專利名稱：：治療焦慮的方法療焦慮的方法相互參引本申請要求2007年7月17號提交的美國申請系列號60/950，144的優(yōu)先權，其以引用的方式整體納入本文中。本文公開了一種治療焦慮的方法，所述方法通過給予需要這種治療的患者一種具有如下分子式的化合物進行治療其中X為CH2或CH2_CH2，A為芳基或具有0、l、2或3個選自N、S和0的原子的雜芳基，其中A具有0、1、2或3個取代基，所述取代基獨立地選自由0-8個碳原子、0_3個氧原子、0-3個鹵素原子、0-2個氮原子、0-2個硫原子和0-24個氫原子構成的取代基。發(fā)明細節(jié)描述"焦慮"是指一種使人沮喪或不愉快的憂慮或其他不舒適的情緒狀態(tài)。它是多種焦慮癥的核心特征，這些焦慮癥包括如廣泛性焦慮癥(generalizedanxietydisorder)、強迫癥(obsessive-compulsivedisorder)、驚恐癥(panicdisorder)、恐懼癥(phobicdisorders)和壓力癥(stressdisorders)。焦慮也可與其他精神障礙例如與混合性焦慮抑郁并發(fā)，或可為其他精神疾病例如經(jīng)前煩躁綜合征的一種癥狀。焦慮也可與精神障礙以外的疾病例如與阿爾茨海默病或纖維肌痛并發(fā)。廣泛性焦慮癥的特征是過度焦慮，常伴有輕度憤怒。焦慮經(jīng)常具有一種以上的對象(例如，資金和健康)并隨時間改變。其經(jīng)常伴隨一種或多種身體癥狀，例如疲勞、頭痛、肌肉緊張、肌肉疼痛、吞咽困難、顫抖、抽搐、煩躁、出汗、潮熱、心神不寧和注意力集中困難。強迫癥的特征為侵入性想法(例如害怕污染、害怕飛行)或沖動(例如傷害其他人)或進行某些行為以減輕由這些沖動想法引起的焦慮的強迫性行為。所述強迫性行為經(jīng)常包括反復的行為，如反復洗手、計數(shù)或說某個短語，這對于其他人可能是可見的也可能是不可見的。驚恐發(fā)作的特征為強烈的經(jīng)常自發(fā)的伴有一種或多種認知或身體癥狀的焦慮發(fā)作。認知癥狀包括害怕死亡、害怕發(fā)瘋或失控，感到不真實、陌生或與環(huán)境脫離。身體癥狀包括胸痛或不舒適、頭昏、虛弱、感到憋悶、臉紅或寒顫、惡心或腹部不適、麻木或剌痛感、心悸或心跳加速、呼吸急促或窒息、出汗、以及發(fā)抖或搖頭。驚恐發(fā)作可自發(fā)發(fā)生，也可連同其他焦慮癥發(fā)生；例如，患有幽閉恐懼癥的人在進入電梯時會經(jīng)歷驚恐發(fā)作。當人反復遭受驚恐發(fā)作時就會發(fā)生驚恐癥?？謶职Y的特征為強烈和無理性地害怕某些情形或物體，經(jīng)常伴隨對造成這些害怕的原因的回避?？謶职Y有兩種類型一般恐懼癥和特定恐懼癥。一般恐懼癥包括廣場恐懼癥和社交恐懼癥。廣場恐懼癥是害怕被困在無法離開或沒有幫助的情形或場所中；例如，有人可能害怕坐在電影院中或乘坐公共汽車。社交恐懼癥是由某些社交情形引起的害怕。患有社交恐懼癥的人經(jīng)常害怕如果他們表現(xiàn)不佳會引起尷尬或丟臉，并可能害怕焦慮癥狀——出汗、臉紅、聲音發(fā)抖等——變得明顯，導致進一步尷尬和丟臉。在特定恐懼癥中，害怕的來源是特定對象，如動物(動物恐懼癥)、雷暴(閃電恐懼癥和雷恐懼癥)或血(恐血癥)；或者來源是特定情形，如面對高度(恐高癥)或封閉場所(幽閉恐懼癥)。壓力癥通常分為急性壓力癥和創(chuàng)傷后壓力癥。急性壓力癥是由目擊或經(jīng)歷創(chuàng)傷事件引起的；癥狀包括對所述事件的反復回憶、警覺度增加、情緒疏離和/或遺忘等。急性壓力癥持續(xù)時間較短，通常不超過四周。癥狀持續(xù)更長時間經(jīng)常指示創(chuàng)傷后壓力癥。創(chuàng)傷后壓力癥的特征為對創(chuàng)傷事件的反復、經(jīng)常、非意愿回憶，噩夢、抑郁感或犯罪感、以及情緒疏離。本文所述的病癥會妨礙人的機能。但是它們是不必需的；本發(fā)明的化合物可用于治療焦慮，即使它們并不嚴重。例如，偶有驚恐發(fā)作的人，即使并未患有驚恐癥，也可用本發(fā)明的化合物治療；此人不需等待遭受反復的驚恐發(fā)作或因其喪失能力才開始用本發(fā)明的化合物治療。類似地，患輕度急性壓力癥的患者可用本發(fā)明的化合物治療；而不需等到所述急性癥發(fā)展為后創(chuàng)傷壓力癥。重要的僅是尋求治療焦慮的人發(fā)現(xiàn)焦慮是不愉快的并希望減輕它和/或預防它的發(fā)生。本發(fā)明的化合物本發(fā)明的方法包括給予患者如下分子式的化合物其中X為CH2或CH2_CH2，A為芳基或具有0、1、2或3個選自N、S和0的原子的雜芳基，其中A具有0、1、2或3個取代基，所述取代基獨立地選自由0-8個碳原子、0_3個氧原子、0-3個鹵素原子、0-2個氮原子、0-2個硫原子和0-24個氫原子構成的取代基。本文所述的"芳基"是指含有至少一個芳香環(huán)的任何環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。本文所述的"雜芳基"是指其中環(huán)上的0、1、2或3個原子為N、S或0的芳香環(huán)；這包括如吡啶基、噻吩基和呋喃基。所述取代基可相同或不同。具有本文限定的約束條件的取代基的實例包括但不限于如下取代基烴基，指一個只由碳和氫構成的基團，包括但不限于6a.烷基，指無雙鍵或三鍵的烴基，包括但不限于i)直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，ii)支鏈烷基，如異丙基、叔丁基和其他支鏈丁基異構體、支鏈戊基異構體等，iii)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，這些基團可任選地與另一個環(huán)烷基或苯基取代基稠合；iv)直鏈、支鏈和/或環(huán)烷基的組合；b.烯基，例如含有一個或多個雙鍵的烴基，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基；c.炔基，例如含有一個或多個三鍵的烴基，包括直鏈或支鏈的炔基；d.烷基、烯基和/或炔基的組合；烷基-CN，如_CH2-CN、-(CH2)2_CN、-(CH2)3_CN等；羥烷基，即烷基-OH，如羥甲基、羥乙基等；醚取代基，包括-0-烷基、烷基-0-烷基等；羥基烷基醚，如-COOH，硫代烷基和硫醚取代基，包括-S-烷基、烷基-S-烷基等；胺取代基，包括_NH2、-NH-烷基、-N-烷基1烷基2(烷基1和烷基2相同或不同，且都與N連接)、烷基_朋2、烷基-NH-烷基、烷基-N-烷基1烷基2等；氨基烷基，指烷基胺，如氨基甲基(-CH廠胺)、氨基乙基等；酯取代基，包括-co2-烷基、-co2-苯基等；其他羰基取代基，包括醛；酮，如酰基(即yl^g)等；具體地可為乙酰基、丙?；捅郊柞；〈?；苯基和取代苯基；所述苯基和取代苯基自身可任選地與另一個苯基或環(huán)烷基取代基稠合；氟碳基和氫氟碳基，如_CF3、_CH2CF3等；-CN;禾口-F、-Cl、-Br或-1。符合所限定的約束條件的前述取代基的組合也是可能的。取代基必須足夠穩(wěn)定以使得在正常大氣壓和室溫下在瓶中貯存至少12小時，或足夠穩(wěn)定以用于本文公開的任何目的。如果取代基是一種鹽，例如羧酸或胺，那么該鹽的反離子，即不與該分子的其他部分共價結合的離子，不被計入取代基的重原子的數(shù)目內。因此，例如，鹽_C02—Na+是一個由3個重原子構成的穩(wěn)定取代基，即鈉不被計入。在另一個實例中，鹽-NH(Me)/Cl—是一個由3個重原子構成的穩(wěn)定取代基，即氯不被計入。在一個實施方案中，A為吡啶基，是指涵蓋了結構如下所示的化合物。在這些結構中，R1、R2和R3為如本文所限定的取代基。7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在另一個實施方案中，A為噻吩基，是指涵蓋了結構如下所示的化合物。在這些結構中，R1和R2為如本文所限定的取代基。在另一個實施方案中，A為呋喃基，是指涵蓋了結構如下所示的化合物。在這些結構中，R1、R2和R3為如本文所限定的取代基。在一個實施方案中，每個取代基都獨立地為含有1-8個碳原子的烷基。在另一個實施方案中，A未被取代或含有一個異丙基取代基。在另一個實施方式中，B的每個取代基都為_F、-Cl、_CH3或_CF3。在另一個實施方案中，A為具有1、2或3個取代基的吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基。除非另外指出，提到一種化合物時包括，所述結構或化學名稱的化學主體的藥學可接受的鹽、前藥、互變異構體、可變固體形式和非共價復合物。藥學可接受的鹽是適于對動物或人類給藥的任何母體化合物的鹽。藥學可接受的鹽也指由于給予一種酸、另一種鹽或一種轉化為酸或鹽的前藥從而可在體內形成的任何鹽。鹽包括所述化合物的一種或多種離子形式，如共軛酸或堿，這些形式伴隨一種或多種對應的反離子。鹽可來自或包含一種或多種去質子酸性基團(如羧酸)、一種或多種質子化的堿性集團(如胺)，或兩者(如兩性離子)。酸性官能基團的藥學可接受的鹽可來自有機或無機堿。所述鹽可包含單價或多價離子。特別感興趣的為無機離子，鋰、鈉、鉀、鈣和鎂。有機鹽可用胺尤其是銨鹽如單、雙和三烷基胺或乙醇胺制備。鹽也可由咖啡因、氨丁三醇和類似分子形成。鹽酸或某些其他藥學可接受的酸可與包含堿性基團如胺或吡啶環(huán)的化合物形成鹽。前藥是一種在給藥后轉化為治療活性化合物的化合物。并非意圖限制本發(fā)明的范圍，轉化可通過酯基或某些其他生物學上易分解的基團的水解發(fā)生。通常但非必然的，前藥是無活性的或活性較其轉化成的治療活性的化合物為低。本文公開的化合物的酯類前藥被明確地涵蓋。酯可衍生自Cl羧酸(即天然前列腺素的末端羧酸)，或酯可衍生自該分子另一部分上如苯環(huán)上的羧酸官能基團。并非意圖限制的，酯可為烷基酯、芳基酯或雜芳基酯。術語烷基具有本領域技術人員一般理解的含義，是指直鏈、支鏈或環(huán)烷基基團。Cl-6烷基酯是特別有用的，其中所述酯的烷基部分含有1-6個碳原子，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基異構體、己基異構體、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基以及其含有1-6個碳原子的組合，等?；プ儺悩嬻w是相互處于快速平衡的異構體。它們通常但非必然地包括質子、氫原子或氫陰離子的轉移。例如，本文的結構意圖包括但不限如下所示的互變異構體形式除非清楚地示出了立體化學，否則一個結構包括每種可能的純的和以任何可能的混合物形式存在的立體異構體?？勺児腆w形式是與可通過實行本發(fā)明的方法產(chǎn)生的固體形式不同的固體形式。例如，可變固體形式可為多形體、不同種類的無定形固體形式、玻璃，等等。非共價復合物為可在所述化合物和一種或多種其他化學物類之間形成的、在所述化合物和所述其他化學物類之間無共價鍵相互作用的復合物。它們在所述化合物和所述其他化學物類之間具有或者不具有特定比例。實例可包括溶劑化物、水合物、電荷轉移復合物等。生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的方法在如美國專利申請No.60/647，271中被描述，其公開以引用的方式納入本文中。用于本發(fā)明方法的組合物可進一步包括賦形劑。這種賦形劑可為載體或稀釋劑；其通常與所述活性化合物混合，或其稀釋或封裝所述活性化合物。如果是稀釋劑，所述載體可為作為所述活性化合物的賦形劑或載體的固體、半固體或液體物質。所述制劑也可包括潤濕劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑和/或調味劑。治療方法本文所述的化合物可用于治療患焦慮的患者。本文所用的"治療"是指用醫(yī)藥治療。它包括例如給予本發(fā)明的化合物以防止焦慮的發(fā)生、緩解其嚴重程度和防止其復發(fā)。本發(fā)明的化合物可以藥學有效量給藥。這種量一般為達到所需治療效果所必需的最小劑量；在焦慮治療中，此量粗略地為消除焦慮或將其降低至可忍受程度所必需的量。這種量通常對防止焦慮也有效，盡管更小的量也可用于此目的。對于成人，有效量通常在O.l-5000mg/天的范圍內，更優(yōu)選地在l-3000mg/天、10-500mg/天、50-1000mg/天、1000-1500mg/天、1500-2000mg/天，2000-2500mg/天或2500-3000mg/天的范圍內。在任何給定病例中，所述化合物被給藥的實際量由醫(yī)師考慮有關情況(例如患者的焦慮嚴重程度、年齡和特征，患者的綜合身體狀況以及給藥途徑)來確定。所述化合物用于治療哺乳動物特別是人類的焦慮?；颊呖梢苑萌魏慰山邮艿男问嚼缙瑒?、液體、膠囊、粉劑等的所述化合物。其他途徑可為需要或必需的，特別是在患者感到惡心的情況下。這些其他途徑可包括例如經(jīng)皮、腹膜內、非經(jīng)腸、皮下、鼻內、鞘內、肌內、靜脈內和直腸內給藥。實施例高架十字迷宮試驗高架十字迷宮(EPM)利用了嚙齒動物在開放環(huán)境中的本能焦慮反應，以及它們隨后為避免這種環(huán)境的傾向。小鼠的測試在一個形狀像十字符號的不透明白色塑料迷宮中進行。所述迷宮位于離地面約40英寸的桌子上，其自身為40cm高。所述迷宮的全部四臂等長，每臂的長度為30.5cm。所述迷宮的中心部分為5平方厘米。所述迷宮的兩臂(北/南)在除"十字"的中心部分以外都圍繞著15.25cm高的墻。另外兩臂(東/西)是開放的，只有0.3cm的唇緣圍繞邊緣，在全部三個暴露的邊都造成可見的懸崖。每臂為5cm寬。EMP測試在腹膜內(i.p.)或口服強飼(p.o.)給予受試化合物后60分鐘時進行。對i.P.給藥，所述化合物在H^中配制，并通過注射到腹膜內給予lml/kg體重的量。對P.o.給藥，所述化合物在H20中配制并用通過食道緩慢插入胃中的25號、1.5英寸的強飼針頭給予lml/kg體重的量。測試持續(xù)5分鐘。將所述動物置于所述迷宮的中心，面對封閉的臂，并允許其在全部5分鐘內自由探索所述迷宮。記下進入所述開放和封閉臂中的次數(shù)，并記下在所述開放臂中所花的時間(以秒為單位)。后一變量(開放臂中的時間)常用作此任務中的第一因變量，即表1中的變量。對照(用載體治療的)動物進入所述開放臂通常不超過1-3次，并且在這些臂中總共停留10-20秒。抗焦慮化合物，如安定或丁螺環(huán)酮，增加進入所述開放臂的次數(shù)和在所述開放臂中停留的時間。這些數(shù)據(jù)作為陽性對照數(shù)據(jù)也示于下面的表1。表1—本發(fā)明的化合物在高架十字迷宮中的作用；除了以星號標記的化合物為口服給藥以外(最后一個載體劑量和化合物C、H和I)，其他化合物均腹膜內給藥。化合物治療劑給藥后時開放時間量間(分)(秒)ddH20栽體06010.7±5.1ddH20栽體06024.65±10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權利要求一種化合物在制備治療焦慮的藥物中的用途，其中所述化合物具有如下結構其中X為CH2或CH2-CH2，A為芳基或具有0、1、2或3個選自N、S和O的原子的雜芳基，其中A具有0、1、2或3個取代基，所述取代基獨立地選自由0-8個碳原子、0-3個氧原子、0-3個鹵素原子、0-2個氮原子、0-2個硫原子和0-24個氫原子構成的取代基。FPA00001021194100011.tif2.權利要求1的用途，其中A選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、甲基苯基和聯(lián)苯基。3.權利要求2的用途，其中A未被取代。4.根據(jù)前述權利要求任一項的用途，其中所述焦慮與廣泛性焦慮癥、強迫癥、驚恐癥、恐懼癥、急性壓力癥、創(chuàng)傷后壓力癥或混合焦慮抑郁有關。5.權利要求1-4任一項的用途，其中A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>6.權利要求1-4任一項的用途，其中A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>7.權利要求1-4任一項的用途，其中A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>8.權利要求1-4任一項的用途，其中A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>9.<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>10.權利要求1－4任一項的用途，其中A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>11.權利要求1-4任一項的用途，其中A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>12.權利要求1-4任一項的用途，其中A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>13.權利要求1-4任一項的用途，其中A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本文公開了治療焦慮的方法，所述方法通過給予需要這種治療的患者一種具有如下分子式的化合物進行治療。文檔編號A61K31/4709GK101778628SQ200880102404公開日2010年7月14日申請日期2008年7月8日優(yōu)先權日2007年7月17日發(fā)明者J·E·唐奈羅,L·M·B·魯弗斯申請人:阿勒根公司