它激酶抑制劑的患者。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種或多種JAK抑制劑可以與化療藥物聯(lián)合用于治療癌癥如多發(fā)性骨髓瘤，并與化療劑單獨(dú)的響應(yīng)相比可改善治療響應(yīng)，而無加重的毒性作用。用于治療多發(fā)性骨髓瘤的其它藥物的實(shí)例例如可包括但不限于美法侖、美法侖加強(qiáng)的松[MP]、多柔比星、地塞米松和Velcade(硼替佐米)。用于治療多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)一步的其它藥物包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制劑。疊加或協(xié)同作用是本發(fā)明JAK抑制劑與其它藥物聯(lián)合需要的結(jié)果。此外，在用本發(fā)明的JAK抑制劑治療時(shí)，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對藥物如地塞米松藥物的耐藥性可能是可逆性的。所述藥物可以與本發(fā)明化合物組合在單一的或連續(xù)的劑型中，或者所述藥物可以作為分開的劑型，同時(shí)或序貫地給予。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)留族化合物如地塞米松與至少一種JAK抑制劑聯(lián)合給予患者，其中地塞米松可以以連續(xù)給藥相反的間歇式給藥。還在一些實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的JAK抑制劑與其它治療劑的組合可以在骨髓移植或干細(xì)胞移植之前、期間和/或之后給患者施用。藥物制劑和劑型當(dāng)用作藥物時(shí)，本發(fā)明化合物可按藥物組合物的形式給予。這些組合物可按制藥領(lǐng)域中眾所周知的方式制備，并可通過多種途徑給予，這取決于是否需要局部或全身治療和所要治療的區(qū)域?？删植?包括透皮、表皮、眼和粘膜包括鼻內(nèi)、陰道和直腸遞藥)、肺(例如通過吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括通過噴霧器；氣管內(nèi)或鼻內(nèi))、口服或腸胃外給藥。腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射或輸注；或顱內(nèi)例如鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥。腸胃外給藥可按單次推注劑量(singlebolusdose)形式，或可例如通過連續(xù)灌注泵給藥。局部給藥的藥物組合物和制劑可包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、霜?jiǎng)⒛z劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體劑和粉劑。常規(guī)藥物載體、水、粉末或油性基質(zhì)、增稠劑等可能是必須的或需要的。包衣避孕套(Coatedcondoms)、手套等也可為有用的。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(賦形劑)組合的作為活性成分的一種或多種以上本發(fā)明化合物。在制備本發(fā)明的組合物時(shí)，活性成分通常與賦形劑混合、通過賦形劑稀釋或裝入例如膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式中的載體內(nèi)。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，用作活性成分的溶媒、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以是以下形式片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(固體或溶于液體介質(zhì)中)、含例如高達(dá)10%重量的活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝粉劑。在制備制劑時(shí)，可將活性化合物粉碎以提供適宜的粒度，然后與其它成分混合。如果活性化合物為基本上不溶的，可將其粉碎成小于200目的粒度。如果活性化合物為基本上水溶性的，可通過粉碎調(diào)整，以在制劑中提供基本上均勻分布的粒度例如約40目。本發(fā)明的化合物可使用已知研磨方法如濕磨法研磨以獲得適于片劑形成和適于其它制劑型式的粒度。本發(fā)明化合物的精細(xì)分開(納米顆粒)的制備物可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如參見國際專利申請第W02002/000196號。一些適宜賦形劑的實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑還可含有潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如苯甲酸甲酯和苯甲酸羥基丙酯；甜味劑；和矯味劑。本發(fā)明組合物可通過使用本領(lǐng)域中已知的方法配制，以便在給患者施用后提供活性成分的迅速、持續(xù)或延遲的釋放。組合物可按單位劑型配制，每一劑量含有約5-約IOOOmg(Ig)，更通常約100-約500mg的活性成分。術(shù)語“單位劑型”是指物理上分離的適宜作為用于人類受試者和其它哺乳動物的單一劑量的單位，各單位含有與適宜的藥物賦形劑結(jié)合的經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)。活性化合物可在寬的劑量范圍內(nèi)有效，且通常按藥用有效量給藥。但是，應(yīng)當(dāng)理解化合物實(shí)際給予的量通常由醫(yī)師根據(jù)以下相關(guān)情況確定，包括要治療的病癥、所選擇的給藥途徑、所實(shí)際給予的化合物；個(gè)體患者的年齡、重量和反應(yīng)；患者癥狀的嚴(yán)重程度等。至于制備固體組合物例如片劑，將主要的活性成分與藥物賦形劑混合，以形成含本發(fā)明化合物均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提及這些預(yù)制劑組合物為均勻時(shí)，活性成分通常均勻地分布在整個(gè)組合物中，以致該組合物可易于再分為同等有效的單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體預(yù)制劑再分為上述類型的含有例如0.1-約IOOOmg本發(fā)明活性成分的單位劑型。可將本發(fā)明片劑或丸劑包衣或另外混合，得到提供長效作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量的組分，后者為包封前者的形式。雙組分可通過腸溶層隔離，腸溶層用于阻止胃中崩解，并允許內(nèi)組分完整通過十二指腸或延遲釋放。多種物質(zhì)可用于此類腸溶層或包衣，此類物質(zhì)包括多種聚合體酸和聚合體酸與如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素類物質(zhì)的混合物。用于口服或注射給藥的其中可摻入本發(fā)明化合物和組合物的液體形式包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水或油性混懸液；和用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑；以及酏劑和類似的藥用溶媒。用于吸入或吹入的組合物包括于藥學(xué)上可接受的水或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液劑和混懸液、和粉劑。液體或固體組合物可含有如上所述的適宜藥學(xué)上可接受的賦形齊U。在某些實(shí)施方案中，為了局部或全身作用，通過口服或鼻呼吸途徑給予組合物。通過使用惰性氣體，可使組合物霧化。霧化溶液可直接由霧化裝置吸入，或霧化裝置可與面罩帳或間歇正壓呼吸機(jī)連接。溶液、混懸液或粉末組合物可通過口服或由按適當(dāng)方式遞送制劑的裝置通過鼻給藥。給患者施用的化合物或組合物的量將有變化，這取決于給予的藥物、給藥的目的如預(yù)防或治療、患者的狀態(tài)、給藥的方式等。在治療應(yīng)用時(shí)，可給已患疾病的患者施用以治愈或至少部分停止疾病癥狀及其并發(fā)癥的足夠量的組合物。有效劑量將取決于所治療的疾病狀態(tài)和主治臨床醫(yī)師根據(jù)例如疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡、體重和一般狀況等因素的判斷。給患者施用的組合物可以為上述藥物組合物的形式。這些組合物可通過常規(guī)滅菌技術(shù)滅菌或可過濾滅菌?？蓪⑺芤喊b原樣使用，或凍干，該凍干制劑給藥前與無菌水性載體混合。化合物制劑的PH通常為3-11，更優(yōu)選為5-9，最優(yōu)選為7-8。應(yīng)當(dāng)理解，使用某些前述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑會導(dǎo)致形成藥物的鹽。本發(fā)明化合物的治療劑量可根據(jù)例如以下而變化治療所做的具體用途、化合物的給藥方式、患者的健康和狀態(tài)，以及開處方醫(yī)師的判斷。本發(fā)明化合物在藥物組合物中的比例或濃度可有變化，這取決于多種因素，包括劑量、化學(xué)特性(例如疏水性)和給藥途徑。例如可通過含約0.1-約10%w/v該化合物的生理緩沖水溶液提供本發(fā)明化合物，用于腸胃外給藥。某些一般的劑量范圍為每日約lyg/kg-約lg/kg體重。在某些實(shí)施方案中，劑量范圍為每日約o.01mg/kg-約100mg/kg體重。劑量很可能取決于此類變量如疾病或紊亂的種類和發(fā)展程度、具體患者的一般健康狀態(tài)、所選擇的化合物的相對生物學(xué)效力、賦形劑制劑及其給藥途徑。有效劑量可通過由體外或動物模型試驗(yàn)系統(tǒng)導(dǎo)出的劑量-反應(yīng)曲線推斷得到。本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包括一種或多種另外的藥物，例如化療藥物、留族化合物、抗炎化合物、或免疫抑制劑，其實(shí)例在上文中列出。標(biāo)記化合物和測定方法本發(fā)明的另一方面涉及不僅有用于成像技術(shù)而且有用于體內(nèi)和體外測定的本發(fā)明標(biāo)記的化合物(放射性標(biāo)記的、熒光標(biāo)記的等)，用于組織樣品包括人中JAK的定位和定量，以及通過抑制標(biāo)記化合物的結(jié)合用于鑒定JAK配體。因此，本發(fā)明包括含有此類標(biāo)記化合物的JAK測定。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物?！巴凰亍被颉胺派湫詷?biāo)記”的化合物是其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的(即天然存在的)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換或取代的本發(fā)明化合物?？蓳饺氡景l(fā)明化合物中的適宜放射性核素包括但不限于2H(又寫為D，氘)、3H(又寫為T，氚)、"C、13C、14C、13N、15N、150、170、180、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131L摻入本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物的放射性核素將取決于該放射性標(biāo)記化合物的具體應(yīng)用。例如，對于體外金屬蛋白酶的標(biāo)記和競爭測定，摻入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常會最有效。對于放射性成像應(yīng)用，nC,18F,1251,1231,1241,1311,75BrJ6Br或77Br通常會最有效。應(yīng)當(dāng)理解，“放射性標(biāo)記”或“標(biāo)記化合物”是摻入至少一種放射性核素的化合物。在某些實(shí)施方案中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。本發(fā)明還可包括將放射性同位素?fù)饺氡景l(fā)明化合物中的合成方法。將放射性同位素?fù)饺胗袡C(jī)化合物中的合成方法是本領(lǐng)域中眾所周知的，且本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將容易識別適用于本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明的標(biāo)記化合物可用于篩選測定，以鑒定/評價(jià)化合物。例如，通過跟蹤標(biāo)記監(jiān)測其與JAK接觸時(shí)的濃度變化，可以評價(jià)標(biāo)記的新合成的或鑒定的化合物(即試驗(yàn)化合物)結(jié)合JAK的能力。例如，可以評價(jià)試驗(yàn)化合物(標(biāo)記的)減少另一個(gè)已知結(jié)合JAK的化合物(即標(biāo)準(zhǔn)化合物)結(jié)合的能力。因此，試驗(yàn)化合物與標(biāo)準(zhǔn)化合物競爭結(jié)合JAK的能力直接相關(guān)于其結(jié)合親和力。相反地，在一些其它篩選測定中，標(biāo)準(zhǔn)化合物為標(biāo)記的，而試驗(yàn)化合物為未標(biāo)記的。因此，監(jiān)測標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)化合物的濃度，以評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化合物和試驗(yàn)化合物之間的競爭，且由此確定試驗(yàn)化合物的相對結(jié)合親和力。藥盒本發(fā)明也包括用于例如治療或預(yù)防與JAK有關(guān)的疾病或紊亂如癌癥的藥用藥盒，其包括一個(gè)或多個(gè)包含藥物組合物的容器，所述藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物。此類藥盒如果需要可進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)各種常規(guī)藥用藥盒組件，例如含有一種或多種藥學(xué)上可接受載體的容器、其它容器等，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。藥盒中也可包括用作插頁或標(biāo)簽的說明書，指示給予成分的量，用藥指南和/或成分混合的指南。本發(fā)明通過具體的實(shí)施例以更詳細(xì)地說明。以下實(shí)施例為說明目的而提供，且不打算應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)容易認(rèn)識到可改變或修改多種非關(guān)鍵性參數(shù)，以得到基本上相同的結(jié)果。實(shí)施例實(shí)施例13-[(lS，3R)-3-羥基環(huán)戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基]丙腈和3-[(lR，3S)-3-羥基環(huán)戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈V人κ、々步驟1.6-溴-2-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚_3_酮O在0°C向于圓底燒瓶中的二甲基亞砜(1.6mL，0.023mol)的氯仿(38.OmL)溶液中，滴加三甲基溴硅烷(Bromotrimethysilane)(3.ImL,0.023mol)。在0°C將形成的混合物攪拌2小時(shí)。向此反應(yīng)混合物中經(jīng)15分鐘時(shí)期滴加環(huán)戊-3-烯-1-羧酸(2.OOg,0.0178mol)的氯仿(12mL)溶液，并將反應(yīng)混合物在0°C攪拌10分鐘。然后加入N，N-二異丙基乙胺(4.OmL,0.023mol)，并將形成的混合物在0°C攪拌。10分鐘后，將混合物回流加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4),真空除去溶劑(stripped)。剩余物經(jīng)硅膠色譜法純化，應(yīng)用30%EtOAc/己烷作為洗脫液，得到產(chǎn)品。1HNMR(400MHz，⑶Cl3)δ4.88(brs,1H)，4.34(m,1H)，2.90(m,1H)，2.66(m,1H)，2.31(m,1H)，1.93(m,1H)，1.83(m,1H)。步驟2.2-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>向于圓底燒瓶中的6-溴-2-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚_3_酮(1.96g,10.3mmol)和2,2'-偶氮二異丁腈(0.2g，lmmol)的甲苯(IOOmL)溶液中，滴加三(三甲代甲硅烷基(trimethylsilyl))硅烷(4.7mL,15mmol)，并將形成的混合物在80°C攪拌5小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，剩余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NH4Cl洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜法純化，應(yīng)用100%己烷梯度至25%EtOAc/己烷然后至33%EtOAc/己烷作為洗脫液，得到產(chǎn)品。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.93(m，1H)，2.91(m，1H)，2.19(m,1H)，1.60-1.99(m,5H)。步驟3.(2E)-和(2Z)-3-[(lS，3R)_3-羥基環(huán)戊基]丙烯腈以及(2E)-和(2Z)-3-[(R，3S)-3-羥基環(huán)戊基]丙烯腈h0^-VC和NC^r在-78°C向于圓底燒瓶中的2-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚_3_酮(600mg，5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，滴加1.OOM二異丁基氫化鋁的甲苯(8.OmL)溶液。將形成的混合物在-78°C攪拌45分鐘。反應(yīng)混合物用飽和羅謝爾氏(Rochelle)鹽溶液處理。攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)提取物用水、飽和NaCl洗滌干燥(MgSO4)，真空除去溶劑。粗制產(chǎn)品用于下一反應(yīng)，沒有進(jìn)一步純化。將粗制的2-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-醇(400mg，4mmol)和腈亞甲基三苯基膦((triphenylphosphoranylidene)acetonitrile)(1.2g,3.8mmol)于甲苯(12mL)中的溶液在圓底燒瓶中80°C加熱2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠色譜法，應(yīng)用40%EtOAc/己烷純化，得到外消旋的產(chǎn)品。1HnmrGoomHz,CDCl3)δ6.78(dd,m)，5·30(d，m)，5·20(m，1Η)，2.67(m,1H)，2.20(m,1H)，1.40-1.90(m,6H)。步驟4.3-[(lS，3R)_3-羥基環(huán)戊基]_3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-H-吡唑-1-基]丙腈和3-[(lR，3S)-3-羥基環(huán)戊基]_3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在圓底燒瓶中，向于乙腈(5mL)中的(2E)-和(2Z)_3_[(1S，3R)_3_羥基環(huán)戊基]丙烯腈以及(2E)-和(2Z)-3-[(lR，3S)-3-羥基環(huán)戊基]丙烯腈(0.250g，1.82mmol)和4-(1Η-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.57g,1.8mmol)的混合物溶液中，加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]i^一碳_7_烯(0.54mL,3.6mmol)。將形成的混合物在25°C攪拌2天，此時(shí)LCMS分析顯示消耗了80%起始材料。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠色譜法，應(yīng)用1IEtOAc/己烷純化，得到產(chǎn)品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,1H)，8.39(m,2H)，7.46(m,1H)，6.86(m1H)，5.73(s,2H)，4.52(m,2H)，3.59(m,2H)，3.2(m,1H)，3.02(m,1H)，2.78(m,1H)，2.3(m,1H)，1.30-1.90(m,6H)，0.99(m,2H)，0·08(s，9H)。LC/MS:453(M+H)+。步驟5.3-[(lS，3R)_3-羥基環(huán)戊基]_3-[4-(7Η_吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈和3-[(1R，3S)-3-羥基環(huán)戊基]_3_[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈在小瓶中，向3-[(1S，3R)-3-羥基環(huán)戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈和3_[(1R，3S)-3-羥基環(huán)戊基]_3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈(85.Omg,0.188mmol)于乙腈(1.5mL)和水(0.135mL)中的溶液中，加入四氟硼酸鋰(0.176g，1.88mmol)。將形成的混合物在85°C加熱26小時(shí)。在讓反應(yīng)混合物冷卻至25°C后，加入乙二胺(63μL，0.94mmol)，并在25°C將形成的混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過制備的LC純化，得到產(chǎn)品三氟乙酸鹽。將其溶于甲醇，加入Amberlyst26。將形成的混合物攪拌10分鐘，過濾，濃縮。剩余物經(jīng)手性色譜法純化，得到4個(gè)主要的峰和4個(gè)次要的峰。(柱ChiralPakIA，4.6x250mm，5微米顆粒。流動相30%乙醇/己烷。流速0.8ml/min-分析；柱=ChiralPakIA，20x250mm，5微米顆粒。流動相30%乙醇/己烷。流速12ml/min-制備)次要的峰歸于三氟醋酸酯，其是充分流動的且放置在甲醇裂解為相應(yīng)的醇。主要的峰1[保留時(shí)間18·56分鐘]=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(brs,1H)，8.64(s，1H)，8.38(s,1H)，7.51(m,1H)，6.97(m,1H)，4.57(m,1H)，4.20(m,1H)，3.16(m,2H)，2.65(m,1H)，1.64-2.00(m,5H)，1.28(m,1H)。LC/MS323(M+H)+。主要的峰2[保留時(shí)間25·88分鐘]=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(brs,1H)，8.64(s，1H)，8·38(s，1Η)，7·50(m,1H)，6·96(m,1H)，4·60(m,1Η)，430(m，1H)，3.18(m，2H)，2.61(m,1H)，2.23(m,1H)，1.40-1.80(m,5H)。LC/MS323(M+H)+。主要的峰3[保留時(shí)間39·84分鐘]=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(brs,1H)，8.64(s，1H)，8.38(s,1H)，7.50(m,1H)，6.96(m,1H)，4.60(m,1H)，4.30(m,1H)，3.18(m,2H)，2.61(m,1H)，2.23(m,1H)，1.40-1.80(m,5H)。LC/MS323(M+H)+。主要的峰4[保留時(shí)間51·48分鐘]=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(brs,1H)，8.64(s，1H)，8.38(s,1H)，7.51(m,1H)，6.97(m,1H)，4.57(m,1H)，4.20(m,1H)，3.16(m,2H)，2.65(m,1H)，1.64-2.00(m,5H)，1.28(m,1H)。LC/MS323(M+H)+。實(shí)施例2:3-[(lS，3S)_3-羥基環(huán)戊基]-3-[4_(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸鹽和3-[(1札31)-3-羥基環(huán)戊基]-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>步驟1:(lS，3S)-3-{2-氰基-l-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]乙基}環(huán)戊基苯甲酸酯和(1R，3R)-3-{2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]乙基}環(huán)戊基苯甲酸酯在0°C向于圓底燒瓶中的3-[(1S，3R)_3_羥基環(huán)戊基]_3_[4_(7_[2_(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈和3-[(1R，3S)-3-羥基環(huán)戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈(0.51g，1.9mm0l)的四氫呋喃(5.3mL)溶液中，加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.38mL,1.9mmol)。將形成的混合物攪拌10分鐘，加入苯甲酸(0.24g，1.9mm0l)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌2小時(shí)，此時(shí)TLC分析顯示沒有起始材料。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3、水、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑。剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜法，應(yīng)用20%EtOAc/己烷，得到產(chǎn)品。1HNMR(300MHz，⑶Cl3)δ8.91(d,1H)，8·39(m，2H)，8·08(m，2H)，7·75(m,1Η)，7·61(m,1Η)，7·48(m，2Η)，7·46(m,1H)，6.87(mlH)，5.74(s,2H)，5.40-5.50(m,1H)，4.40(m,1H)，3.60(m,2H)，3.25(m,1H)，3.07(m,1H),2.27(m,2H)，1.30-1.90(m,6H),0.99(m,2H),0.08(s，9H)。LC/MS:557(M+H)+。步驟2:3-[(lS，3S)-3-羥基環(huán)戊基]-3-[4-(7-[2_(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈和3_[(1R，3R)-3-羥基環(huán)戊基]_3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈在圓底燒瓶中，向溶于1，4-二噁烷(10.OmL,0.128mol)、甲醇(4.OmL，0.099mol)、和水(4.OmL,0.22mol)的混合物中的(1S，3S)-3-{2-氰基-1_[4_(7_[2_(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]乙基}環(huán)戊基苯甲酸酯和(lR，3R)-3-{2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]乙基}環(huán)戊基苯甲酸酯(440mg,0.00079mol)的溶液中，加入氫氧化鋰(22.7mg,0.000948mol)。將形成的混合物攪拌20小時(shí)，此時(shí)LCMS分析顯示沒有起始材料。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)提取物用飽和NaHCO3、水、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑。剩余物用于下一反應(yīng)，沒有進(jìn)一步純化。LC/MS453(M+H)+。步驟3:3-[(lS，3S)-3-羥基環(huán)戊基]_3-[4-(7Η_吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸鹽和3-[(1R，3R)-3-羥基環(huán)戊基]_3_[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸鹽將3-[(lS，3S)_3-羥基環(huán)戊基]_3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈和3_[(1R，3R)-3-羥基環(huán)戊基]_3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈的混合物在實(shí)施例1步驟5中所述的相同條件下脫保護(hù)。將混合物用手性LC分離，然后通過LC進(jìn)一步純化，得到三氟乙酸鹽的同分異構(gòu)體。柱ChiralPakIA,4.6x250mm，5微米顆粒。流動相30%乙醇/己烷。流速0.8ml/min_分析；柱ChiralPakIA，20x250mm，5微米顆粒。流動相30%乙醇/己烷。流速12ml/min制備的)。Pkl[保留時(shí)間16·98分鐘]=1H(500MHz,DMS0-d6)δ8.11(brs,1Η),8.07(brs,1H)，7.70(s，1H)，7.03(d,1H)，6.46(m,1H)，3.80(m,1H)，3.43(m,1H)，2.20(m,2H)，2.08(m,1H)，1.29(m,1H)，1.20(m,1H),0.60-0.90(m,4H)。LC/MS:323(M+H)+。Pk2[保留時(shí)間18·68分鐘]=1H(500MHz,CD3OD)δ8.91(s，1H)，8.087(s，1H)，8.51(s，1H)，7.84(d,1H)，7.28(m,1H)，4.60(m,1H)，4.34(m,1H)，3.20(m,2H)，2.91(m,1H)，1.92(m,2H)，1.60(m,3H)，1.35(m,1H)。LC/MS:323(M+H)+。Pk3和Pk4一起洗脫(23.13分鐘)。實(shí)施例3:3-[(lS)-3-氧代環(huán)戊基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸鹽和3-[(lR)-3-氧代環(huán)戊基]-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>步驟1:3-[(lS)-3-氧代環(huán)戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈和3-[(IR)-3-氧代環(huán)戊基]_3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈在_78°C向于圓底燒瓶中的草酰氯(0.20mL,2.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，加入二甲基亞砜(0.340mL,4.79mmol)。將形成的混合物在_78°C攪拌15分鐘，滴加3_[(1S，3R)-3-羥基環(huán)戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈和3-[(lR，3S)-3-羥基環(huán)戊基]-3-[4-(7-[2_(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]丙腈(0.84g,1.8mmol)的二氯甲烷(17mL)溶液。將形成的混合物在_78°C攪拌60分鐘，加入三乙胺(0.722mL,5.18mmol)。在_78°C攪拌60分鐘后，讓反應(yīng)混合物升至0°C并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4),真空除去溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜法純化，應(yīng)用40%EtOAc/己烷，得到產(chǎn)品。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(m，1H)，8.40(d,1H)，8.38(s,1H)，7.47(m,1H)，6.85(t,1H)，5.74(s，2H)，4.51(m,1H)，3.60(t,2H)，3.00-3.30(m,3H)，1.50-2.70(m,6H)，0.98(t,2H)，0.00(s,9H)。LC/MS451(M+H)+。步驟2:3-[(15)-3-氧代環(huán)戊基]-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1H_吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸鹽和3-[(lR)-3-氧代環(huán)戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸鹽將3-[(lS)_3-氧代環(huán)戊基]_3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]丙腈和3-[(IR)-3-氧代環(huán)戊基]_3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]丙腈的混合物在類似實(shí)施例1步驟5中的條件下脫保護(hù)，得到兩種非對映體酮，將其通過手性色譜法分離，然后通過LC純化，得到三氟乙酸鹽的非對映體和對映體。柱ChiralPakIA，4.6x250mm，5微米顆粒。流動相30%乙醇/己烷。流速0.8ml/min-分析；柱=ChiralPakIA,20x250mm,5微米顆粒。流動相:30%乙醇/己烷·流速12ml/min制備的)。Pkl[保留時(shí)間11·82分鐘]。Pk2[保留時(shí)間13·94分鐘]=1H(500MHz,CDCl3)δ10.07(brs,1H),8.79(brs,1H)，8.27(s，1H)，8.25(s,1H)，7.32(d,1H)，6.71(m,1H)，4.40(m,1H)，3.12(m,1H)，2.97(m,2H)，2.00-2.32(m,5H)，1.61(m,1H)。LC/MS:321(M+H)+。Pk3[保留時(shí)間17·61分鐘]=1H(500MHz,CDCl3)δ10.70(brs,1H),8.83(brs,1H)，8.34(s，1H)，8.30(s,1H)，7.35(d,1H)，6.73(m,1H)，4.37(m,1H)，3.10(m,1H)，2.90(m,2H)，2.51(m,1H)，2.27(m,1H)，2.15(m,1H)，1.91(m,1H)，1.84(m,1H)，1.60(m,1H)。LC/MS321_)+。Pk4[保留時(shí)間20·31分鐘]。實(shí)施例A表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>代謝產(chǎn)物1、2和3是從給予化合物1后的藥代動力學(xué)和毒性動力學(xué)研究的大鼠或狗的尿中分離得到的。將代謝產(chǎn)物1、2和3的活性數(shù)據(jù)以及游離部分和固有清除率數(shù)據(jù)與母體化合物_化合物1進(jìn)行了比較。以下描述JAK活性測定、游離部分測定、和固有清除率測定。從代謝產(chǎn)物1、2和3的一些個(gè)體立體異構(gòu)體獲得數(shù)據(jù)點(diǎn)，以上提供的數(shù)值域反映由所有試驗(yàn)立體異構(gòu)體獲得的最高和最低的值?？扇绫?中所示，代謝產(chǎn)物像化合物1一樣為有效的JAK1、JAK2、和JAK3抑制劑。然而，與化合物1相比，從代謝產(chǎn)物獲得的游離部分是出乎意料的更高，和固有清除率是令人想要的更低。體外JAK激酶測定根據(jù)以下Park等，AnalyticalBiochemistry1999，269，94-104中描述的體外測定法，測試本文化合物抑制JAK靶的活性。將人JAKl(a.a.837-1142)、Jak2(a.a.828-1132)和Jak3(a.a.781-1124)的帶有N_末端His標(biāo)記的催化域用昆蟲細(xì)胞中的桿狀病毒表達(dá)并純化。JAK1、JAK2或JAK3的催化活性通過測量生物素化肽的磷酸化來測定。磷酸化肽通過勻相過間分辨蓋光法(HTRF)檢測。在含有于含IOOmMNaCl、5mMDTT、和0.lmg/mL(0.01%)BSA的50mMTris(pH7.8)緩沖液中的酶、ATP和500nM肽的反應(yīng)中，測量化合物對各種激酶的IC5Q。反應(yīng)中的ATP濃度對于Jakl為90μM，對于Jak2為30μM和對于Jak3為3μΜ。反應(yīng)于室溫下進(jìn)行1小時(shí)，然后用于測定緩沖液中的20μL45mMEDTA、300nMSA_APC、6nMEu-Py20(PerkinElmer，Boston，MA)停止。將與銪標(biāo)記抗體的結(jié)合進(jìn)行40分鐘，然后在Fusion讀板儀(PerkinElmer,Boston,ΜΑ)上測定HTRF信號。對任何上述JAK靶具有10μM或小于10μM的IC5tl的化合物被認(rèn)為具有活性。游離部分測定應(yīng)用HarvardApparatus的Dianorm系統(tǒng)(Holliston，MA)，通過平衡透析測定試驗(yàn)化合物的蛋白結(jié)合。該透析在37°C人血清中進(jìn)行2小時(shí)。將代謝產(chǎn)物在3μΜ孵育，化合物1在3和10μM孵育。通過LC/MS/MS分析，測定透析后化合物在血清和緩沖液中的濃度。游離部分定義為緩沖液與血清濃度的比率。固有清除率測定通過在37°C、lmMNADPH存在下，將1μM試驗(yàn)化合物在人混合性別的肝微粒體(0.5mg/mL蛋白質(zhì))中孵育，測定固有清除率。試驗(yàn)化合物的消失通過LC/MS在0、5、10、20和30分鐘進(jìn)行了監(jiān)測。通過應(yīng)用文獻(xiàn)中報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)方法，將化合物濃度下傾的斜率用于計(jì)算人的固有清除率。根據(jù)上文描述可知，除了本文描述的那些之外，本發(fā)明的各種修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是明白的。這樣的修飾也旨在落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本申請所引用的各個(gè)參考文獻(xiàn)，在此全文引入作為參考。權(quán)利要求化合物，其選自3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(3-羥基環(huán)戊基)丙腈；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-羥基環(huán)戊基)丙腈；和3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(3-氧代環(huán)戊基)丙腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其基本上是分離的。3.組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。4.權(quán)利要求3的組合物，其適合于口服給藥。5.調(diào)節(jié)JAK活性的方法，其包括使JAK與權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述調(diào)節(jié)為抑制。7.治療患者疾病的方法，其中所述疾病與JAK活性相關(guān)，該方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病為同種異體移植排斥或移植物抗宿主疾病。9.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病為自身免疫性疾病。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述自身免疫性疾病為皮膚病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、狼瘡、炎性腸道疾病、克羅恩氏病、重癥肌無力、免疫球蛋白性腎病、心肌炎、或自身免疫性甲狀腺疾病。11.權(quán)利要求9的方法，其中所述自身免疫性疾病為大皰皮膚病。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述大皰皮膚病為尋常型天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)013.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病為皮膚病。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述皮膚病為特應(yīng)性皮炎、銀屑病、皮膚過敏、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或變應(yīng)性接觸性皮炎。15.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病為病毒性疾病。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述病毒性疾病為厄潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)或人乳頭狀瘤病毒(HPV)。17.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病為癌癥。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述癌癥為實(shí)體瘤。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述癌癥為前列腺癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、卡斯?fàn)柭』蛞认侔?0.權(quán)利要求18的方法，其中所述癌癥為前列腺癌。21.權(quán)利要求17的方法，其中所述癌癥為血液的癌。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述癌癥為淋巴瘤、白血病、或多發(fā)性骨髓瘤。23.權(quán)利要求17的方法，其中所述癌癥為皮膚癌癥。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述皮膚癌癥為皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)或皮膚B-細(xì)胞淋巴瘤。25.權(quán)利要求21的方法，其中所述癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。26.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病的特征在于突變體JAK2。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述突變體JAK2的至少一個(gè)突變位于所述JAK2的假性-激酶結(jié)構(gòu)域。28.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病為骨髓增生性疾病29.權(quán)利要求28的方法，其中所述骨髓增生性疾病(MPD)為真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、骨髓纖維化伴骨髓化生(MMM)、慢性髓性白血病(CML)、慢性髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(HES)、或系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病(SMCD)等。30.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病為炎性疾病。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述炎性疾病為眼睛的炎性疾病。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述疾病為虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、或結(jié)膜炎。33.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病為呼吸道的炎性疾病。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述炎性疾病涉及上呼吸道。35.權(quán)利要求33的方法，其中所述炎性疾病涉及下呼吸道。36.權(quán)利要求7的方法，其中所述炎性疾病為炎性肌病。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述炎性疾病為心肌炎。38.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病為缺血性再灌注損傷或相關(guān)缺血性事件。39.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病為癌癥引起的或與癌癥相關(guān)的厭食癥或惡病質(zhì)。40.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病為癌癥引起的或與癌癥相關(guān)的疲勞。41.治療患者癌癥的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。42.治療患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。43.治療患者前列腺癌的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。44.治療患者銀屑病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。45.治療患者多發(fā)性骨髓瘤的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。46.治療患者骨髓纖維化伴骨髓化生(MMM)的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。47.治療患者真性紅細(xì)胞增多癥(PV)的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。48.治療患者原發(fā)性血小板增多癥(ET)的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。49.治療患者蕈樣真菌病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。50.治療患者血液癌的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。51.治療患者慢性髓性白血病(CML)的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。52.治療患者急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。53.治療患者慢性髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明提供3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的活性代謝產(chǎn)物，其調(diào)節(jié)Janus激酶的活性和用于治療與Janus激酶活性相關(guān)的疾病，包括例如免疫-相關(guān)的疾病、皮膚病、骨髓增生性疾病、癌癥、及其它疾病。文檔編號A61K31/519GK101815717SQ200880102666公開日2010年8月25日申請日期2008年6月12日優(yōu)先權(quán)日2007年6月13日發(fā)明者A·G·阿瓦尼蒂斯,J·D·羅杰斯,J·G·施申請人:因塞特公司