專利名稱：腦動(dòng)脈瘤的治療或預(yù)防藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腦動(dòng)脈瘤的治療藥與預(yù)防藥。更詳細(xì)而言，涉及用于治療或預(yù)防腦動(dòng) 脈瘤增大或破裂的醫(yī)藥。
背景技術(shù)：
作為致命疾病的蛛網(wǎng)膜下出血的主要原因是腦動(dòng)脈瘤破裂。蛛網(wǎng)膜下出血的患者 大多在到達(dá)醫(yī)院前死亡。即使幸運(yùn)地挽回了性命，很多情況下也因重大的后遺癥而痛苦。近年，外科治療正在發(fā)展，但蛛網(wǎng)膜下出血的死亡率依然較高。作為腦動(dòng)脈瘤的治 療，進(jìn)行開(kāi)顱術(shù)(夾閉術(shù)々'J , C >iq^clipping)與腦血管內(nèi)手術(shù)。但是，以上所有方法 中，患者的身體負(fù)擔(dān)大，均不足以作為治療法。從公眾衛(wèi)生的觀點(diǎn)來(lái)看，預(yù)防腦動(dòng)脈瘤破裂是極為重要的課題。腦動(dòng)脈瘤的主要 病理學(xué)變化基于內(nèi)彈性板(內(nèi)彈性板internalelastic lamina)斷裂或中膜平滑肌層變性 之類的細(xì)胞外基質(zhì)的變性分解。目前，尚未闡明腦動(dòng)脈瘤增大的機(jī)制或相關(guān)因子。本發(fā)明人針對(duì)與細(xì)胞外基質(zhì)分解相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶研究了與腦動(dòng)脈瘤增大 的關(guān)系(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)1)。但是，即使使用選擇性的基質(zhì)金屬蛋白酶2與9的抑制劑，也 無(wú)法完全抑制腦動(dòng)脈瘤增大。結(jié)果提示存在有與基質(zhì)金屬蛋白酶不同的因子。組織蛋白酶是溶菌酶的一組。組織蛋白酶在細(xì)胞內(nèi)分解不需要的蛋白質(zhì)。根據(jù)最 近的分子生物學(xué)研究，明確了數(shù)種組織蛋白酶在作為溶菌酶外，還作為蛋白質(zhì)分解酶發(fā)揮 功能。已知組織蛋白酶在骨疾病、炎癥及自身免疫疾病等病態(tài)中發(fā)揮重要的作用。但是，在 腦動(dòng)脈瘤中，沒(méi)有研究組織蛋白酶的表達(dá)和作用。專利文獻(xiàn)1中說(shuō)明了下述內(nèi)容具有組織蛋白酶K抑制作用的腈衍生物對(duì)于處置 或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、變形性關(guān)節(jié)癥、關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、絲球體腎炎及其他20種左右的各種 疾病有用。在上述疾病的例子中，雖然包括腹部大動(dòng)脈瘤形成，但并沒(méi)有提到腦動(dòng)脈瘤。專利文獻(xiàn)1 日本特表第2003-519125號(hào)公報(bào)非專禾丨J文獻(xiàn) 1 青木友浩等，"Macrophage-derived matrixmetallopretease-2 and-9 promote the progression of cerebral aneurysms inrats (來(lái)自巨UM細(xì)胞白勺基質(zhì) 金屬蛋白酶2與9促進(jìn)大鼠腦動(dòng)脈瘤增大)”，美國(guó)中風(fēng)學(xué)會(huì)志(Stroke.) 2007年，38，第 162-169 頁(yè)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所需解決的課題本發(fā)明的目的在于提供對(duì)于治療與預(yù)防腦動(dòng)脈瘤有效的醫(yī)藥。用于解決課題的手段根據(jù)本發(fā)明人的研究，在實(shí)驗(yàn)的誘發(fā)腦動(dòng)脈瘤中確認(rèn)到組織蛋白酶B、K與S的表 達(dá)。組織蛋白酶B、K與S均是半胱氨酸蛋白酶。為此，本發(fā)明人研究了使用半胱氨酸蛋白 酶抑制劑來(lái)治療與預(yù)防腦動(dòng)脈瘤。
本發(fā)明提供[1]含有半胱氨酸蛋白酶抑制劑作為有效成分的腦動(dòng)脈瘤的治療藥或預(yù)防藥。[2]上述治療藥或預(yù)防藥對(duì)于治療或預(yù)防腦動(dòng)脈瘤增大或破裂特別有效。[3]作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以抑制組織蛋白酶B、組織蛋白酶K或組織蛋 白酶S中的一個(gè)、多個(gè)或其全部。[4]作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以使用N-[l_[(氰基甲基)氨基甲?；鵠環(huán) 己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、N-[(IS)-3-甲基-1-[[(45，71 )-7-甲基-3-氧 雜-1-(吡啶-2-基磺?；?六氫-IH-氮雜罩-4-基]氨基甲?；鵠丁基]-1-苯并呋 喃-2-甲酰胺、(2R)-N-氰基甲基-4-甲基-2-(4’_哌嗪-1-基-1，1’-聯(lián)苯-3-基)戊酰 胺、N-[3-[(2Z)-2-(3-甲基-1，3-噻唑啉-2-亞基)胼基]_2，3-二氧雜-1-四氫-2H-吡 喃-4-基丙基]環(huán)庚酰胺、N-氰基甲基-4-甲基-2-[2，2，2-三氟-I- (4，-甲基磺?；鵢1， 1’ -聯(lián)苯-4-基)乙基氨基]戊酰胺或(2S，3S)-3_[[(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁 基]氨基甲?；鵠環(huán)氧乙烷-2-甲酸單鈉鹽。另外，本發(fā)明也提供[5]含有下述式(1)表示的環(huán)氧琥珀酰胺衍生物或其生理學(xué)上可允許的鹽作為有
效成分的腦動(dòng)脈瘤的治療藥或預(yù)防藥。
權(quán)利要求
腦動(dòng)脈瘤的治療藥或預(yù)防藥，其含有半胱氨酸蛋白酶抑制劑作為有效成分。
2.權(quán)利要求1的治療藥或預(yù)防藥，其用于治療或預(yù)防腦動(dòng)脈瘤的增大或破裂。
3.權(quán)利要求1的治療藥或預(yù)防藥，其中，半胱氨酸蛋白酶抑制劑具有對(duì)組織蛋白酶B、 組織蛋白酶K或組織蛋白酶S的抑制功能。
4.權(quán)利要求1的治療藥或預(yù)防藥，其中，半胱氨酸蛋白酶抑制劑是N-[l-[(氰基甲基) 氨基甲酰基]環(huán)己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、N-[(1S)_3-甲基-1-[[(4S， 7R)-7-甲基-3-氧雜-l-(吡啶-2-基磺?；?六氫-IH-氮雜罩-4-基]氨基甲酰基] 丁基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺、(2R)-N-氰基甲基-4-甲基-2-(4’ -哌嗪-1-基-1， 1’ -聯(lián)苯-3-基)戊酰胺、N-[3-[(2Z)-2-(3-甲基-1，3-噻唑啉-2-亞基)胼基]_2， 3- 二氧雜-1-四氫-2H-吡喃-4-基丙基]環(huán)庚酰胺、N-氰基甲基-4-甲基-2-[2，2，2-三 氟-1- (4’ -甲基磺?；?1，1’ -聯(lián)苯-4-基)乙基氨基]戊酰胺或(2S，3S) -3- [ [ (IS)-1-異 丁氧基甲基-3-甲基丁基]氨基甲?；鵠環(huán)氧乙烷-2-甲酸單鈉鹽。
5.腦動(dòng)脈瘤的治療藥或預(yù)防藥，其含有下述式(1)表示的環(huán)氧琥珀酰胺衍生物或其生(
6.權(quán)利要求5的治療藥或預(yù)防藥，其中，式(1)中，R1是氫原子、碳原子數(shù)為1-10的烷基、碳原子數(shù)為2-10的烯基、碳原子數(shù)為 2-10的炔基、碳原子數(shù)為6-20的芳基、由碳原子數(shù)為6-20的芳基與碳原子數(shù)為1_6的烷 基構(gòu)成的芳烷基、碳原子數(shù)為3-12的雜環(huán)基或由碳原子數(shù)為3-12的雜環(huán)基與碳原子數(shù)為 1-6的烷基構(gòu)成的雜環(huán)烷基；R2是碳原子數(shù)為1-10的烷基、碳原子數(shù)為2-10的烯基、碳原 子數(shù)為2-10的炔基、碳原子數(shù)為6-20的芳基、由碳原子數(shù)為6-20的芳基與碳原子數(shù)為1_6 的烷基構(gòu)成的芳烷基、碳原子數(shù)為3-12的雜環(huán)基或由碳原子數(shù)為3-12的雜環(huán)基與碳原子 數(shù)為1-6的烷基構(gòu)成的雜環(huán)烷基；R3是氫原子、碳原子數(shù)為1-10的烷基、碳原子數(shù)為2-10 的烯基、碳原子數(shù)為2-10的炔基、碳原子數(shù)為6-20的芳基、由碳原子數(shù)為6-20的芳基與碳 原子數(shù)為1-6的烷基構(gòu)成的芳烷基、碳原子數(shù)為3-12的雜環(huán)基、或由碳原子數(shù)為3-12的雜 環(huán)基與碳原子數(shù)為1-6的烷基構(gòu)成的雜環(huán)烷基；X是-0-或-NR4-，R4是氫原子、碳原子數(shù)為 1-10的烷基、碳原子數(shù)為6-20的芳基、由碳原子數(shù)為6-20的芳基與碳原子數(shù)為1-6的烷 基構(gòu)成的芳烷基、碳原子數(shù)為3-12的雜環(huán)基、或由碳原子數(shù)為3-12的雜環(huán)基與碳原子數(shù)為 1-6的烷基構(gòu)成的雜環(huán)烷基；Y1是羥基、碳原子數(shù)為1-6的烷氧基、乙酰氧基、或由碳原子數(shù) 為6-20的芳基與碳原子數(shù)為1-6的烷基構(gòu)成的芳烷基氧基；并且Y2是氫原子或碳原子數(shù)為 1-10的烷基；需要說(shuō)明的是，上述R1-R4的各芳基與各雜環(huán)基任選具有一個(gè)或二個(gè)以上的選 自碳原子數(shù)為1-6的烷基、羥基、氨基、碳原子數(shù)為1-6的烷基氨基、總碳原子數(shù)為2-12的 二烷基氨基、碳原子數(shù)為1-6的烷氧基、鹵原子、碳原子數(shù)為1-6的鹵代烷基、氰基、硝基、羰 基、碳原子數(shù)為2-7的烷氧基羰基、氨基甲?；⑻荚訑?shù)為2-7的烷基氨基羰基、總碳原子數(shù)為3-13的二烷基氨基羰基、脒基與胍基的取代基。
7.腦動(dòng)脈瘤的治療藥或預(yù)防藥，其含有下述式(1)所示的環(huán)氧琥珀酰胺衍生物或其生 理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分
8.權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的治療藥或預(yù)防藥，其中，式(1)的R1是氫原子或碳原子數(shù) 為1-6的烷基。
9.權(quán)利要求5或6的治療藥或預(yù)防藥，其中，式(1)的R2是碳原子數(shù)為1-6的烷基、苯基或芐基。
10.權(quán)利要求5或6的治療藥或預(yù)防藥，其中，式(1)的R3是氫原子或碳原子數(shù)為6-20的芳基。
11.權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的治療藥或預(yù)防藥，其中，式(1)的X是-ο-。
12.權(quán)利要求5的治療藥或預(yù)防藥，其中，式(1)的Y1是羥基、碳原子數(shù)為1-6的烷氧基、乙酰氧基或由碳原子數(shù)為6-20的芳基與碳原子數(shù)為1-6的烷基構(gòu)成的芳烷基氧基。
13.權(quán)利要求5的治療藥或預(yù)防藥，其中，式(1)的R2是異丁基或異丙基；R3是氫原子； Y1是0R5，其中，R5與權(quán)利要求5相同；并且Y2是氫原子。
14.權(quán)利要求5的治療藥或預(yù)防藥，其中，式(1)的R2是異丁基或異丙基；R3是碳原子 數(shù)為6-20的芳基；Y1是0R5，其中，R5與權(quán)利要求5相同；并且Y2是氫原子。
15.權(quán)利要求5的治療藥或預(yù)防藥，其中，式(1)的Y1與Y2—起形成=0。
16.權(quán)利要求5-15中任一項(xiàng)的治療藥或預(yù)防藥，其中，生理學(xué)上可允許的鹽是堿金屬
17.腦動(dòng)脈瘤的治療藥或預(yù)防藥，其含有下述環(huán)氧琥珀酰胺衍生物或其生理學(xué)上可允 許的鹽作為有效成分
全文摘要
本發(fā)明提供對(duì)于治療與預(yù)防腦動(dòng)脈瘤有效的醫(yī)藥。本發(fā)明提供含有半胱氨酸蛋白酶抑制劑作為有效成分的腦動(dòng)脈瘤的治療藥或預(yù)防藥。作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，優(yōu)選環(huán)氧琥珀酰胺衍生物或其鹽。
文檔編號(hào)A61P43/00GK101970007SQ20088010252
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日
發(fā)明者橋本信夫, 片岡大治, 青木友浩 申請(qǐng)人:日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社