專利名稱：：用于治療肺動(dòng)脈高壓以及相關(guān)疾病和病癥的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療肺動(dòng)脈高壓以及相關(guān)疾病和病癥的方法和組合物。
背景技術(shù)：
：肺高壓(PH)或肺動(dòng)脈高壓(PAH)是以肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力增加為特征的疾病。Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,15thed.,pp.1506-1507(McGraw-Hill,2001)。如果不經(jīng)治療，PH“通常具有以右心室衰竭和死亡告終的可怕的預(yù)后”Ulrich，S.，etal.，SwissMed.ffkly!37:73_82，73(2007)。在2003年，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)起了被稱作“Venice分類”的方針的建立，其目前用于對(duì)PH進(jìn)行分類。http//www,tracleer.com/default,asp？paRe=CouldHaveWHO(June29，2007訪問(wèn))。第一類型，即WHO第1.1類，是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)。這是指無(wú)明顯原因的隨機(jī)發(fā)生的PAH。IPAH過(guò)去被稱為“特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”或PPH。出處同上。第二類型，即WHO第1.2類，是家族性肺動(dòng)脈高壓(FPAH)。這一類型的PAH中，有缺陷的基因通過(guò)家族被傳遞，其引起PAH隨著時(shí)間而發(fā)展。據(jù)估計(jì)，至少6到10%的PAH病例發(fā)生在其中至少一個(gè)其它人罹患所述疾病的家族中。出處同上。第三類型，即WHO第1.3類，是與其它疾病或病況有關(guān)的肺動(dòng)脈高壓(APAH)。其過(guò)去被稱為“其它病況繼發(fā)的PAH”或繼發(fā)性PAH。這一分類包括與膠原血管病或“結(jié)締組織病”(例如硬皮病(SSc)-包括CREST綜合征-狼瘡(SLE))，先天性體-肺分流(先天性心臟病)，門(mén)脈高壓，HIV感染，藥物和毒素，和其它疾病和病癥(例如甲狀腺病癥，糖原貯積病，戈謝病(Gaucherdisease)，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，血紅蛋白病，骨髓增生病，脾切除術(shù))有關(guān)的PAH。出處同上。第四類型，即WHO第1.4類，是與顯著的靜脈或毛細(xì)管病變有關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，并且包括肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)和肺毛細(xì)血管瘤病(PCH)。第五類型，也是最后一類，即WHO第1.5類，是新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。出處同上。目前用于治療PH的藥物包括肺血管擴(kuò)張劑，鈣通道阻滯劑和血小板凝聚抑制劑。TheMerckManual,17thed.,pp.1703-4(MerckResearchLaboratories,1999)。利尿藥,一氧化氮，磷酸二酯酶5抑制劑(例如西地那非)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)也用于治療PH0Ulrich,S.等人，SwissMed.Wkly137=73-82,76-77(2007)內(nèi)皮素受體拮抗劑通過(guò)與內(nèi)皮和脈管系統(tǒng)平滑肌內(nèi)的ETa和/或ETb受體部位結(jié)合而發(fā)揮作用，從而防止神經(jīng)激素內(nèi)皮素-I(ET-I)與這些前述受體部位結(jié)合和觸發(fā)血管收縮。出處同上，76-77。ERA的實(shí)例是波生坦(TRACLEER)。已經(jīng)考察了其它的治療PH的方法。例如，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)據(jù)報(bào)道在大鼠中反轉(zhuǎn)PH。出處同上，在79。這些被廣泛地用于治療抑郁癥的化合物影響神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)的再攝取。5-羥色胺從氨基酸色氨酸分兩步被合成。Goodman&GiIman，sThePharmacoIoRicalBasisofTherapeutics,10thed.,p.270(McGraw-Hill,2001)第一步是限速步驟，并由酶色氨酸羥化酶(TPH)進(jìn)行催化，該酶具有兩個(gè)已知的同工型TPH1，其在外周表達(dá)，和TPH2，其主要在腦中表達(dá)。Walther，D.J.等人，Science299:76(2003)。已經(jīng)報(bào)道了遺傳缺乏tphl基因的小鼠(“敲除小鼠”)。在一個(gè)情況中，該小鼠據(jù)報(bào)道在經(jīng)典的5-羥色胺腦區(qū)域中表達(dá)正常量的5-羥色胺，但是在外周非常缺乏5-羥色胺。出處同上。在另一個(gè)情況中，敲除小鼠表現(xiàn)出異常心搏動(dòng)，這歸于缺乏外周5-羥色胺。C6t6，F(xiàn).等人，PNAS100(23)13525-13530(2003)。最近，在缺氧-誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型中研究了TPH敲除小鼠。Morecroft,I.等人，Hypertension49:232-236(2007)。這些研究的結(jié)果暗示了TPHl和外周5-羥色胺“在缺氧誘導(dǎo)的肺壓力升高和缺氧誘導(dǎo)的肺血管重塑的發(fā)展中起到根本的作用”。出處同上，在232。發(fā)明概述本發(fā)明部分地涉及治療肺動(dòng)脈高壓以及相關(guān)疾病和病癥的方法，該方法包括對(duì)患者施用治療有效量的色氨酸羥化酶(TPH)抑制劑和至少一種其它的活性藥物成分。一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑和色氨酸羥化酶抑制劑。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的抗凝血藥和色氨酸羥化酶抑制劑。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的鈣通道阻滯劑和色氨酸羥化酶抑制劑。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的前列環(huán)素和色氨酸羥化酶抑制劑。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的一氧化氮或一氧化氮前體或釋放化合物和色氨酸羥化酶抑制劑。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的磷酸二酯酶5抑制劑和色氨酸羥化酶抑制劑。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的利尿藥和色氨酸羥化酶抑制劑。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的血小板衍生生長(zhǎng)因子和色氨酸羥化酶抑制劑。本發(fā)明還涵蓋了藥物制劑(例如單一單位劑量形式)，其包含TPH抑制劑和至少一種其它的活性藥物成分。本發(fā)明的方面可參考附圖進(jìn)行了解。圖1顯示了本發(fā)明的強(qiáng)效TPHl抑制劑口服給藥后在小鼠胃腸道和腦中的效果。所有數(shù)據(jù)以對(duì)照(給予介質(zhì))組的平均數(shù)的百分?jǐn)?shù)表示。誤差線是S.E.M。每組N=5。符號(hào)*是相對(duì)于對(duì)照組ρ<0.05。對(duì)于腦數(shù)據(jù)，ρ=0.5，單因素ANOVA。詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明部分地基于對(duì)tphl敲除小鼠的研究和對(duì)抑制色氨酸羥化酶(例如TPH1)的化合物的發(fā)現(xiàn)。定義除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含2-20個(gè)(例如2-10個(gè)或2_6個(gè))碳原子并包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烴。代表性烯基部分包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，異丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含1-20個(gè)(例如1-10個(gè)或1-4個(gè))碳原子的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀(“環(huán)烷基”)烴。含1-4個(gè)碳的烷基部分被稱為“低級(jí)烷基”。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2,2,4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。環(huán)烷基部分可為單環(huán)或多環(huán)的，并且例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和金剛烷基。烷基部分的另外的例子具有直鏈、支鏈和/或環(huán)狀部分(例如，1-乙基-4-甲基-環(huán)己基)。術(shù)語(yǔ)“烷基”包括飽和烴以及烯基和炔基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指-0-烷基。烷氧基的例子包括-OCH3,-OCH2CH3,-ο(CH2)2CH3,-Ο(CH2)3CH3,-0(CH2)4CH3和_0(CH2)5CH3。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“烷基芳基”或“烷基-芳基”是指與芳基部分結(jié)合的烷基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“烷基雜芳基”或“烷基-雜芳基”是指與雜芳基部分結(jié)合的烷基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“烷基雜環(huán)”或“烷基-雜環(huán)”是指與雜環(huán)部分結(jié)合的烷基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含2-20個(gè)(例如2-20個(gè)或2_6個(gè))碳原子并含有至少一個(gè)碳_碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。代表性的炔基部分包括乙炔基，丙炔基，I"丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“芳基”是指由碳原子和氫原子組成的芳香性環(huán)或芳香性或部分芳香性的環(huán)體系。芳基部分可包括結(jié)合或稠合在一起的多個(gè)環(huán)。芳基部分的例子包括蒽基，奧基，聯(lián)苯基，芴基，茚滿，茚基，萘基，菲基，苯基，1，2，3，4-四氫-萘和甲苯基。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”或“芳基-烷基”是指與烷基部分結(jié)合的芳基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的脲基”和“可生物水解的磷酸酯”分別是指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲基或磷酸酯，它們1)不妨礙化合物的生物活性，但是可賦予該化合物以有利的體內(nèi)性質(zhì)，諸如攝取、作用的持續(xù)時(shí)間或作用的開(kāi)始；或者2)是生物非活性的但是在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為生物活性化合物?？缮锼獾孽サ睦影ǖ图?jí)烷基酯，烷氧基?；趸ィ榛；被榛ズ湍憠A酯?？缮锼獾孽０返睦影ǖ图?jí)烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧基?；０泛屯榛被榛?羰基酰胺?？缮锼獾陌被姿狨サ睦影ǖ图?jí)烷基胺，被取代的乙二胺，氨基酸，羥基烷基胺，雜環(huán)和雜芳香胺和聚醚胺。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“鹵素”和“鹵代”包括氟、氯、溴和碘。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是指烷基部分(例如，直鏈、支鏈或環(huán)狀)，其中其碳原子中的至少一個(gè)被雜原子(例如，N、0或S)所置換。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指其中其碳原子中的至少一個(gè)被雜原子(例如，N、0或S)所置換的芳基部分。例子包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，異噻唑基，異噁唑基，噁二唑基，噁唑基，酞嗪基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基(pyrimidinyl)，嘧啶基(pyrimidyl)，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四唑基，噻唑基和三嗪基。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”或“雜芳基_烷基”是指與烷基部分結(jié)合的雜芳基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指由碳原子、氫原子和至少一個(gè)雜原子(例如，N、0或S)組成的芳香性、部分芳香性或非芳香性的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)或環(huán)體系。雜環(huán)可包括稠合或結(jié)合在一起的多個(gè)(即，兩個(gè)或更多個(gè))環(huán)。雜環(huán)包括雜芳基。例子包括苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜芑基，噌啉基，呋喃基，乙內(nèi)酰脲基，嗎啉基，氧雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丙基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻喃基和戊內(nèi)酰胺基。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”或“雜環(huán)_烷基”是指與烷基部分結(jié)合的雜環(huán)部分。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指非芳香性的雜環(huán)。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基烷基”或“雜環(huán)烷基_烷基”是指與烷基部分結(jié)合的雜環(huán)烷基部分。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”是指從藥學(xué)可接受的無(wú)毒的酸或堿(包括無(wú)機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿)制備的鹽。合適的藥學(xué)可接受的堿加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽或從賴氨酸、N，N'_二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機(jī)鹽。合適的無(wú)毒的酸包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，諸如，乙酸，藻酸，鄰氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，甲酸，富馬酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，羥基乙酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，雙羥萘酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，丙酸，水楊酸，硬脂酸，琥珀酸，對(duì)氨基苯磺酸，硫酸，酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。特定的無(wú)毒的酸包括鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸和甲磺酸。因此，特定的鹽的例子包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其它是本領(lǐng)域公知的。例如，參見(jiàn)，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.(MackPublishing,EastonPA:1990)禾口Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thed.(MackPublishing,EastonPA1995)。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“強(qiáng)效的TPHl抑制劑”是具有小于約10μM的TPH1_IC50的化合物。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“前體藥物”包括本文所公開(kāi)的化合物的藥學(xué)可接受的酯，碳酸酯，硫代碳酸酯，N-?；苌?，N-?；趸榛苌?，叔胺的季銨衍生物，N-曼尼希堿，席夫堿，氨基酸結(jié)合物，磷酸酯，金屬鹽和磺酸酯。前體藥物的例子包括含有可生物水解的部分(例如，可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酯、可生物水解的磷酸酯或可生物水解的酰脲類似物)的化合物。本文所公開(kāi)的化合物的前體藥物可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地預(yù)見(jiàn)和制備。例如，參見(jiàn)，DesiRnofProdruRs,BundRaard,A.Ed.,Elseview,1985；Bundgaard,H.,"DesignandApplicationofProdrugs,”ATextbookofDruRDesiRnandDevelopment,Krosgaard-LarsenandH.Bundgaard,Ed.,1991,Chapter5,p.113-191；禾口Bundgaard,H.,AdvancedDruRDeliveryReview,1992,8,1-38。除非另有陳述，否則化合物的“預(yù)防有效量”是指足以預(yù)防疾病或病況或與該疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀、或預(yù)防其復(fù)發(fā)的量。預(yù)防有效量的化合物是指一定量的治療劑，其單獨(dú)或與其它藥劑組合，在疾病的預(yù)防中提供防病益處。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防有效量”可包括改善總體防病性或增強(qiáng)其它預(yù)防性藥劑的預(yù)防效力的量。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”當(dāng)用來(lái)指經(jīng)歷化學(xué)反應(yīng)的分子的一部分時(shí)，是指在該化學(xué)反應(yīng)條件下是非反應(yīng)性的化學(xué)部分，并且其可被除去以提供在那些條件下具有反應(yīng)性的部分。保護(hù)基是本領(lǐng)域公知的。例如，參見(jiàn)，Greene,Τ.W.和Wuts，P.G.Μ.，ProtectivegroupsinOrganicSynthesis(3rded.，JohnWiley&Sons1999)；Larock,R.C.，ComprehensiveOrganicTransformations(2nded.，JohnWiley&Sons1999)。一些例子包括芐基，二苯基甲基，三苯甲基，Cbz，Boc，F(xiàn)moc，甲氧基羰基，乙氧基羰基和鄰苯二甲酰亞胺基。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“擬鹵素”是指多原子陰離子，其在酸-堿、置換和氧化還原化學(xué)方面類似于鹵素離子，一般具有低堿度，在原子轉(zhuǎn)移自由基聚合條件下形成自由基。擬鹵素的例子包括疊氮化物離子、氰化物(cyanide)、氰酸根(cyanate)、硫氰酸根(thiocyanate)、硫代硫酸根(thiosulfate)、磺酸根(sulfonates)和磺酰鹵化物(sulfonylhalides)。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“選擇性TPHl抑制劑”是具有的TPH2_IC5(i是其TPH1_IC5(I的至少約10倍的化合物。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“由5-羥色胺介導(dǎo)的副作用，，是指具有一種或多種可歸因于由外周5-羥基色胺(5-HT)水平增加所引起的副作用。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)化合物的“立體異構(gòu)體富集的組合物”是指所述化合物及其立體異構(gòu)體的混合物，該混合物包含的所述化合物多于其立體異構(gòu)體。例如，(S)-丁-2-醇的立體異構(gòu)體富集的組合物包括(S)-丁-2-醇和(R)-丁-2-醇以例如約60/40、70/30、80/20、90/10、95/5和98/2的比例存在的混合物。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體混合物”包括外消旋混合物以及立體異構(gòu)體富集的混合物(例如，R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)純”是指包含化合物的一種立體異構(gòu)體并且實(shí)質(zhì)上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個(gè)立構(gòu)中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物實(shí)質(zhì)上不含該化合物的相對(duì)的立體異構(gòu)體。具有兩個(gè)立構(gòu)中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物實(shí)質(zhì)上不含該化合物的其它的非對(duì)映體。典型的立體異構(gòu)純化合物包括大于約80重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約90重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約95重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約97重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約99重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約1重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“被取代的”當(dāng)用于描述化學(xué)結(jié)構(gòu)或部分時(shí)，是指該結(jié)構(gòu)或部分的衍生物，其中其一個(gè)或多個(gè)氫原子被諸如但不限于以下的原子、化學(xué)部分或官能團(tuán)取代醇，醛，烷氧基，烷?；趸檠趸驶?，烯基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烷基羰基氧基(-0C(0)烷基)，酰胺(-C(0)NH-烷基-或-烷基NHC(0)烷基)，脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2),胺(伯、仲和叔胺，諸如烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基)，芳?；?，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲?；?-NHC(0)0-烷基-或-OC(0)NH-烷基)，甲氨酰(例如，CONH2,以及CONH-烷基，CONH-芳基和CONH-芳基烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，環(huán)氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，鹵代，鹵代烷基(例如，-CC13，-CF3,-C(CF3)3),雜烷基，半縮酸，亞胺(伯和仲亞胺)，異氰酸酯，異硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧(即，以提供氧代基團(tuán))，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基(例如，SO2NH2)，砜，磺酰基(包括烷基磺?；?，芳基磺?；头蓟榛酋；?，亞砜，硫醇(例如，巰基，硫醚)和脲(-NHC0NH-烷基-)。除非另有陳述，否則化合物的“治療有效量””是指足以在治療或管理疾病或病況中提供治療益處、或足以延遲與疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀或使與疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀最小化的量。治療有效量的化合物是指一定量的治療劑，其單獨(dú)或與其它療法組合，在疾病或病況的治療或管理中提供治療益處。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”可涵蓋改善總體治療、減少或避免疾病或病況的癥狀或病因、或增強(qiáng)其它治療劑的治療效力的量。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“TPHlIC5ci”是使用下文實(shí)施例中描述的體外抑制試驗(yàn)測(cè)定的化合物對(duì)TPHl的IC5tl。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“TPH2_IC5(I”是使用下文實(shí)施例中描述的體外抑制試驗(yàn)測(cè)定的化合物對(duì)TPH2的IC5tl。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“治療”涵蓋了在患者罹患特定的疾病或病癥的同時(shí)起作用，其減少了疾病或病癥或其一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度，或阻止或減緩疾病或病癥的進(jìn)展。除非另有陳述，否則術(shù)語(yǔ)“包括”與“包括”具有相同的含義并且術(shù)語(yǔ)“包括”與“包括但不限于”具有相同的含義。類似地，術(shù)語(yǔ)“諸如”與“諸如但不限于”具有相同的含義。除非另有陳述，否則緊跟在一系列名詞前面的一個(gè)或多個(gè)修飾詞被認(rèn)為適用于每個(gè)名詞。例如，措辭“任選被取代的烷基、芳基或雜芳基”與“任選被取代的烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基”具有相同的含義。注意到，構(gòu)成更大化合物的一部分的化學(xué)部分在本文中可使用當(dāng)該化合物部分作為單個(gè)分子存在時(shí)一般使用的名稱或作為基團(tuán)存在時(shí)一般使用的名稱。例如，術(shù)語(yǔ)“批啶”和“批啶基”當(dāng)用于描述與其它化學(xué)部分結(jié)合的部分時(shí)具有相同含義。因此，兩個(gè)措辭“Χ0Η，其中X是吡啶基”和“Χ0Η，其中X是吡啶”以相同含義被使用，并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。也應(yīng)注意，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學(xué)未用例如粗體或虛線表示時(shí)，該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)的一部分被理解為涵蓋它們的所有的立體異構(gòu)體。類似地，未具體說(shuō)明具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的化合物的手性中心的立體化學(xué)的化合物命名涵蓋了純的立體異構(gòu)體及其混合物。另外，在圖中顯示的具有不飽和化合價(jià)的任何原子被假設(shè)為連接有足夠的氫原子以滿足化合價(jià)的要求。另外，用與一個(gè)虛線平行的一個(gè)實(shí)線表示的化學(xué)鍵涵蓋了單鍵和雙鍵(例如，芳香)，如果化合價(jià)允許的話。TPH抑制劑本發(fā)明的具體實(shí)施方案采用了能夠抑制色氨酸羥化酶(TPH)的化合物。優(yōu)選的化合物是強(qiáng)效的TPHl抑制劑。強(qiáng)效的TPHl抑制劑的實(shí)例公開(kāi)在于2006年12月12日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)no.11/638,677中。具體的實(shí)施方案采用式I化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物^―^ΗΝ、R1I其中A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；X是鍵，-0-，-S-,-C(O)-,-C(R4)=，=C(R4)-,-C(R3R4)-,-C(R4)=C(R4)-,-C=C-,-N(R5)-,-N(R5)C(O)N(R5)-,-C(R3R4)N(R5)-,-N(R5)C(R3R4)-,-ONC(R3)-,-C(R3)NO-,-C(R3R4)0-,-OC(R3R4)-,-S(O2)-,-S(O2)N(R5)_，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)_；D是任選被取代的芳基或雜環(huán)是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和η是0-3。具體化合物由式I(A)及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物表示v^yΗΝ、R1I(A)0其它化合物由式II及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；X是鍵，-0-，-S-,-C(O)-,-C(R4)=，=C(R4)-,-C(R3R4)-,-C(R4)=C(R4)-,-C=C-,-N(R5)-,-N(R5)C(O)N(R5)-,-C(R3R4)N(R5)-,-N(R5)C(R3R4)-,-ONC(R3)-,-C(R3)NO-,-C(R3R4)0-,-OC(R3R4)-,-S(O2)-,-S(O2)N(R5)-,-N(R5)S(O2)-,-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-;D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；E是任選被取代的芳基或雜環(huán)；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氧，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；R5是氫或任選被取代的烷基或芳基；和η是0-3。具體化合物由式II㈧表示II(A)關(guān)于本文所公開(kāi)的式子(例如，I，I(A)，II和II㈧)，具體化合物包括其中A是任選被取代的環(huán)烷基(例如，6-元和5-元)的那些。在一些化合物中，A是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其它化合物中，A是任選被取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，A是芳香性的。在其它化合物中，A不是芳香性的。在一些化合物中。A是任選被取代的雙環(huán)部分(例如，吲哚、異吲哚、吡咯并吡啶或萘)。具體化合物由下式表示R1其中-A1和A2各自獨(dú)立地是單環(huán)的、任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。由該式所涵蓋的化合物包括其中A1和/或A2是任選被取代的環(huán)烷基(例如，6-元和5-元)的那些。在一些化合物中，~和/或4是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其它化合物中，A1和/或^是任選被取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，A1和/或A2是芳香性的。在其它化合物中，A1和/或A2不是芳香性的。關(guān)于本文所公開(kāi)的式子，具體化合物包括其中D是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其它化合物中，D是任選被取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，D是芳香性的。在其它化合物中，D不是芳香性的。在一些化合物中，D是任選被取代的雙環(huán)部分(例如，吲哚、異吲哚、吡咯并吡啶或萘)。關(guān)于本文所公開(kāi)的各種式子，具體化合物包括其中E是任選被取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其它化合物中，E是任選被取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，E是芳香性的。在其它化合物中，E不是芳香性的。在一些化合物中，E是任選被取代的雙環(huán)部分(例如，吲哚、異吲哚、吡咯并吡啶或萘)。關(guān)于本文所公開(kāi)的各種式子，具體化合物包括其中R1是氫或任選被取代的烷基的那些。在一些化合物中，R2是氫或任選被取代的烷基。在一些化合物中，η是1或2。在一些化合物中，X是鍵或S。在其它化合物中，X是-C(R4)=，=C(R4)_，-C(R3R4)_，-C(R4)=C(R4)-或-C三C-,并且，例如，R4獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基。在其它化合物中，X是-0-，-C(R3R4)0-或-OC(R3R4)_，并且，例如，R3是氫或任選被取代的烷基，以及R4是氫或任選被取代的烷基。在一些化合物中，R3是氫以及R4是三氟甲基。在一些化合物中，X是-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)_，并且，例如，R3是氫或任選被取代的烷基，R4是氫或任選被取代的烷基，以及R5是氫或任選被取代的烷基。在其它化合物中，X是-N(R5)_，-N(R5)C(0)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-或-N(R5)C(R3R4)-,并且，例如，R3是氫或任選被取代的烷基，R4是氫或任選被取代的烷基，以及每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基。其它化合物由下式表示其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式所涵蓋其中，例如，R3是氫。一些化合物由下式所涵蓋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Z1;Z2,Z3和Z4各自獨(dú)立地是N或CR6；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫，氰基，鹵素，OR7,NR8R9，氨基，羥基，或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環(huán)海個(gè)R7獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環(huán)；每個(gè)R8獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環(huán)；每個(gè)R9獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環(huán)；以及m是1-4。一些的這種化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中，例如，R3是氫。關(guān)于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的\、Z2,Z3和Z4是N。在其它化合物中，ZpZ2、Z3和Z4中只有三個(gè)是N。在其它化合物中，ZpZ2、Z3和Z4只有兩個(gè)是N。在其它化合物中，\、τ2、Z3和Z4中只有一個(gè)是N。在其它化合物中，HZ3和Z4都不是N。一些化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Z'X、V2和廣3各自獨(dú)立地是N，ΝΗ，S，0或CR6;每個(gè)R6獨(dú)立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR7,SR7,NR8R9，或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個(gè)R7獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環(huán)；每個(gè)R8獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環(huán)；每個(gè)R9獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環(huán)；以及P是1-3。一些的這種化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(R6)p其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中，例如，R3是氫。關(guān)于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的Z'λ、ν2和2'3是N或ΝΗ。在其它化合物中，Z'λ、ν2和2'3中只有兩個(gè)是N或ΝΗ。在其它化合物中，Z'λ、ν2和V3中只有一個(gè)是N或ΝΗ。在其它化合物中，Z'ρΖ'2和2'3都不是N或NH。一些化合物由下式所涵蓋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中Z〃i、Z〃2、Z〃3和Z〃4各自獨(dú)立地是N或CRltl；每個(gè)Rltl獨(dú)立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR11,SRn，NR12R13,或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個(gè)R11獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環(huán)；每個(gè)R12獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環(huán)；和每個(gè)R13獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環(huán)。一些的這種化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，例如，R3是氫。關(guān)于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的Z〃ρΖ〃2、Z〃3和Z〃4是仏在其它化合物中，Ζ"”Ζ〃2、Ζ〃3和Ζ"4中只有三個(gè)是N。在其它化合物中，Ζ"”Ζ〃2、2"3和Ζ"4中只有兩個(gè)是N。在其它化合物中，Ζ〃λ、τ"2、Ζ〃3和Ζ〃4中只有一個(gè)N。在其它化合物中，z〃i、Z〃2、Z〃3和Ζ"4都不是N。一些化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Z〃y2、Z〃3和Z〃4各自獨(dú)立地是N或CRltl；每個(gè)Rltl獨(dú)立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR11,SRn，NR12R13,或任選被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；每個(gè)R11獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環(huán)；每個(gè)R12獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基_雜環(huán)；和每個(gè)R13獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基或烷基-雜環(huán)。一些的這種化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，例如，R3是氫。關(guān)于上述的各種式子，一些化合物為使得所有的Ζ〃ρΖ〃2、Z〃3和Z〃4是仏在其它化合物中，Ζ"”Z〃2、Z〃3和Ζ"4中只有三個(gè)是N。在其它化合物中，Ζ"”Ζ〃2、Ζ"3和ζ〃4中只有兩個(gè)是N。在其它化合物中，ζ〃λ、τ"2、ζ〃3和ζ〃4中只有一個(gè)是N。在其它化合物中，Ζ"”Ζ〃2、Ζ〃3和Ζ"4都不是N。一些化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其取代基如本文所定義。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其取代基如本文所定義。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其取代基如本文所定義。其它化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其取代基如本文所定義。關(guān)于本文所公開(kāi)的各種式子，具體化合物包括以下的那些，其中A和E二者都是任選被取代的苯基并且，例如，X是-0-、-C(R3R4)0-或-OC(R3R4)_，并且，例如，R3是氫和R4是三氟甲基，并且，例如，η是1。本發(fā)明涵蓋了立體異構(gòu)純化合物和它們的立體異構(gòu)體富集的組合物。立體異構(gòu)體可通過(guò)不對(duì)稱合成被制得或者使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)諸如手性柱、手性拆解試劑或酶拆分技術(shù)被拆分得至LU例如，參見(jiàn)，Jacques，J.等人，Enantiomers，RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；ffilen,S.H.等人，Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,Ε.L.,StereochemistryofCarbonCompounds(McGrawHill,NY,1962)；禾口Wilen,S.H.,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions,p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN,1972)。本發(fā)明的具體化合物是強(qiáng)效的TPHl抑制劑。特定化合物具有小于約10、5、2.5、1、0.75,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1或0.05μM的TPH1_IC50。具體化合物是選擇性TPHl抑制劑。特定化合物具有的TPHlIC5ci是它們的TPH2_IC50的約1/10、1/25、1/50、1/100、1/250、1/500或1/1000。具體化合物不顯著抑制人酪氨酸羥化酶(TH)。例如，具體化合物具有的對(duì)TH的IC50大于約100、250、500或1000μΜ。具體化合物不顯著抑制人苯基丙氨酸羥化酶(PAH)。例如，具體化合物具有的對(duì)PAH的IC50大于約100、250、500或1000μΜ。本發(fā)明的具體化合物不顯著結(jié)合于(例如，抑制的IC5tl大于約10、25、50、100、250、500、750或ΙΟΟΟμΜ)以下的一種或多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，紅細(xì)胞生成素(EPO)受體，因子IX，因子X(jué)I，整聯(lián)蛋白(例如，α4)，異噁唑啉或異噁唑纖維蛋白原受體，金屬蛋白酶，中性內(nèi)肽酶(NEP)，磷酸酶(例如，酪氨酸磷酸酶)，磷酸二酯酶(例如，PDE-4)，聚合酶，PPARγ，TNF-α，血管細(xì)胞粘著分子_1(VCAM-I)，或玻連蛋白受體?；衔锝Y(jié)合于(例如，抑制)任何這些靶標(biāo)的能力可以容易地使用本領(lǐng)域已知方法(如上面引用的參考文獻(xiàn)中所述的方法)測(cè)定。本發(fā)明的具體化合物不抑制細(xì)胞粘合。當(dāng)被施用到哺乳動(dòng)物(例如，小鼠，大鼠，狗，猴子或人)時(shí)，本發(fā)明的某些化合物不容易穿過(guò)血/腦屏障(例如，血液中低于約5、2.5、2、1.5、1、0.5或0.01%的化合物進(jìn)入腦)?；衔锬芑虿荒艽┻^(guò)血/腦屏障可以采用本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定。例如，Riant,P.等)κ,TournalofNeurochemistry51421-425(1988)；Kastin,A.J.，Akerstrom,V.,T.Pharmacol.Exp.Therapeutics294:633_636(2000)；W.A.Banks,W.Α.等人，Τ.Pharmacol.Exp.Therapeutics3021062-1069(2002)TPH抑制劑的合成本發(fā)明的化合物可由本領(lǐng)域已知方法或本文所述方法制備。例如，關(guān)于式I，其中E是苯基和D是任選被取代的吡嗪、噠嗪、吡啶或苯基的化合物一般地可通過(guò)合成路線1中所示方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>合成路線1其中，例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中X是-OCR3-的化合物一般地可使用如合成路線2中所示的方法制備，其中R3是CF3和D是嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>合成路線2其中，例如，A是任選被取代的苯基、聯(lián)苯基或萘基。本發(fā)明的化合物還可使用如合成路線3中所示的方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>合成路線3其中P1是R1或保護(hù)基;P2是保護(hù)基；P3是OR2或保護(hù)基；X'是例如O或NJ1和Y3是鹵素(例如，Br、Cl)或合適的擬鹵化物(例如，三氟甲磺酸酯)；和每個(gè)R'獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)，或者與它們所連接的氧原子一起形成環(huán)狀二氧雜硼戊烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)?；鶊F(tuán)A、RpHRf^Pm的定義如本文別處的定義。部分Ζ"γ、τ"2、Ζ〃3和Ζ"4也如本文所定義，盡管可理解為關(guān)于上面所示的路線，它們中之一連接于苯基環(huán)。例如，Ζ"工和工“4可獨(dú)立地是CRltl(其定義如本文所述)，同時(shí)Z〃2是N和Z〃3是與相鄰苯基環(huán)結(jié)合的碳原子。上面所示的單個(gè)反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域已知的條件進(jìn)行。例如，適于含硼和鹵素的部分進(jìn)行Suzuki偶合的鈀催化劑和條件是公知，并且如下提供了實(shí)施例。另外，保護(hù)基的類型和合適的應(yīng)用是公知的，諸如用諸如但不限于氫的部分除去和替換它們(例如，在酸或堿條件下進(jìn)行水解)。A部分可以是雙環(huán)(例如，任選被取代的聯(lián)苯基)。在此情況下，含有A的起始材料可如下所示制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Y2是鹵素或擬鹵素，以及每個(gè)R獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)，或者與它們所連接的氧原子一起形成環(huán)狀二氧雜硼戊烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)。另一個(gè)制備其中D是任選被取代的嘧啶或三嗪的化合物的方法如以下合成路線4所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>合成路線4其中，例如，X是N、0或S，以及re的定義如下所述FG=B(OH)2,當(dāng)E是任選被取代的苯基時(shí)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>FG=H，當(dāng)E是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本發(fā)明的這些和其它化合物的酯衍生物可容易地使用如以下合成路線5所示的方法制備，其中E是任選被取代的苯基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>合成路線5可供選擇的制備基于三嗪的化合物的方法在合成路線6中顯示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(^ΛHHν+無(wú)水n-BuOH/舊uOK3.5eq._<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>合成路線6環(huán)狀部分D可具有多種結(jié)構(gòu)中的任一種，其可容易地被并入到本發(fā)明的化合物中。例如，其中D是噁唑的化合物可如以下合成路線7所示制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>合成路線7使用本領(lǐng)域已知的方法，可將上文所示的合成方法容易地進(jìn)行修改以獲得多種化合物。例如，可使用本領(lǐng)域已知的手性色譜法和其它技術(shù)來(lái)分離最終產(chǎn)品的立體異構(gòu)體°例如，參見(jiàn)，Jacques,J.等人，Enantiomers,RacematesandResolutions(ffileyInterscience,NewYork,1981)；ffilen,S.H.等人，Tetrahedron332725(1977)；Eliel,Ε.L.，StereochemistryofCarbonCompounds(McGrawHill,NY,1962)；禾口ffilen,S.H.，TablesofResolvinRARentsandOpticalResolutions,p.268(E.L.Eliel,Ed.，Univ.ofNotreDamePress,NotreDame，IN，1972)。另外，如上文一些合成路線所示的，合成可采用手性起始材料以獲得立體異構(gòu)體富集的或純的產(chǎn)物。用法本發(fā)明部分地涉及治療肺動(dòng)脈高壓和相關(guān)疾病和病癥的方法。肺動(dòng)脈高壓包括特發(fā)性和家族性PH。其還包括與其它疾病或病況(例如膠原血管病，先天性體-肺分流，藥物或毒素，戈謝病，糖原貯積病，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，血紅蛋白病，HIV感染，骨髓增生性疾病，門(mén)脈高壓，脾切除術(shù)，甲狀腺病癥)有關(guān)的PH。其還包括PAH以及與顯著的靜脈或毛細(xì)管病變有關(guān)的PAH。其還包括與肺靜脈閉塞性疾病或肺毛細(xì)血管瘤病有關(guān)的PH。它還包括新生兒持續(xù)性PH。具體的方法包括對(duì)患者施用治療或預(yù)防有效量的色氨酸羥化酶(TPH)抑制劑和至少一種第二活性藥物成分。第二活性藥物成分包括可影響血管舒張或血管收縮的那些。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑和色氨酸羥化酶抑制劑。內(nèi)皮素受體拮抗劑的實(shí)例包括拮抗ETa受體、拮抗ETb受體或拮抗ETa受體和ETb受體二者的那些。具體的內(nèi)皮素受體拮抗劑包括安貝生坦，BMS-193884，波生坦，達(dá)盧生坦，SB-234551，塞塔生坦和替唑生坦。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的抗凝血藥和色氨酸羥化酶抑制劑?？鼓幍膶?shí)例包括維生素K拮抗物(例如華法林，醋硝香豆素，苯丙香豆素，苯茚二酮)，肝素及其衍生物(例如磺達(dá)肝癸鈉)和直接凝血酶抑制劑(例如阿加曲班，比伐盧定，來(lái)匹盧定，希美加曲)。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的鈣通道阻滯劑和色氨酸羥化酶抑制劑。鈣通道阻滯劑的實(shí)例包括二氫吡啶類(例如氨氯地平，非洛地平，尼卡地平，硝苯地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，拉西地平，樂(lè)卡地平)，苯基烷基胺類(例如維拉帕米，戈洛帕米)，苯并硫氮卓類(例如地爾硫卓)和薄荷醇，另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的前列環(huán)素和色氨酸羥化酶抑制劑。前列環(huán)素的實(shí)例包括依前列醇，伊洛前列素和曲前列尼爾。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的一氧化氮或一氧化氮前體或釋放化合物和色氨酸羥化酶抑制劑。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的磷酸二酯酶5抑制劑和色氨酸羥化酶抑制劑。磷酸二酯酶5抑制劑的實(shí)例包括西地那非，他達(dá)那非和伐地那非。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的利尿藥和色氨酸羥化酶抑制劑。利尿藥的實(shí)例包括高效能髓袢利尿藥(例如呋塞米，依他尼酸，托拉塞米，布美他尼)，噻嗪類(例如氫氯噻嗪)，留鉀利尿藥(例如螺內(nèi)酯)和滲透性利尿藥(例如甘露醇)。另一個(gè)實(shí)施方案涵蓋治療、管理或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用治療或預(yù)防有效量的血小板衍生生長(zhǎng)因子和色氨酸羥化酶抑制劑。血小板衍生生長(zhǎng)因子的實(shí)例是伊馬替尼。TPH抑制劑的給藥劑量和給藥方法可以容易地由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)確定。例如，可以逐漸增量直到由5-羥色胺介導(dǎo)的副作用的嚴(yán)重度降低?；蛘?，可以直接測(cè)量血液5-HT水平并與被施用的TPH抑制劑的量相關(guān)聯(lián)。藥物組合物本發(fā)明涵蓋了藥物組合物，其包含TPH抑制劑(例如強(qiáng)效TPHl抑制劑)和至少一種其它的可以影響血管舒張或血管收縮的活性藥物成分。這些其它的活性藥物成分的實(shí)例包括本文所述的那些，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它那些。某些藥物組合物是適于經(jīng)口、經(jīng)粘膜(例如，鼻，舌下，陰道，頰或直腸)，非腸道(例如，皮下，靜脈內(nèi)，快速推注，肌肉內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))或透皮給藥至患者的單一單位劑量形式。劑量形式的例子包括但不限于片劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；錠劑；菱形劑；分散體；栓劑；膏劑；泥敷劑(泥罨劑)；糊劑；粉劑；敷料；霜?jiǎng)?；膏藥；溶液；貼劑；氣霧劑(例如，經(jīng)鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適于經(jīng)口或粘膜給藥至患者的液體劑型，包括懸浮液(例如，水性或非水性的液體懸浮液，水包油型乳液，或油包水型液體乳液)，溶液和酏劑；適于非腸道給藥至患者的液體劑型；和無(wú)菌固體(例如，晶體或無(wú)定形固體)，其可被重構(gòu)以提供適于非腸道給藥至患者的液體劑型。所述制劑應(yīng)適合給藥方式。例如，對(duì)在胃內(nèi)降解敏感的化合物的口服給藥可使用腸溶衣來(lái)實(shí)現(xiàn)。類似地，制劑可含有促進(jìn)活性成分遞送到達(dá)作用部位的成分。例如，化合物可在脂質(zhì)體制劑中被施用以便保護(hù)它們免受降解酶的破壞，促進(jìn)在循環(huán)系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)，和實(shí)現(xiàn)它們的跨細(xì)胞膜遞送。類似地，溶解性差的化合物在以下物質(zhì)的幫助下可被并入液體劑型(和適于重構(gòu)的劑型)中增溶劑，乳化劑，和表面活性劑諸如但不限于環(huán)糊精(例如，α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，Captisol，和Encapsin(例如，參見(jiàn)，Davis和Brewster，Nat.Rev.DrugDisc.31023-1034(2004)),Labrasol,Labrafil,Labrafac，cremaforh和非水性溶劑，諸如但不限于乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐基醇，苯甲酸芐基酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜(DMSO)，生物相容性油(例如，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇，山梨糖醇酐的脂肪酸酯，及其混合物(例如DMSO玉米油)。溶解性差的化合物還可采用本領(lǐng)域已知的其它技術(shù)被并入到懸浮液中。例如，化合物的納米粒子可被懸浮在液體中以提供納米懸浮液(例如，參見(jiàn)，Rabinow,NatureRev.DrugDisc.3:785_796(2004))。本文所述的化合物的納米粒子形式可通過(guò)以下的文獻(xiàn)中所述的方法制備美國(guó)專利公開(kāi)Nos.2004-0164194，2004-0195413，2004-0251332，2005-0042177AL2005-0031691A1,和美國(guó)專利Nos.5，145，684，5，510，118，5，518，187，5，534，270,5，543，133,5，662，883,5，665，331,5，718，388,5，718，919,5，834，025,5，862，999，6，431，478，6，742，734，6，745，962，所述文獻(xiàn)各自以全文被并入本文作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子形式包括平均粒度小于約2000納米、小于約1000納米或小于約500納米的粒子。劑量形式的組成、形狀和類型一般地隨著使用的不同而異。例如，在疾病的快速治療中所用的劑量形式與在相同疾病的長(zhǎng)期治療中使用的劑量形式相比，前者可包含更大量的一種或多種活性成分。類似地，非腸道劑量形式與用于治療相同疾病的口服劑量形式相比，前者包含更少量的一種或多種活性成分。如何解決這些差異對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，例如，參見(jiàn)，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishing,EastonPA(1990)?？诜┝啃问奖景l(fā)明的適于口服給藥的藥物組合物可作為離散的劑量形式存在，諸如但不限于片劑(例如，咀嚼片)，囊片，膠囊和液體(例如，調(diào)味糖漿劑)。這些劑量形式含有預(yù)定量的活性成分，并且可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制藥方法來(lái)制備。一般地，參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalSciences，18thed.,MackPublishing，EastonPA(1990)o本發(fā)明的適于口服給藥的藥物組合物可作為離散的劑量形式存在，諸如但不限于片劑(例如，咀嚼片)，囊片，膠囊和液體(例如，加香糖漿劑)。這種劑量形式含有預(yù)定量的活性成分，并且可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制藥方法來(lái)制備。一般地，參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalSciences，18thed.,MackPublishing，EastonPA(1990)o典型的口服劑型通過(guò)將活性成分與至少一種賦形劑按照常規(guī)的配藥技術(shù)合并成均勻混合物而制備。賦形劑可以根據(jù)給藥所需的制劑形式，采取多種多樣的形式。因?yàn)槠瑒┖湍z囊容易給藥，它們代表了最有利的口服單劑量單位形式。如果需要，片劑可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)進(jìn)行包衣。這樣的種劑量形式可通過(guò)常規(guī)的制藥方法制得。通常，通過(guò)將活性成分與液體載體、細(xì)分散的固體載體或二者均勻地和密切地混合，并且如有必要然后使產(chǎn)品成型為所需形式來(lái)制備藥物組合物和劑型。崩解劑可被并入到固體劑型中以促進(jìn)快速崩解。潤(rùn)滑劑可被并入以便于劑量形式(例如，片劑)的制備。非腸道劑量形式非腸道劑量形式可通過(guò)各種涂徑,包括皮下、靜脈內(nèi)(包括快速推注)、肌肉內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)途徑，被施用到患者。因?yàn)榉悄c道劑型的給藥通常繞開(kāi)患者對(duì)污染物的天然防御，因此，非腸道劑型特定是無(wú)菌的或者能夠在對(duì)患者給藥前經(jīng)過(guò)滅菌。非腸道劑型的例子包括準(zhǔn)備用于注射的溶液，準(zhǔn)備被溶解或懸浮在藥學(xué)可接受的注射用介質(zhì)中的干燥產(chǎn)品，準(zhǔn)備用于注射的懸浮液，以及乳液。可用于提供本發(fā)明的非腸道劑型的合適的介質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例子包括注射用水USP；含水介質(zhì)諸如氯化鈉注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化鈉注射液，和乳酸化林格注射液；與水可混溶的介質(zhì)諸如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和無(wú)水介質(zhì)諸如玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐基酯。實(shí)施例獲得tDhl基因被破壞的小鼠通過(guò)基本上如Wattler等人，Biotechniaues26(6)1150-6(1999)所述的基因?qū)ぐ谐ナ罂苿?dòng)物TPHl基因的外顯子3。得到的敲除動(dòng)物在腦中顯示出正常的TPH活性，但是在內(nèi)臟中顯示劇烈降低的TPH表達(dá)。tDhl基因破壞的牛理效應(yīng)結(jié)合用于基因破壞的小鼠雜合子(+/_)以及野生型(+/+)同窩仔研究了用于tphl破壞的小鼠純合子(-/_)。在該分析期間，使用一整套被設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)哺乳動(dòng)物受試者中的主要器官系統(tǒng)的功能的醫(yī)學(xué)診斷過(guò)程來(lái)對(duì)小鼠進(jìn)行醫(yī)學(xué)處理。通過(guò)研究所述數(shù)目的純合子("/")敲除小鼠并結(jié)合雜合(+/_)和野生型(+/+)同窩仔，獲得更可靠的和可重復(fù)的數(shù)據(jù)tphl基因的破壞主要影響TPH的胃腸道同工型(TPHl)，并且對(duì)TPH的腦同工型(TPH2)有很少的影響或沒(méi)有影響。基因的破壞不引起對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有可測(cè)量到的有害影響。這通過(guò)5-羥色胺免疫化學(xué)被證實(shí)，其表明了5-羥色胺在胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸和結(jié)腸中大幅降低或不存在，而在縫核神經(jīng)元中的5-羥色胺水平不受影響。tphl基因破壞的小鼠純合子(-/_)的血栓形成降低，而不顯著增加出血或其它有害的適應(yīng)癥。HPLC表征在一些以下的合成實(shí)施例中，提供了高效液相色譜法(HPLC)的保留時(shí)間。除非另作說(shuō)明，否則用來(lái)獲得這些保留時(shí)間的各種條件如下描述方法AYMC-PACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在4分鐘內(nèi)；流速=2ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法BYMC-PACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，0.1%TFA；%ΒΙΟ-100%，在4分鐘內(nèi)；流速=3ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法CYMC-PACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%Me0H，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在5分鐘內(nèi)；流速=2ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法D:ShimVPODS4.6x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH，0.1%TFA；溶劑B=90%Me0H，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在4分鐘內(nèi)；流速=3ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法E:ShimVPODS4.6x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH，0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在4分鐘內(nèi)；流速=3ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)=254nm.方法F=YMC-PACKODS-A4.6x33mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%Me0H，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在4分鐘內(nèi)；流速=3ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法GYMC-PACKODS-A4.6x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在2分鐘內(nèi)；流速=2.5ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法H:C184.6x20mm；溶劑A=90%水，10%MeOH，0.1%TFA；溶劑B=90%MeOH，10%水，0.1%TFA；B%0-100%，在2分鐘內(nèi)，流速=2ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法I:YMCPACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%Me0H，10%水，0.TFA10-100%，在4分鐘內(nèi)；流速=2ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法J:YMCPackODS-A3.0x50mm；溶劑A=H20,0·1%TFA；溶劑B=MeOH，0·1%TFA；%B約10到約90%，在4分鐘內(nèi)；流速=2ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法K=SunfireC1850mmx4.6mmx3.5μm；溶劑A=IOmMNH4OAc,在水中；溶劑B=MeCN；B%10-95%，在2分鐘內(nèi)；流速=4.5ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法L=SunfireC1850mmx4.6mmx3.5μm；溶劑A=IOmMNH4OAc；溶劑B=MeCN；2-20%在0.8分鐘內(nèi)，然后達(dá)到95%B，在2分鐘內(nèi)；流速=4.5ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220nm.方法MYMC-PACKODS-A4.6x33mm；溶劑A=90%水，10%MeOH,0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，0.1%TFA；B%0_100%，在5分鐘內(nèi)；流速=2.5ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=254nm.方法N=YMC-PACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=H20,0.1%TFA；溶劑B=MeOH,0.1%TFA；B%10-90%，在4分鐘內(nèi)；流速=2ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220和254nm.方法0:YMC-PACKODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%水，10%MeOH含0.1%TFA；溶劑B=90%]^0!1，10%水，含0.1%TFA；B%0_100%，在4分鐘內(nèi)；流速=2ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220和254nm.方法P=ShimPackVPODS4.6x50mm；溶劑A=90%H20,10%MeOH,1%TFA；溶劑B=10%H20,90%MeOH,1%TFA；B%0_100%，在2分鐘內(nèi)；流速=3.5ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=220和254nm.方法Q=ShimVPODS4.6x50mm；溶劑A=H2O,含0.1%TFA；溶劑B=MeOH,含0.1%TFA；B%0-100%，在4分鐘內(nèi)；流速=3ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)=254nm.方法R:YMCPackODS-A4.6x33mm；溶劑A=H20,0.1%TFA；溶劑B=MeOH含0.1%TFA；B%10-90%，在3分鐘內(nèi)；流速2ml/min.；檢測(cè)波長(zhǎng)220和254nm.方法S=YMC-PackODS-A3.0x50mm；溶劑A=90%H20,10%MeOH,1%TFA；溶劑B=10%H20,90%MeOH,1%TFA；B%10-90%，在4分鐘內(nèi)；流速=2ml/min.檢測(cè)波長(zhǎng)=220和254nm。(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(200mg，1.21mmol)、(R)_(+)(2_萘基)乙基胺(207mg，1.21mmol)和二異丙基-乙基胺(3.63mmol)的混合物溶解在150ml的1，4-二氧雜環(huán)己烷中。將溶液在90°C回流3小時(shí)。在反應(yīng)完成(通過(guò)LCMS監(jiān)控)后，除去溶齊IJ，用CH2Cl2(IOOml)和H2O(IOOml)提取反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層并用H2O(2x100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗制中間體。將粗制化合物溶解在位于20ml微波反應(yīng)小瓶中的5ml的MeCN和5ml的H2O中。向該溶液中加入L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(253mg，1.21mmol)、碳酸鈉(256mg,2.42mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)(42.Img,0.06mmol)。將該混合物密封在微波反應(yīng)器中并在150°C攪拌5分鐘，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液濃縮并溶解在MeOH和H2O(11)中，通過(guò)制備性HPLC，使用Me0H/H20/TFA溶劑系統(tǒng)純化。將合并的純級(jí)分真空蒸發(fā)并進(jìn)一步在冷凍干燥器干燥，得到238mg的2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(l-萘-2-基)-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪_2_基]-苯基}-丙酸(收率46%，LC柱YMCPackODS-A3.0x50mm,%B=0100%，梯度時(shí)間=4min，流速=2ml/min，波長(zhǎng)=220，溶劑A=9010水:MeOHw/0.1%TFA，溶劑B=90IOMeOH水w/0.1%TFA,RT=2.785min,MS:M+1=429).NMR:1H-WrGOOMHz,CD3OD)δ1.65(d,3H)，3.22-3.42(m,2H)，4.3(m,1H)，5.45(m,1H)，7.4(m,1H)，7.6(m4H)，7.8(m,4H)，8.2(m,2H)。(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的可供選擇的合成通過(guò)形成萘胺(1當(dāng)量)、二氰化鈉(0.95eq.)以及然后5NHCl(leq.)在n-BuOHH20(11)中的的混合物，制備(R)(1_(萘_2_基)乙基)氰基胍。將該混合物在密封管中在160°C回流1天，并通過(guò)LCMS監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。在反應(yīng)完成后，減壓除去溶劑(n-BuOH)并加入INHCl以調(diào)節(jié)pH到3_5的范圍。用EtOAc(2x100)提取含水溶液并將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物。將該化合物用ISCO柱色譜法、使用溶劑體系EtOAc己烷(73和11)純化，獲得1-22.5克規(guī)模的白色固體，48-71%收率。NMRi1H-NMRGOOMHz,CD3OD)δ1.5(d,3H),5.1(m，1H)，7.5(m，4H)，7.8(s，1H)，7.9(m，2H)；LCMSRT1.69,M+1:239，收率71%。根據(jù)合成路線6所示方法，從(R)-l-(l_(萘-2-基)乙基)氰基胍制備標(biāo)題化合物。(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((4‘-甲基聯(lián)苯-4-基)甲基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(100mg，0.606mmol)、4‘-甲基-聯(lián)苯-4-基-甲基胺(142mg，0.606mmol)和碳酸銫(394mg，1.21mmol)的混合物溶解在位于5ml微波小瓶中的1，4-二氧雜環(huán)己烷(1.5ml)和吐0(1.5ml)中。將混合物在微波反應(yīng)器中在100°C攪拌15分鐘。除去溶劑并將殘余物溶解在CH2Cl2(20ml)中并用H2O(2x20ml)洗滌，用Na2SO4干燥，然后真空除去。然后將粗制中間體溶解在位于5ml微波小瓶中的1.5ml的MeCN和1.5ml的H2O中。向該溶液中加入L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(126mg，0.606mmol)、碳酸鈉(128mg,l.21mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)(21.lmg，0.03mmol)。將該混合物密封并在微波反應(yīng)器中在150°C攪拌5分鐘，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濃縮濾液并溶解在MeOH和H20(11)中，通過(guò)制備性HPLC、使用Me0H/H20/TFA溶劑系統(tǒng)純化。將合并的純級(jí)分真空蒸發(fā)并另外在冷凍干燥器中干燥，得到21.6mg的2-氨基-3-(4-{4-氨基-6-[(4'-甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]_[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(LC:柱YMCPackODS-A3.0x50mm,%B=0100%，梯度時(shí)間=4min，流速=2ml/min，波長(zhǎng)=220，溶劑A=9010水:Me0Hw/0.1%TFA，溶劑B=90IOMeOH水w/0.1%TFA,RT=3.096min,MS:M+1=455)·1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.33(s，3H)，3·24-3.44(m，2H)，4.38(m,1H)，7.02(d,2H)，7.42(m,2H)，7.50-7.60(m,6H)，8.22(m,2H)。(S)-2-氨基-3-(4-(4-嗎啉基-6-(萘-2-基甲基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將2，4-二氯-6-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪(121mg，0.516mmol)、C_萘-2-基-甲基胺鹽酸鹽(100mg，0.516mmol)、碳酸銫(336mg，1.03mmol)的混合物溶解在位于5ml微波小瓶中的1，4_二氧雜環(huán)己烷(1.5ml)*H20(1.5ml)中。將該混合物在微波反應(yīng)器中在180°C攪拌600秒。除去溶劑，將殘余物溶解在CH2Cl2(IOml)中并用H2O(2x10ml)洗滌，用Na2SO4干燥，然后真空干燥。將殘余物用制備性HPLC純化，得到20mg的中間體(收率11%，M+1=356)。然后將該中間體溶解在位于2ml微波小瓶中的0.5ml的MeCN和0.5ml的H2O中。向該溶液中加入L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(11.7mg，0.0562mmOl)、碳酸鈉(11.9mg，0.112mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)(2.Omg，5%)。將混合物密封并在微波反應(yīng)器中在150°C攪拌5分鐘，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濃縮濾液并溶解在臨0!1和!120(11)中，并通過(guò)制備性HPLC純化，使用Me0H/H20/TFA溶劑系統(tǒng)。將合并的純級(jí)分真空蒸發(fā)并進(jìn)一步在冷凍干燥器上干燥，得到17mg的2-氨基-3-(4-{4-嗎啉-4-基_6_[(萘-2-基甲基)_氨基]_[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(收率:63%,LC方法B，RT=3.108min,MS:M+1=486)。(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在0°C將四丁基氟化銨(0.Iml;1.OM在四氫呋喃中的溶液)加入到2_三氟甲基-苯甲醛(1.74g,IOmmol)和三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)(1.8ml,12mmol)在IOmlTHF中的溶液中。將形成的混合物回溫到室溫并攪拌4小時(shí)。然后用12ml的INHCl處理反應(yīng)混合物并攪拌過(guò)夜。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到2.2g的1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率90%。將NaH(80mg，60%，3.(Mimol)加入到1_(2_三氟甲基苯基)_2，2，2_三氟-乙醇(244mg,Immo1)在IOml的無(wú)水THF的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，lmmol)，然后將反應(yīng)混合物在70°C加熱1小時(shí)。冷卻后，加入5ml的水并使用乙酸乙酯(20ml)提取產(chǎn)物。有機(jī)層用硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到267mg的4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率71%。在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[l-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2_三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.lmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和Iml的乙腈，0.7ml的水。向上述溶液中加入0.3ml的IN碳酸鈉水溶液，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將反應(yīng)容器密封并用微波照射加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到5.6mg的2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-l-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(m,3H)，7.80(d,J=8.06Hz,1H)，7.74(t,J=7.9IHz1H)，7.63(t,J=8.06Hz,1H)，7.41(d,J=8.3Ηζ，2Η)，7·21(m,1H)，6.69(s，1H)，3.87(m,1H)，3.34(m,1H)，3.08(m,1H)。(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-對(duì)-甲苯基乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在0°C將四丁基氟化銨(0.Iml；1.0M，在四氫呋喃中的溶液)加入到4_甲基-苯甲醛(1.2g，1Ommol)和TMSCF3(1.8ml,12mmol)在IOmlTHF中的溶液中。將形成的混合物回溫到室溫并攪拌4小時(shí)。然后用12ml的INHCl處理反應(yīng)混合物并攪拌過(guò)夜。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到1.6g的1_(4_甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率86%。將妝!1(8011^，60%，3.Ommol)加入到1_(4_甲基苯基)_2，2，2_三氟-乙醇(190mg，lmmol)在IOml的無(wú)水THF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，lmmol)，然后將反應(yīng)混合物在70°C加熱1小時(shí)。冷卻后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取產(chǎn)物。有機(jī)層用硫酸鈉干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到209mg的4-氯-6-[l-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率66%。在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[l-(4-甲基苯基)_2，2，2_三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.lmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和Iml的乙腈、0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3!111，1沁，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并使用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到14.6mg的2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(4-甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.94(d,J=8.20Hz,2H),7.47(d,J=7·24Ηζ，4Η)，7.27(d,J=8.01Ηζ，2Η)6.80(s,1Η)，6.75(m,1Η)，4.30(t,1Η)，3.21-3.44(m，2H)，2.37(s,3Η)。(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-環(huán)己基-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將環(huán)己烷甲醛(0.9g，5mmol)溶解在IOml的含水的1，4_二氧雜環(huán)己烷中，向其中加入200mg(IOmmol)的氫化硼鈉。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行過(guò)夜。在反應(yīng)完成后，加入5ml的10%HCl溶液并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。分離有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到0.8g的1-環(huán)己基-2,2,2-三氟-乙醇，收率88%。將NaH(80mg，60%，3.Ommol)加入到1_環(huán)己基_2，2，2_三氟-乙醇(182mg，lmmol)在IOml的無(wú)水THF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg,lmmol)，然后將反應(yīng)混合物在70°C加熱1小時(shí)。冷卻后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取產(chǎn)物。有機(jī)層用硫酸鈉干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到202mg的4-氯-6-[1-環(huán)己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率65%。在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[l-環(huán)己烷_(kāi)2，2，2_三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.lmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和Iml的乙腈、0.7ml的水，向上述溶液中加入0.3ml的碳酸鈉水溶液(IM)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產(chǎn)物通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到4.9mg的2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-環(huán)己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(300MHz,CD3Cl)δ7.95(d,J=8.39Hz，2H)，7.49(d,J=8.39Hz，2H)，6.72(s,1H)，5.90(m,1H)，4.33(t,1H)，3.21-3.44(m,2H)，1.73-2.00(m,6H)，1.23-1.39(m,5H)。(S)-2-氨基-3-(4-(6_(2_氟苯氧基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將妝!1(8011^，60%，3.011111101)加入到2_氟苯酚(112mg，lmmol)在IOml的無(wú)水THF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，lmmol)，然后將反應(yīng)混合物在70°C加熱1小時(shí)。冷卻后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取產(chǎn)物。有機(jī)層用硫酸鈉干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到146mg的4-氯-6-(2-氟苯氧基)_嘧啶，收率65%。在微波小瓶(2ml)中加入4-氯_6-[2_氟苯氧基]-嘧啶(33mg，0.lmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和Iml的乙腈、0.7ml的水，向上述溶液中加入0.3ml的碳酸鈉水溶液(IM)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產(chǎn)物通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到4.9mg的2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1_2_氟苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H匪R(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H)，8·17(d,J=8.06Ηζ，2Η)，7·63(s,1Η)，7·50(d,J=8.06Ηζ，2Η)，7·30(m，5H)，4·33(m,1Η)，3·34(m,1Η)。(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(3-(4-氯苯基)哌啶基)_1，3，5_三嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在0°C將3-(4-氯苯基)哌啶(232mg，Immo1)加入到2,4-二氯三嗪(149.97mg，lmmol)和300mg的二異丙基乙基胺在IOml的THF中的溶液中。將形成的混合物回溫到室溫并攪拌1小時(shí)。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分離有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到328mg的2-氯-4-[3-(4-氯苯基)_哌啶基]-[1，3，5]三嗪。在微波小瓶中加入2-氯-4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪(62mg，0.2mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(60mg，0.3mmol)、Iml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.6ml；1M)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到5.Img的2-氨基-3-(4-{4-[3-(4-氯苯基)_哌啶-1-基]_[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ8.58(d，2H)，8·05(d，2H)，7·47(m，5H)，4·96(m,1Η)，4·23(m，2H)，3.21-3.44(m,4H)，2.37(m,5H)。(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>^NaH(80mg,60%,3.Ommol)加入到2，2，2_三氟苯基-乙醇(176mg,lmmol)在IOml的無(wú)水1，4_二氧雜環(huán)己烷的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，然后在0°C加入到2_氨基_4，6-二氯-三嗪(164mg，lmmol)在30ml的1，4_二氧雜環(huán)己烷中的溶液中歷時(shí)1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物回溫到室溫。在反應(yīng)完成后，加入5ml的水并用乙酸乙酯(20ml)提取產(chǎn)物。有機(jī)層用硫酸鈉干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到198mg的4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基胺，收率65%。在微波小瓶中加入4-氯-6-[2，2，2_三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪_2_基胺(33mg，0.lmmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)Uml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3!111，說(shuō)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到3.2mg的2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(1-苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基)-丙酸。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.22(d,J=8.20Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.33(m，5H)6.62(m，1H)，4.19(t,1H)，3.1-3.33(m,2H)。(S)-2-氨基-3-(5-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在微波小瓶中加入6-氯-Ν_[1-萘-2-基-乙基]-[1，3，5]三嗪_2，4_二胺(30mg，0.lmm0l)、2-b0C保護(hù)的-氨基-3-{5-[4，4，5，5，-四甲基_[1，3，2]二氧雜硼戊烷-2-基)-吡啶-2-基-]-丙酸(50mg，0.15mmol)、lml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3ml；1N)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。A冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到7mg的被boc保護(hù)的2-氨基-3-{5-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪_2_基]-吡啶-2-基}丙酸。將上述產(chǎn)物(7.Omg)溶解在0.Iml的10%TFA/DCM溶液中歷時(shí)2小時(shí)，得至Ij1.Img的2-氨基-3-{3-[4-氨基_6_(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶_2-基}丙酸。1HNMR(300MHz,CD3Cl)δ9.35(d,1H),8.57(m,1H),7.85(m,4Η),7.45(m,4Η)，6.94(s，1Η)，5.58(m,1Η)，4.72(m,2H)，4.44(m,1H)，1.42(d,3H)。(S)-2-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)-IH-吡唑-1-基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]_[1，3，5]三嗪_2，4_二胺(30mg，0.Immo1)、2-boc-保護(hù)的氨基-3-{3-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊烷_(kāi)2_基)-吡唑-1-基]-丙酸(50mg，0.15mmol)Uml的乙腈和0.7ml的水加入到微波小瓶中。將碳酸鈉水溶液(0.3ml和1N)加入到微波小瓶中，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到6.8mg的被boc保護(hù)的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)[1，3，5]三嗪-2-基]-吡唑-I-基}丙酸。將上述產(chǎn)物(6.8mg)在0.Iml10%TFA/DCM溶液中攪拌2小時(shí)，得到3mg的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪_2_基]-吡唑-1-基}丙酸。1HNMR(300MHz,CD3Cl)δ8.52(s，1H)，8.21(s，1H)，7.74(m，4H)，7.36(m，3H)，5.35(m，1H)，4.72(m,2H)，4.44(m,1H)，1.55(d,3H)。(S)-2-氨基-3-(4‘_(3_(環(huán)戊基氧基)_4_甲氧基芐基氨基)聯(lián)苯_4_基)丙酸的合成<image>imageseeoriginaldocumentpage38</image>將三乙酰氧基-硼氫化鈉(470mg，2.21mmol)加入到4_溴-苯基胺(252mg，1.47mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(324mg,1.47mmol)在IOml的1，2-二氯乙烷(DCE)的溶液中，加入0.5ml的HOAc。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入15ml的DCE。有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到656mg的粗制(4-溴-苯基)_(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺。其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入(4_溴-苯基)-(3_環(huán)戊基氧基_4_甲氧基-芐基)-胺(84mg，0.22mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(46mg，0.22mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2!111，說(shuō))，然后加入5摩爾％的二氯二-(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中并通過(guò)制備性LD進(jìn)行純化，得到5mg的2-氨基-3-[4'-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酸，收率5%。1H-NMR(400MHz,DMS0_d6)δ1·46(m，2H)，1.62(m，4H)，3·01(m，2H)，3·64(s，3H)，4·14(s，3Η)，4.66(m,1H)，6.61(d,2H)，6.81(s，2H)，6.88(s,1H)，7.18(d,2H)，7.31(d,2H)，7.44(d,2H),7.60(m,1H),8.19(s，3H)。(S)-2-氨基-3-(4-(6_(3_(環(huán)戊基氧基)~4~甲氧基芐基氨基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將三乙酰氧基-硼氫化鈉(985mg，4.65mmol)加入到6_氯-嘧啶_4_基胺(200mg，1.55mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(682mg，3.Immo1)在25ml的DCE中的溶液中。加入Iml的HOAc，并將混合物在50°C攪拌過(guò)夜，然后加入25ml的DCE。有機(jī)相用水洗滌，產(chǎn)物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化(硅膠，己烷EtOAc5:1)，得到64mg的(6-氯-嘧啶-4-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺，收率12%。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入(6_氯-嘧啶_4_基)_(3_環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(64mg,0.19mmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(40mg,0.19mmol)禾口2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2!111，說(shuō))，然后加入5摩爾％的二氯二-(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中并通過(guò)制備性LD進(jìn)行純化，得到5.3mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，收率6%。1H-WrgoomhzJmso-CI6)δI.46(m,2H),I.62(m,4H),3.01(m,2Η),3.08(m,2Η),3.65(s，3Η)，4.20(m,1Η)，4.46(d,2Η)，4.68(m,1Η)，6.82(t,2H)，6.87(d,2H)，7.40(d,2H)，7.90(s，2H)，8.25(s,2H)，8.6(s，1H)。(S)-2-氨基-3-(4-(6_(3_(環(huán)戊基氧基)~4~甲氧基芐基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將三乙酰氧基-硼氫化鈉(1315mg，6.2mmol)加入到6_氯-吡嗪_2_基-胺(400mg，3.IOmmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基_苯甲醛(818mg，3.7mmol)在50ml的DCE中的溶液中，加入Iml的HOAc，并將混合物在50°C攪拌過(guò)夜，然后加入另外50ml的DCE。有機(jī)相用水洗滌，產(chǎn)物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化(硅膠，己烷EtOAc61)，得到50mg的(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)_胺，收率10%。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入(6_氯-吡嗪_2_基)-(3_環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(50mg，0.15mmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2!111，說(shuō))，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產(chǎn)物通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到5.5mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)_吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率6%。1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ1.46(m，2Η)，1.62(m，4Η)，3.01(m，2Η)，3.08(m，2H)，3·65(s，3H)，4·0(m，1H)，4·45(d，2H)，4·65(m,1H)，6.90(s，2H)，6·95(s，1H)，7·32(d,2Η)，7.60(t,1Η)，7.90(s,1H)，7.95(d,2H)，8.25(s,1H)。(S)-2-氨基-3-(4-(5-((4'-甲基聯(lián)苯_2_基)甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將三乙酰氧基硼氫化鈉(215mg，1.02mmOl)加入到4'-甲基-聯(lián)苯-2-甲醛和5-溴-吡嗪-2-基胺在5ml的DCE中的溶液中，加入0.Iml的HOAc，并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入5ml的DCE。有機(jī)相用水洗滌，并通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化(硅膠，己烷EtOAc61)，得到IOOmg的(5-溴-吡嗪-2-基)-(4‘-甲基-聯(lián)苯-2-基甲基)_胺，收率55%。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入(5_溴-吡嗪_2_基)-(4'-甲基-聯(lián)苯-2-基甲基)-胺(25mg，0.071mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(22mg，0.Ilmmol)和Iml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(11111，說(shuō))，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產(chǎn)物通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到19mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率63%ο1H-WrGOOMHz,CD3OD)δ2.22(s，3H)，3·09(m,1H)，3·25(m,1H)，4·18(t,1Η)，4.40(s，2Η)，7.07(d,2H)，7.14(m,3H)，7.24(m,4H)，7.36(m,1H)，7.72(d,2H)，7.84(s,1H)，8.20(d,1H)。(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)_嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將NaH(60%,120mg,3.Ommo1)加Λ到2，2，2-三氟苯基-乙醇(350mg,2.03mmol)在5ml的THF中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入4，6-二氯-嘧啶(300mg，2.03mmol)，然后將反應(yīng)混合物在70°C加熱1小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)THF得到殘余物，將該殘余物溶解在15ml的EtOAc中，然后用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到550mg的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶，收率95%。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入4_氯_6_(2，2，2_三氟苯基-乙氧基)-嘧啶(30mg，0.llmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(32mg，0.16mmol)、Iml的乙腈和0.6ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.42ml，1M)，然后加入10摩爾％WPOPd2(二氫二-μ-氯二氯二(二-叔丁基單氧亞膦基-κP)二鈀鹽。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到120°C歷時(shí)30分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，產(chǎn)物通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到4.Smg的2-氨基-3-{4-[6-(2，2，2-三氟-1苯基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯基}_丙酸，收率11%。1H-匪R(400MHz，CD3OD)δ3.20(m,1H),3.40(m,1H)，4.25(t,1H)，6.82(dd,1H)，7.43(m,5H)，7.57(s,1H)，7.60(m,2H)，8.10(d,2H),8.75(s，1H)。(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在0°C將在THF中的四丁基氟化銨(TBAF=O.1ml,1M)加入到3，4_二氟-苯甲醛(1.42g,IOmmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.70g，12mmol)在IOml的THF中的溶液中。將混合物回溫到室溫并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用12ml的IMHCl處理并攪拌過(guò)夜。用二氯甲烷(3x20ml)提取產(chǎn)物，合并有機(jī)層并通過(guò)硅膠墊。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到1.9g的1-(3，4_二氟-苯基)_2，2，2-三氟-乙醇，收率90%。將NaH(80mg，60%，3.(Mimol)加入到1_(3，4_二氟-苯基)_2，2，2_三氟-乙醇(212mg,Immo1)在5ml的THF中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，lmmol)，然后將反應(yīng)混合物在70°C加熱1小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)THF。將殘余物溶解在15ml的EtOAc中，然后用水洗滌，用硫酸鈉干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到230mg的4-氯-6-[l-(3,4-二氟-苯基)_2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶，收率70%。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入4_氯-6_[1_(3，4_二氟-苯基)_2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.lmmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)、lml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(0.3ml,1M)，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)-鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱到150°C歷時(shí)5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到IOmg的2-氨基-3-(4-{6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯基)_丙酸，收率21%。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ3.11(m，1Η)，3.27(m，1Η)，4.19(dd,1H),6.78(q,1H)，7.26(m,2H)，7.35(d,3H)，7.49(m,2H)，8.02(d,2H)，8.66(s,1H)。(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3_(環(huán)戊基氧基)_4_甲氧基芐基氨基)~吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(417mg，1.895mm0l)、2-氨基-5-溴吡嗪(300mg，1.724mmOl)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5eq)和冰醋酸(3eq)在二氯甲烷(IOml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥并過(guò)濾。將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)ISCO進(jìn)行純化(SiO2急驟柱色譜)(己烷/乙酸乙酯=100/0到3/2)，得到約400mg的6-溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基_4_甲氧基-芐基)-胺。收率61%。向5ml的微波小瓶中加入上述的6-溴-吡嗪_2_基)_(3_環(huán)戊基氧基_4_甲氧基-芐基)-胺(50mg,0.132mmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(30mg，0.144mmol)、Na2CO3(3lmg，0.288mmol)、乙腈(2ml)和水(2ml)。加入二氯二(三苯基膦)_鈀(5mg，0.007mmol)。將小瓶蓋蓋并在微波照射下在150°C攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾通過(guò)針筒式濾器，然后通過(guò)反相制備性HPLC進(jìn)行分離，使用YMC-PackODS100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑系統(tǒng))。將純級(jí)分真空濃縮。然后將產(chǎn)物懸浮在5ml的水中，冷凍和凍干，得到標(biāo)題化合物，為三氟鹽(12mg,20%)ο1HNMR(CD3OD)δ8.41(s,1H),7.99(s,1H),7.83(d,J=9.OHz,2Η)，7·37(d,J=6.0Ηζ，2Η)，6·90-6.95(m，3H)，4·78(m,1Η)，4·50(s，2H)，4·22-4.26(m,1Η)，3.79(s，3H)，3.12-3.39(m，2Η)，1.80-1.81(m，6Η)，1.60(m，2Η)。M+l=463。(S)-2-氨基-3-(4-(5-((3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基)_(甲基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向(6-溴-吡嗪-2-基)-(3_環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)_胺(70mg，0.185mmol)在乙腈(IOml)中的溶液中加入甲醛(18.5mmol)和氰基硼氫化鈉(17mg，0.278mmol)。然后，滴加濃HCl水溶液，直到pH約等于2。將混合物在室溫下攪拌約6小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(3X5ml)，用MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到70mg的粗產(chǎn)物5-(溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)_甲基-胺(95%粗品收率)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。使5_(溴-吡嗪-2-基)-(3_環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)_甲基-胺(37mg,0.094mmol)經(jīng)歷如上所述的Suzuki偶合反應(yīng)，得到6mg的標(biāo)題化合物。收率13V0o1HNMR(CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.12(s，1H)，7.85(d，2H)，7.39(d，2H),6.81-6.91(m，3H)，4.72(m,1H)，4.30(m,1H)，3.79(s,3H)，3.20-3.40(m,2H)，3.18(s,3H)，3.79(s,3H)，1.80(m,6H)，1.58(m,2H)。M+1=477.(S)-2-氨基-3-(4-(5-((1，3-二甲基-IH-吡唑_4_基)甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將1，3-二甲基-IH-吡唑-4-甲醛(142mg,1.145mmol)、2-氨基~5~溴吡嗪(200mg,1.149mmol)、硼烷三甲基胺復(fù)合物(126mg,1.73mmol)和冰醋酸(137mg，2.29mmol)在無(wú)水甲醇(3ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌，用MgSO4干燥并過(guò)濾。將濾液濃縮，得到300mg的(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3_二甲基-IH-吡唑-4-基甲基)胺為粗產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。粗品收率93%。使(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3-二甲基-IH-吡唑-4-基甲基)胺(40mg，0.142mmol)經(jīng)歷如上所述的Suzuki偶合反應(yīng)，得到19mg的標(biāo)題化合物。收率36.5%。1HNMR(CD3OD)δ8.48(s,1H)，8.05(s,1H)，7.87(d,2H)，7.39(d,2H)，6.10(s,1H)，4.81(s，2H),4.30(m,1H)，3.83(s，3H),3.11-3.38(m，2H)，2.10(s，3H)。M+1=367。(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((S)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基氧基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>向250ml的燒瓶中加入R-(+)(2_萘基)乙基胺(400mg，2.424mmol)、2_氨基-4，6-二氯三嗪(373mg，2.181mmol)、無(wú)水1，4_二氧雜環(huán)己烷(40ml)和N，N_二異丙基乙基胺(lml，5.732mmol)并加熱至溫和回流歷時(shí)約4小時(shí)。小心地監(jiān)控反應(yīng)以免形成被二取代的產(chǎn)物。(觀察到反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，則形成越多的被二取代的產(chǎn)物)。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并減壓除去溶劑。將水加入到殘余物中，將溶液進(jìn)行聲處理2-3分鐘。然后過(guò)濾溶劑，用水洗滌并干燥，得到540mg(83%粗收率)的單鹽酸鹽，6-氯-N_(l-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，2-二胺，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于后面步驟。將6-氯4-(1-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪_2，2_二胺(90mg，0.300mmol)、2_叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸叔丁基酯(102mg，0.303mmol)和碳酸鉀(82mg，0.594mmol)在異丙醇(8ml)中的混合物回流過(guò)夜。減壓除去溶劑并將殘余物懸浮在乙酸乙酯中。將固體過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，然后再溶解在甲醇/水(9010)的混合物中，并用過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，使用SunfireC180BD100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑系統(tǒng))。將純級(jí)分合并，并濃縮，得到50mg的純產(chǎn)物，3-{4_[4_氨基-6-(l-萘-2-基-乙基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基氧基]-苯基}2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸叔丁基酯，(28%收率)。將上述產(chǎn)物(50mg，0.083mmol)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(8mV2ml)中并在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓除去溶劑。然后將殘余物再溶解甲醇/水(9010)的混合物中，并通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，使用SunfireC180BD100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑系統(tǒng))。將純級(jí)分合并，并減壓濃縮，得到約4ml，其經(jīng)過(guò)冷凍和凍干，得到4mg的標(biāo)題化合物，為T(mén)FA鹽(11%收率)。1HNMR(CD3OD)δ7.37-7.81(m，8Η)，7.19(m，2H)，6.98(m，1H)，5.37(m，1H)，4.19(m,1H)，3.17-3.38(m,2H)，1.56(m,3H)。M+1=445。(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基_6_((R)(聯(lián)苯_2_基)_2，2，2_三氟乙氧基)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙酮(300mg，1.2mmol)、硼烷四氫呋喃復(fù)合物(1.2ml,1M,在THF中，1.2mmol)和S-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(0.24ml,1M,在甲苯中，0.24mmol)在THF(Sml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入幾滴濃HCl并將混合物攪拌30分鐘。產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜進(jìn)行純化(己烷/乙酸乙酯=100/0到3/1)，得到290mg的1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙醇(96%收率)。將上述的醇(290mg，l.151mmol)溶解在無(wú)水THF(IOml)中。一次性加入所有氫化鈉(55mg，1.375mm0l)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將溶液轉(zhuǎn)移到燒瓶中，該燒瓶含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(190mg，1.152mmol)在THF(20ml)中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，然后用乙酸乙酯稀釋混合物。有機(jī)層用水洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮，得到400mg的粗產(chǎn)物，2-氨基-4-(l-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪。使2-氨基-4-(1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪(40mg，0.105mmol)經(jīng)歷如上所述的相同的Suzuki偶合反應(yīng)，得到5mg的標(biāo)題化合物。收率9.4%。1H匪R(CD3OD)δ8.18(d，2H)，7.86(m,1H)，7.40-7.52(m,9H)，7.32(m,1H)，7.07(m,1H)，4.32(m，lH)，3.22-3.41(m，2H)。M+l=510。(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(6，8-二氟萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在三頸燒瓶中，在氮?dú)庵邢驘o(wú)水THF(60ml)中加入碘化銅(CuI)(299mg，1.515mmol)和氯化鋰(LiCl)(145mg，3.452mmol)。將混合物在室溫下攪拌直到獲得淺黃色溶液。冷卻到0°C后，加入甲基乙烯基酮和氯三甲基硅烷，將混合物攪拌直到觀察到橙色(約20分鐘)。冷卻到約_40°C后，慢慢地加入在THF(0.5M)中的3，5-二氟苯基溴化鎂(27.65ml,13.8mmol)。將反應(yīng)混合物在大約_40°C攪拌0.5小時(shí)，然后除去冷浴，并使溫度慢慢地回溫到室溫。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用己烷(4x20ml)提取。將收集的提取物用冷的10%NaHCO3水溶液洗滌并用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基烯烴(2.03g，7.929mmol，57%粗品收率)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于后面的反應(yīng)。在氮?dú)鈿夥罩袑⒎蹱钐妓徕}(3.806g，38.06mmol)和乙基乙烯基醚(2.184g，30.329mmol)加入到硝酸鈰銨(10.430g,19.033mmol)在甲醇(40ml)中的溶液中。在劇烈攪拌下向得到的懸浮液中滴加在上面制備的3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基烯烴(2.03g,7.929mmol)在乙基乙烯基(6ml，4.518g，62.75mmol)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾通過(guò)硅藻土層，將濾液濃縮到其初始體積的四分之一。在劇烈攪拌下，將得到的濃稠的混合物慢慢地傾入到1lv/v的乙醚-10^NaHCO3水溶液中。濾出沉淀物，分離醚性溶液，減壓蒸發(fā)溶劑，得到透明液體。在0°C將所得液體(非環(huán)狀和環(huán)狀的乙酸酯的混合物)在甲醇(4ml)中的溶液滴加到二氯二氰基苯醌(1.77g，7.797mmol)在80%硫酸水溶液的懸浮液中。在加入完成后，除去冰浴并繼續(xù)攪拌30分鐘。將混合物傾入到冰水中；將所得的褐色沉淀物過(guò)濾并溶解在丙酮中。加入硅膠制塞，粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化(己烷/乙酸乙酯=100/0到3/1)，得到760mg的1_(5，7_二氟-萘_2_基)-乙酮(48%兩步收率)，為淺黃色固體。將上述的酮(760mg，3.689mmol)溶解在甲醇(40ml)中。然后加入乙酸銨(2.841g，36.896mmol)、氰基硼氫化鈉(232mg，389mmol)和分子篩(3A，7.6g)。將混合物在室溫下攪拌2天。將固體過(guò)濾并濃縮濾液。將殘余物溶解在水中，并滴加濃HCl水溶液直到pH約等于2。然后用乙酸乙酯提取混合物以除去未反應(yīng)的酮和其它副產(chǎn)物。使用氫氧化鈉水溶液(IM)將水層堿化到pH約等于10，用二氯甲烷提取，并合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到290mg的1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙基胺(38%收率)。將新制備的胺(290mg，1.401mmol)直接加入到2_氨基_4，6_二氯三嗪(277mg，1.678mmol)在無(wú)水1，4_二氧雜環(huán)己烷(60ml)中的懸浮液中，然后加入N，N-二異丙基乙基胺(1ml，5.732mmol)。將混合物加熱至溫和回流歷時(shí)約3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入水并對(duì)混合物進(jìn)行聲處理2-3分鐘。將所得的固體過(guò)濾并用水洗滌和干燥，得到395mg(60%粗品收率)的6-氯-N-[1-(6，8-二氟-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步驟反應(yīng)。使如上制備的一-氯化物(48mg，0.144mmol)經(jīng)歷如上所述的相同的Suzuki偶合反應(yīng)，得到12mg的標(biāo)題產(chǎn)物。收率17.9%。1HNMR(CD3OD)δ8.14-8.22(m，2H)，8.05(m，1H)，7·92(m,1H)，7·63(m,1H)，7·32-7.51(m，3Η)，7.11(m,1H)，5·48(m,1H)，4·13(m,1Η)，3.13-3.41(m,2Η)，1.66(d,3H)。M+l=465。(2S)-2-氨基-3-(4_(4_氨基_6_(2，2，2_三氟(3'-甲基聯(lián)苯_2_基)乙氧基)-l，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在0°C向3'-甲基-1-聯(lián)苯-2-甲醛(500mg，2.551mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(435mg，3.061mmol)在THF(3ml)中的混合物中加入四丁基氟化銨(13mg，0.05mmol)。將溫度回溫到室溫。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌并用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到660mg(97%粗品收率)的2，2，2_三氟-1-(3'-甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙醇，為粗產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。將如上制備的醇(660mg，2.481mmol)溶解在無(wú)水1，4_二氧雜環(huán)己烷(IOml)中。一次性加入所有氫化鈉(119mg，60%，在礦物油中，2.975mmol)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液轉(zhuǎn)移到含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(491mg，2.976mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(70ml)中的懸浮液的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，其用水洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮，得到790mg的粗產(chǎn)物，其含有約57%的所需產(chǎn)物2-氨基-4-(1-(3‘-甲基-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基_6_氯-三嗪和約43%的副產(chǎn)物(被二取代的產(chǎn)物)。粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。使2-氨基-4-(1-(3‘-甲基-聯(lián)苯_2_基_2，2，2_三氟-乙氧基_6_氯-三嗪(98mg，57%純度，0.142mmol)經(jīng)歷如上所述的相同的Suzuki偶合反應(yīng)，得到9mg的標(biāo)題化合物。收率12·0%。1HNMR(CD3OD)δ8.09(m，2Η)，7.85(m,1H)，7.50(m，2H)，7.28-7.43(m,5H)，7.17-7.26(m,2H)，7.18(m,1H)，3.85(m,1H)，3.08-3.44(m,2H)，2.33(s,3H)。M+1=524。(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)_吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在_5°C向3，4-二甲氧基苯基胺(0.306g，2mmol)和三乙基胺(0.557ml，4謹(jǐn)ol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入5-氯-吡嗪-2-羰基氯(0.354g，2mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用飽和NaHCO3(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(無(wú)水Na2SO4)并濃縮，得到0.42g的粗產(chǎn)物5-氯-吡嗪-2羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺，直接用于下一反應(yīng)。將5-氯-吡嗪-2-羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺(0.18g，0.61mmol)、L-對(duì)-硼基苯基丙氨酸(0.146g，0.70mmol)、CH3CN(2.5ml)、H2O(2.5ml)、Na2CO3(0.129g,1.22mmol)合并在微波小瓶中。將混合物密封并在150°C保持5分鐘。將混合物過(guò)濾并濃縮。將殘余物溶解在甲醇/水(11)中并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑，得到2-氨基-3-{4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基氨基甲?；?-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，為T(mén)FA鹽(HPLC方法A，保留時(shí)間=2.846min,LCMSM+1423).1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ3.10-3.30(m,2H)，3.72(d,6H)，4.05(m,1H)，7.42-7.62(m,4H)，8.22(m,3H)，9.30(m,2H)。(S)-2_氨基-3-(4-(2_氨基_6-(4-(2-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.164g，lmmol)、4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(0.266g,lmmol)和碳酸銫(0.684g，2.Immo1)溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4_二氧雜環(huán)己烷(5ml)*H20(5ml)的混合物中。將該混合物在微波反應(yīng)器中在210°C攪拌20分鐘。除去溶劑并將殘余物溶解在含5%甲醇的CH2Cl2(20ml)中，用Na2SO4干燥并濃縮，得到粗制中間體，4-氯-6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(0.42g)，其直接用于后面的步驟。將粗制中間體(0.42g)、L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(0.209g,lmmol)、碳酸鈉(0.210g,2mmol)和二氯二(三苯基膦)_鈀(II)(35mg,0.05mmol)溶解在位于IOml微波中的MeCN(2.5ml)和吐0(2.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150°C攪拌6分鐘。將混合物過(guò)濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2Od1)中并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統(tǒng)，得到2-氨基_3-(4-{4-(2_三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，為T(mén)FA鹽。HPLC方法A，保留時(shí)間=3.203min.LCMSM+1486.1H匪R(400MHz，CD3OD)δ1.80-2.20(m，5Η)，3.0-3.16(m，2H)，3.22-3.42(m,2H)，4.22(t,1H)，4.42-4.54(m,1H)，5.22-5.34(m,1H)，6.80(s,1H)，7.40(t,1H)，7.50-7.60(m,4H)，7.68(d,1H)，7.82(d,2H)。(S)-2-氨基-3-(4-(2_氨基_6_((R)(萘_2_基)乙基氨基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.164g，lmmol)、(R)-⑴(2_萘基)-乙基胺(0.171g,lmmol)和碳酸銫(0.358g,1.lmmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4_二氧雜環(huán)己烷(4ml)*H20(4ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在210°C攪拌20分鐘。除去溶劑，并將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體6-氯-N-4-(萘-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.270g)，其直接用于后面的步驟。將粗制中間體(0.27g)、L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(0.209g,lmmol)、碳酸鈉(0.210g,2mmol)和二氯二(三苯基膦)_鈀(II)(25mg,0.036mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.5ml)和吐0(2.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150°C攪拌6分鐘。將混合物過(guò)濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2Od1)中并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統(tǒng)，得到2_氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，為T(mén)FA鹽。HPLC方法A，保留時(shí)間=3.276min.LCMSM+1428.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.68(d，3H)，3·22-3.40(m,2H)，4.30(t,1H)，5.60(q,1H)，6.42(s,1H)，7.42-7.54(m,5H)，7.72(m,2H)，7.82-7.84(m,4H)。(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(甲基((R)(萘_2_基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.327g，2mmol)、甲基_(1_萘_2_基-乙基)-胺(0.360g,2mmol)和碳酸銫(0.717g，2.2mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4_二氧雜環(huán)己烷(7.5ml)和吐0(7.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在210°C攪拌20分鐘。除去溶劑并將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體6-氯-N-4-甲基_N_4_(1-萘_2_基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.600g)，其直接用于后面的步驟。將粗制中間體(0.30g)、L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(0.209g,lmmol)、碳酸鈉(0.210g,2mmol)和二氯二(三苯基膦)_鈀(II)(25mg，0.036mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.5ml)和吐0(2.5ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150°C攪拌6分鐘。將混合物過(guò)濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2Od1)中并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統(tǒng)，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[甲基-(1-萘-2-基-乙基)氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，為T(mén)FA鹽(HPLC:方法C，保留時(shí)間=2.945min,LCMSM+1442)1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.70(m,3H)，2.92(s,3H)，3.22-3.42(m，2H)，4.28(m,1H)，6.60(s,1H)，6.72(m,1H)，7.40-7.92(m,11H)。(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基_6_((S)-2，2，2_三氟(6-甲氧基萘_2_基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在氮?dú)鈿夥障聦?-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.096g，0.6mmol)、2，2，2-三氟-l-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙醇(0.140g，0.55mmol)和NaH(96mg，0.60mmol)加入到無(wú)水二氧雜環(huán)己烷(20ml)中。將反應(yīng)在80°C攪拌12小時(shí)，冷卻到室溫，并用水(0.2ml)淬滅。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體，4-氯-6-[2，2，2-三氟-l-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(0.22g)，其直接用于后面的步驟。將粗制中間體(0.22g)、L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(0.126g，0.6mmol)、碳酸鈉(0.126g,l.2mmol)和二氯二(三苯基膦)_鈀(II)(15mg,0.021mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.0ml)*H20(2.0ml)的混合物中。將小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150°C攪拌6分鐘。將混合物過(guò)濾，濃縮濾液，將殘余物溶解在MeOH和H2Od1)中并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統(tǒng)，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯基)-丙酸，為T(mén)FA鹽(HPLC方法C，保留時(shí)間=3.190min.LCMSM+1513.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.22-3.42(m,2H)，3.86(s，3H)，4.32(IH)，6.88(m,1H)，6.92(IH)，7.20(dd,1H)，7.26(s,1H)，7.50(d,2H)，7.63(d,1H)，7.80-7.90(m,4H)，8.05(s,1H)。(S)-2-氨基-3-(4-(5-(聯(lián)苯-4-基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將4-苯基苯甲醛(0.3g,1.65mmol)和2_氨基~5~溴吡嗪(0.24g,1.37mmol)用在二氯乙烷(7.Oml)和乙酸(0.25ml)中的Na(0Ac)3BH(0.44g，2.06mmol)在室溫下處理18小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1.ONNaOH洗滌，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。色譜分離(SiO2,EtOAc=Hex,11)，得到0.18g的N-(聯(lián)苯-4-基甲基)_5_溴吡嗪-2-胺。將N-(聯(lián)苯-4-基甲基)-5-溴吡嗪-2-胺(60mg，0.176mmol)、L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(37mg,0.176mmol)、三苯基膦二氯化鈀(3.6mg,0.0052mmol)、Na2CO3(37mg,0.353mmol)、乙腈(1.25ml)和水(1.25ml)在微波反應(yīng)器中在150°C加熱5分鐘。濃縮混合物，將其溶解在1.0NHCl中，用醚洗滌兩次，濃縮并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到41mg的標(biāo)題化合物。M+l=425；1HNMR(CD3OD)δ8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.92(d,2H),7.58(d,4H)，7.40(m,7H)，4.60(s,2H)，4.25(m,1H)，3.40(m,1H)，3.20(m,1H)。(S)-2_氨基_3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將2-萘甲醛(0.6g,3.84mmol)和2_氨基_5_溴吡嗪(0.56g,3.201mmol)用在二氯乙烷(15.Oml)和乙酸(0.5ml)中的Na(0Ac)3BH(l.02g，4.802mmol)在室溫下處理18小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1.ONNaOH洗滌，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。色譜分離(SiO2,EtOAc=Hex,11)，得到0.49g的5-溴-N-(萘_2_基甲基)吡嗪-2-胺。將5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺(0.2g，0.637mmol)、L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(0.13g，0.637mmol)、三苯基膦二氯化鈀(13mg，0.019mmol)、Na2CO3(0.13g，1.27mm0l)、乙腈(5ml)和水(5ml)在微波反應(yīng)器中在150°C加熱5分鐘。將混合物濃縮，溶解在1.ONHCl中，用醚洗滌兩次，濃縮，溶解在甲醇中，過(guò)濾并濃縮，得到0.12g的標(biāo)題化合物。M+1=399；1HNMR(CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.37(s，1H)，7.90(m，6H)，7.50(m，5H)，4.85(s，2H)，4.30(t,1H)，3.38(m,1H)，3.22(m,1H)。(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在0°C將(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸(0.15g，0.345mmol)用在二氧雜環(huán)己烷(3ml)和H2O(3ml)中的三乙基胺(87mg，0.862mmol)和boc-酐(84mg，0.379)處理。將混合物回溫到室溫并攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮，并在EtOAc和H2O之間分配。使用1.ONHCl將水相酸化到pH=1并用EtOAc提取。將有機(jī)物合并，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到48mg的標(biāo)題化合物。(S)-2-嗎啉基乙基2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將⑶-2_(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5_(萘-2-基甲基氨基)吡嗪_2_基)苯基)丙酸(48mg，0.090mmol)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(12mg，0.090mmol)、三乙基胺(18mg，0.180mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-膦鐺六氟磷酸鹽(BOP，18mg，0.090mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中在室溫下攪拌5小時(shí)。加入另外的三乙基胺(18mg，0.180mmol)和BOP(18mg，0.090mmol)，將混合物攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到2mg的標(biāo)題化合物。(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3‘_氟聯(lián)苯_4_基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在0°C向在THF(50ml)中的4'-溴_2，2，2-三氟苯乙酮(5.0g，19.76mmol)中加入NaBH4(l.5g，39.52mmol)。將混合物回溫到室溫并攪拌1小時(shí)。通過(guò)TLC(CH2Cl2)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物用水淬滅，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以除去大部分THF，用CH2Cl2提取兩次。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，濃縮到小體積并過(guò)濾通過(guò)硅膠塞。二氧化硅用CH2Cl2洗滌以洗脫產(chǎn)物，將得到的溶液濃縮，得到4.65g的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率92%。在0°C在15分鐘內(nèi)向Pd(PPh3)4(2.Ig,1.823mmol)中加入3_氟苯基溴化鎂(55ml，1.0M,在THF中，55mmol)。除去冰浴并將混合物攪拌30分鐘。在10分鐘內(nèi)加入在THF(50ml)中的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(4.65g，18.23mmol)。將混合物加熱至回流3小時(shí)，并且通過(guò)LC(Simfire柱，TFA)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物冷卻，用H2O淬滅，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以除去大部分THF，用CH2Cl2提取三次。合并有機(jī)物并用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。色譜分離(SiO2，CH2Cl2)得到4.64g的2，2，2-三氟-1-(3'-氟聯(lián)苯-4-基)乙醇。收率94%。在0°C向在THF(50ml)中的2，2，2-三氟-1-(3‘-氟聯(lián)苯_4_基)乙醇(1.4g，5.18mmol)中加入NaH(60%在礦物油中，0.31g，7.77mmol)。除去冰浴并將混合物攪拌30分鐘。一次性加入在THF(25ml)中的2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.0g，6.22mmol)。將混合物加熱到50°C歷時(shí)5小時(shí)。通過(guò)LCMS(Sunfire，TFA)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物冷卻，用鹽水淬滅，用CH2Cl2提取三次。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。進(jìn)行色譜分離(Si02，CH2Cl2)得到1.48g的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3'-氟聯(lián)苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-胺。收率73%。將4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3‘-氟聯(lián)苯_4_基)乙氧基)嘧啶_2_胺(0.75g，1.89mmol)、L_對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(0.47g，2.26mmol)、Pd(PPh3)2C12(79mgs，0.113mmol)、Na2CO3(0.44g，4.15mmol)、乙腈(IOml)和H2O(IOml)合并在20ml的微波反應(yīng)器中并在微波中在150°C加熱7分鐘。通過(guò)LCMS(Simfire，中性)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物濃縮，溶解在NaOH(20ml，0.5N)中，過(guò)濾，用醚提取三次，并冷卻到0°C。在0°C，慢慢地加入1.ONHCl直到pH為6.5。將混合物在0°C攪拌30分鐘，并過(guò)濾產(chǎn)物，在空氣中干燥，用過(guò)量的在醚中的2.ONHCl處理，濃縮，然后與CH2Cl2研磨，得到1.12g，99%(95.5%純度)。將385mg通過(guò)制備性HPLC(Simfire，TFA)進(jìn)行純化，濃縮，用過(guò)量的1.0NHCl(水溶液)處理，濃縮成小體積并凍干，得到240mg的標(biāo)題化合物。M+1=527；1HNMRδ(CD3OD)7.86(d，2H)，7.64(s，4H)，7.49(d,2H)，7.36(m,2H)，7.28(m,1H)，7.02(m,1H)，6.95(s,1H)，6.75(q,1H)，4.26(t,1H),3.32(m，lH)，3.21(m，lH)。(S)-2-氨基-3-(4-(2_氨基_6_(芐基硫基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>將芐基硫醇(0.14g，1.llmmol)用在無(wú)水THF(15ml)中的NaH(60%，在礦物油中，67mg，1.66mmol)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.2g，1.22mmol)并將混合物攪拌過(guò)夜。將混合物用二氯己烷稀釋，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到0.Ilg的4-(芐基硫基)-6_氯嘧啶-2-胺。將4-(芐基硫基)-6-氯嘧啶-2-胺(0.Ig,0.397mmol)、L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(0.Ig,0.477mmol)、Pd(PPh3)2C12(17mg,0.024mmol)、Na2CO3(93mg,0.874mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150°C加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到0.42g的標(biāo)題化合物。M+1=381；1HNMR(CD3OD)δ7.8(d，2H)，7.37(t,4H)，7.23(m,2H)，7.16(m,1H)，6.98(s,1H)，4.43(s,2H)，4.20(t,1H)，3.29(m,1H)，3.13(Μ,1H)。(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將2-巰基萘(0.2g，1.148)用在無(wú)水THF(IOml)中的NaH(60%，在礦物油中，92mg，2.30mmol)處理30分鐘。加入2-氨基-4,6-二氯嘧啶(0.21g，1.26mmol)并將混合物攪拌過(guò)夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到0.ISgd4-氯_6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶-2-胺。將4-氯-6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶-2-胺(0.lg，0.331mmol)、L_對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(83mg，0.397mmol)、Pd(PPh3)2C12(14mg,0.020mmol)、Na2CO3(77mg,0.729mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150°C加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到57mg的標(biāo)題化合物。M+1=431；1HNMR(CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.79(d，2H)，7.72(d,3H)，7.46(dd,1H)，7.35(m,4H)，6.95(s,1H)，4.58(s,2H)，4.17(m,1H)，3.26(m,1H),3.ll(m，lH)。(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將3，5-二氟苯基-三氟甲基酮用在無(wú)水THF(5ml)中的NaBH4(0.18g，4.76mmol)處理2小時(shí)。將混合物用水淬滅，用二氯甲烷(2x)提取。合并有機(jī)物，過(guò)濾通過(guò)硅膠并濃縮，得到0.46g的1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇。將1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.Ig,0.471mmol)用在無(wú)水THF(3ml)中的妝!1(60%，在礦物油中，3811^，0.94311111101)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(77mg，0.471mmol)并將混合物在50°C攪拌6小時(shí)。將混合物用水淬滅，并用二氯甲烷(2x)提取。合并有機(jī)物，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到0.14g的4-氯-6-(1-(3,4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-2-胺。將4-氯-6-(l-(3，4-二氟苯基)-2，2，2_三氟乙氧基)嘧啶_2_胺(0.14g，0.421mmol)、L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(110mg，0.505mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol),Na2CO3(98mg,0.926mmol),MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150°C加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到74mg的標(biāo)題化合物。M+1=469；1HNMR(CD3OD)δ7·83(d，2H)，7·47(m，1H)，7·38(m，4H)，7·28(m，1H)，4·21(t，1H)，3·29(m，1H)，3·15(m,1Η)。(2S)-2-氨基-3-(4-(2_氨基_6_(2，2，2_三氟(3‘-甲基聯(lián)苯_2_基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在0°C向在THF(50ml)中的4'-溴_2，2，2-三氟苯乙酮(5.0g，19.76mmol)中加入NaBH4(l.5g，39.52mmol)。將混合物回溫到室溫并攪拌1小時(shí)。通過(guò)TLC(CH2Cl2)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物用H2O淬滅，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以除去大部分THF，并用CH2Cl2提取兩次。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，濃縮成小體積并過(guò)濾通過(guò)硅膠塞。二氧化硅用CH2Cl2洗滌以洗脫產(chǎn)物，并將得到的溶液濃縮，得到4.65g的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率92%。將1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.13g，0.525mmol)、間-甲苯基硼酸(0.Ig,0.736mmol)>Fibercat(4.28%Pd,47mg,0.0157mmolPd)、K2CO3(0.22g，1.576mmol)、EtOH(3ml)和H2O(0.5ml)合并，并在80°C加熱4小時(shí)。通過(guò)TLC(CH2Cl2)監(jiān)控顯示反應(yīng)完成。將混合物冷卻、過(guò)濾、濃縮、在CH2Cl2中成淤漿，并且進(jìn)行硅膠色譜分離(CH2Cl2)，得到0.Ig的2，2，2-三氟-1-(3'-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇。收率72%?；蛘撸瑢?-(4-溴苯基)_2，2，2-三氟乙醇(0.98g，3.86mmol)、間-甲苯基硼酸(0.63g，4.63mmol)、Pd(PPh3)2C12(0.16g，0.232mmolPd)、Na2CO3(0.90g，8.49mmol)、AcCN(IOml)和H2O(IOml)合并，并在微波中在150°C加熱10分鐘。通過(guò)TLC(CH2Cl2)顯示反應(yīng)完成。將混合物冷卻、濃縮、在CH2Cl2中成淤漿、過(guò)濾并進(jìn)行硅膠色譜分離(CH2Cl2)，得到0.80g的2，2，2_三氟-1-(3'-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇。收率79%?；蛘?，在0°C將四丁基氟化銨(TBAF1.0N，在THF中，13uL，3.3mg，0.013謹(jǐn)ol)加入到3-甲基-聯(lián)苯-2-甲醛(0.25g，l.27mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(0.25g，1.53mmol)在THF(1.5ml)中的混合物中。將反應(yīng)回溫到室溫并攪拌4小時(shí)。加入HCl(3.0N，2.Oml)并將混合物攪拌3小時(shí)。將混合物濃縮，溶解在二氯甲烷中，過(guò)濾通過(guò)硅膠，并濃縮，得到0.15g的2，2，2_三氟-l-(3'-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇。將2，2，2_三氟-1-(3'-甲基聯(lián)苯_2_基)乙醇(0.15g，0.563mmol)用在無(wú)水THF(5ml)中的恥!1(60%在礦物油中，4511^，1.12mmol)處理30分鐘。加入2-氨基_4，6_二氯嘧啶(92mg，0.5633mmol)并將混合物在50°C攪拌6小時(shí)。將混合物用水淬滅并用二氯甲烷(2x)提取。合并有機(jī)物，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮，得到0.16g的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3‘-甲基聯(lián)苯-2-基)乙氧基)嘧啶_2_胺。將4-氯-6-(2，2，2_三氟-1-(3'-甲基聯(lián)苯_2_基)乙氧基)嘧啶_2_胺(0.16g，0.406mmol)、L_對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(10mg，0.487mmol)、Pd(PPh3)2C12(17mg，0.024mmol)、Na2CO3(95mg,0.894mmol),MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150°C加熱5分鐘。將混合物濃縮并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到105mg的標(biāo)題化合物。M+1=523；1HNMR(OT3OD)δ7.85(d，2H)，7·70(d,1H)，7·44(m，4H)，7.31(t,1Η)，7.21(m，2Η)，7.10(m，2H)，6·87(q,1H)，6.84(s，1H)，4.25(t,1H)，3.30(m,1H)，3.18(m,1H)。(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3_(環(huán)戊基氧基)~4~甲氧基芐基氨基)吡啶_3_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將三乙酰氧基-硼氫化鈉(245mg，1.16mmol)加入到5_溴-吡啶-3-胺(lOOmg，0.57mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(127mg，0.57mmol)在IOml的1，2_二氯乙烷(DCE)中的溶液中，加入HOAc(66μL，2eq.1.16mmol)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入15ml的DCE。有機(jī)相用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到200mg的粗制5-溴-N-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基)吡啶-3-胺，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于后面步驟。向Emrys微波用工藝小瓶(2_5ml)中加入5_溴_N_(3_(環(huán)戊基氧基)_4_甲氧基芐基)吡啶-3-胺(40mg，0.106mmol)、4_硼基-L-苯基丙氨酸(22mg，0.106mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2ml，lM)，然后加入10摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將反應(yīng)容器密封并用微波加熱至180°C歷時(shí)10分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在2.5ml的甲醇中并通過(guò)制備性LD進(jìn)行純化，得到20mg的(S)-2-氨基-3-(4-(5-3-(環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)吡啶-3-基)苯基)-丙酸。NMR:1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ1.59(m，2H)，1.7(m，6H)，3·17(m,1H)，3·3(m，1H)，3.75(s，3H)，4.2(dd,1Η)4·39(s，2Η)，4.7(m，1H)，6·9(m，3H)，7·4(d，2H)，7·6(d，2H)，7.7(s,1Η)，7·9(s，1Η)，8.15(s，1Η)；分析性HPLC:RT2.69；M+1462(RT1.285)。2-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>在-78°C在5分鐘內(nèi)向2_(二苯基亞甲基-氨基)乙酸叔丁基酯(400mg，1.35mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入LDA(1.8M，在THF中，2eq，2.7mmol，得自Aldrich的新鮮小瓶)，并將得到的混合物攪拌20分鐘。在5分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加2-(3-(溴甲基)苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼己烷(460mg,1.2eq.1.62mmol)在THF(IOml)中的溶液。將反應(yīng)在相同(_78°C)溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，并在室溫下放置3小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NH4Cl淬滅，然后加入水(30ml)，用EtOAc(2x40ml)提取。合并有機(jī)級(jí)分并用Na2SO4干燥。然后減壓濃縮溶劑，并將粗制的3-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)2(二苯基亞甲基氨基)丙酸叔丁基酯通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物，為半固體。向Emrys微波用工藝小瓶(20ml)中加入(R)_6_氯-N2-(1_(萘_2_基)乙基)-1，3，5-三嗪-2,4-二胺(lOOmg，0.33mmol)、3_(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)-2-(二苯基亞甲基氨基)丙酸叔丁基酯(248mg,0.5mmol,l.5eq.)和6ml的乙腈，向上述溶液中加入6ml的碳酸鈉水溶液(IM)，然后加入10摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱至190°C歷時(shí)10分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物溶解在IOml的THF中，向其中加入5N.HCl(5ml)。將混合物回流2小時(shí)以便對(duì)二苯甲酮和叔丁基基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)。將所得的反應(yīng)混合物濃縮并溶解在甲醇(8ml)中，并通過(guò)制備性LC進(jìn)行純化，得到15mg的2-氨基-3-(4(4-氨基-6-((R)-1-(萘_2_基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸。NMR=1H-WrgooMHzAD3OD)δ1.85(d，3H)，3.2-3.45(m,2H)，4.37(m,1H)，5.5(m,1H)，7.4(m,1H)，7.6(m4H)，7.9(m,4H)，8.18(m,2H)，分析性HPLC=RT2.79M+1429(RT1.35)。2-氨基-3-(4_(4-氨基-6-((R)-l_(萘_2_基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在_78°C在5分鐘內(nèi)向2_(二苯基亞甲基-氨基)乙酸叔丁基酯(1.lg，3.73mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入LDA(1.8M，在THF中，leq，3.73mmol，得自Aldrich的新鮮小瓶)，并將得到的混合物攪拌20分鐘。在5分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加4-溴-1-(溴甲基)-2_氟苯(lg，3.74mmol)在THF(IOml)中的溶液。反應(yīng)在_78°C繼續(xù)進(jìn)行30分鐘，然后在室溫放置3小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NH4Cl淬滅，之后加入水(30ml)。產(chǎn)物用EtOAc(2x40ml)提取，合并有機(jī)級(jí)分并用Na2SO4干燥。減壓濃縮溶劑并將粗制3-(4-溴-2-氟苯基)_2_(二苯基亞甲基氨基)_丙酸叔丁基酯通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化。得到產(chǎn)物，為固體。向Emrys微波用工藝小瓶(20ml)中加3_(4_溴_2_氟苯基)_2_(二苯基亞甲基-氨基)丙酸入叔丁基酯(600mg，1.24mmol)、Pd(dba)2(71mg，0.124mmol)、PCy3(35mg，0.124mmol)、4，4，4‘，4',5,5,5‘，5'-八甲基_2，2'-二(1，3，2-二氧雜硼戊烷(346mg,1.leq.1.36mmol)和KOAc(182mg,1.5eq.，1.86mmol)和20ml的DMF。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱至160°C歷時(shí)20分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物減壓蒸干。將殘余物溶解在H2O(30ml)中，用EtOAc(2x40ml)提取，并通過(guò)制備性LD進(jìn)行純化，得到220mg的2-(二苯基亞甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷_(kāi)2_基)苯基)丙酸叔丁基酯。向Emrys微波用工藝小瓶(5ml)中加入(R)_6_氯-N2-(1_(萘_2_基)乙基)_1，3，5-三嗪-2，4-二胺(67mg，0.22mmol)、2-(二苯基亞甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸叔丁基酯(120mg，0.22mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，然后加入10摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱至190°C歷時(shí)10分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在IOml的THF中，然后向其中加入5N.HCl(2ml)。將混合物回流2小時(shí)(進(jìn)行苯乙酮和叔丁基的脫保護(hù))。在進(jìn)行兩個(gè)基團(tuán)的脫保護(hù)后，將混合物濃縮，溶解在甲醇(5ml)中，并通過(guò)制備性LD進(jìn)行純化，得到IOmg的2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-l-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5_三嗪-2-基)-2_氟苯基)丙酸。NMR:1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ1.6(d，3H)，3·07(m,1H)，3·45(m,1H)，3·8(m，1H)，5·45(m,1Η)，7.4(m，4Η)，7.6(m1H)，7.8(m，4H)，8.08(m，1H)，分析性HPLCRT2.88，M+1:447(RT1.44)。(25)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1_(金剛烷基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將金剛烷胺(1當(dāng)量)、2_氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(1當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(5當(dāng)量，Aldrich)在無(wú)水1，4_二氧雜環(huán)己烷中的溶液在130°C回流3小時(shí)。在反應(yīng)完成后，減壓除去二氧雜環(huán)己烷。然后將反應(yīng)冷卻室溫，加入水，用二氯甲烷(2x40ml)提取產(chǎn)物。將合并的有機(jī)溶液用Na2SO4干燥并濃縮，得到產(chǎn)物，其無(wú)需純化即可用于下一步。向Emrys微波用工藝小瓶(20ml)中加入金剛烷三嗪氯化物(200mg，0.65mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(135mg，0.65mmol)和5ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(5!111，說(shuō))，然后加入5摩爾％的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)。將該反應(yīng)容器密封并用微波加熱至190°C歷時(shí)20分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干。將殘余物溶解在4ml的甲醇中并通過(guò)制備性LD進(jìn)行純化，得到60mg(收率21%)的偶合產(chǎn)物。NMR1H-NmrGOOMHz,OT3OD)δ1.22(m,3H)，1.6-1-8(m,12H)，2.01(d,3H)，3.25-3.42(m,2H)，4.0(m,1H)，4.40(m,1H)，7.6(d，2H)，8.2(d，2H)，分析性HPLC:RT3.11，M+1:437(RT1.76)。(25)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1_(金剛烷基)乙基氨基)_1，3，5_三嗪_2_基)苯基)丙酸的可供選擇的合成金剛烷(2-基)乙基氰基胍通過(guò)形成氰基胍(1當(dāng)量)、(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基丙酸(1當(dāng)量)和叔丁醇鉀(3.5當(dāng)量，Aldrich)在無(wú)水n-BuOH中的溶液來(lái)制備，該溶液在密封管中在160°C劇烈回流2天。在反應(yīng)完成后，使混合物冷卻到室溫，并將反應(yīng)用水淬滅。減壓除去溶劑。再次，在冷卻到室溫后，通過(guò)加入INNaOH使反應(yīng)混合物的pH達(dá)12-14。然后，用醚EtOAc(9l，2xl00ml)提取以除去雜質(zhì)。將含水溶液冷卻到0°C，然后加入INHCl以調(diào)節(jié)到pH7。將淺黃色產(chǎn)物在水中慢慢地碾碎溶解，混合物在冰箱中保存30分鐘，通過(guò)過(guò)濾獲得固體，具有92%的純度。該化合物從MeOH結(jié)晶，得到白色固體。(>98%純度，48-78%收率)。1H-WrgooMHzAD3OD)δ1.0(d，3H)，1.45-1.6(m，6H)，4.62-4.8(m，4H)2.0(m,2H)，3.3(m,1H)，3.5(m,1H)；分析性HPLC:RT2.69；M+1462(RT1.285)。使用如合成路線6所示的方法從金剛烷(2-基)乙基氰基胍制備標(biāo)題化合物。(S)-2-氨基-3-(4-(5-氟-4-((R)-I-(萘-2-基)乙基氨基)嘧啶_2_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將(R)-(+)-l_(2-萘基)乙基胺(102.6mg，0.599mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(100mg,0.599mmol)和碳酸銫(390mg，1.2mmol)的混合物溶解在位于IOml微波小瓶中的1，4_二氧雜環(huán)己烷(3ml)*H20(3ml)中。將混合物在微波反應(yīng)器中在80°C攪拌10分鐘。將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-(1-萘-2-基-乙基)-胺。然后將粗制中間體(250mg，0.83mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的6.Oml的MeCN和6ml的H2O中。向該溶液中加入L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(173.6mg，0.83mmol)、碳酸鈉(173.6mg,1.66mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)(11.6mg,0.0166mmol)將該反應(yīng)小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150°C攪拌7分鐘。然后過(guò)濾內(nèi)容物，并將濾液濃縮并溶解在MeOH和H2O(11)，并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統(tǒng)。將合并的純級(jí)分真空蒸發(fā)并進(jìn)一步在在冷凍干燥器上進(jìn)一步干燥，得到154mg的2-氨基-3-{4-[5-氟-4-(l-萘-2-基-乙基氨基)_嘧啶-2-基]-苯基)-丙酸。NMR1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ1.8(d，3H)3.2_3·4(m，2H)，4·35(m,1H)，5.7(q,1H)，7.5(m，4H)，7.6(d,1H)，7.8-7.9(m,4H)，8.1(d,2H)，8.3(d,1H)。LCMS:M+1=431。(S)-2-氨基-3-(4-(2_氨基_6_(4_(三氟甲基)-芐基氨基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將三氟甲基芐基胺(106.8mg，0.610mmol)、2-氨基-4，6-二氯嘧啶(lOOmg，0.610mmol)和碳酸銫(217mg，1.2mmol)的混合物溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4_二氧雜環(huán)己烷(6ml)*H20(6ml)中。將混合物在微波反應(yīng)器中在210°C攪拌25分鐘。然后除去溶劑。將殘余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗制中間體6-氯-N-4'_(三氟甲基-芐基)_嘧啶-2-4-二胺。將粗制中間體(150mg，0.497mmol)溶解在位于IOml微波小瓶中的3.Oml的MeCN和3ml的H2O中。向該溶液中加入L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(104mg，0.497mmOl)、碳酸鈉(150mg，0.994mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)_鈀(II)(6.9mg，0.00994mmol)。將該反應(yīng)小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150°C攪拌5分鐘。過(guò)濾內(nèi)容物，將濾液濃縮并溶解在MeOH和H20(11)中并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統(tǒng)。將合并的純級(jí)分真空蒸發(fā)并在冷凍干燥器上進(jìn)一步干燥，得到2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(4-三氟甲基-芐基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸。NMR=1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.1-3.3(m，2H)，4·2(t，1Η)，4·7(s，2Η)，6·3(s,1Η)，7·4-7.5(m，4Η)，7.6(d，2Η)，7.7(d，2H)。LCMS:M+1=432。2-氨基-3-(5-(5-苯基噻吩_2_基)-IH-卩引哚_3_基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將2-氨基-3-(5-溴-IH-吲哚-3-基)-丙酸(0.020g,0.071mmol)加入到5ml的微波小瓶中，該微波小瓶含有5-苯基-噻吩-2-硼酸(0.016g，0.078mmol)^Na2CO3(0.015g,0.142mmol)、乙腈(1.5ml)、水(1.5ml)和二氯二(三苯基膦)-鈀(3mg，0.003mmol)。將該微波小瓶蓋蓋并在微波照射下在150°C攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾通過(guò)針筒式濾器，然后通過(guò)反相制備性HPLC進(jìn)行分離，使用YMC-PackODS100x30mmID柱(Me0H/H20/TFA溶劑系統(tǒng))。將純級(jí)分真空濃縮。然后將產(chǎn)物懸浮在5ml的水中，冷凍并凍干，得到5mg的純產(chǎn)物，2-氨基-3-[5-(5-苯基-噻吩-2-基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸。IH-NMR(300MHz，CD3OD)3.21-3.26(m,2H)，4.25(q,1H)，7.15-7.35(m,8H)，7.58(d,2H)，7.82(d,1H)。(5)-2-氨基-3-(4-(4-(4-苯氧基苯基)_1!1-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將1-乙炔基-4-苯氧基-苯(126mg，0.65mmol)和(S)-3_(4-疊氮基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(200mg，0.65mg)在H2O二氧雜環(huán)己烷(51)中的混合物在密封管中在100°C加熱過(guò)夜。在反應(yīng)完成后，加入3NHCl(5ml)并將混合物在50°C攪拌2小時(shí)。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，將其溶解在MeOH中并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到45mg的所需產(chǎn)物(收率29%)ο1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)3.2(m,1H)，3.4(m,1H)，4.3(m,1H)，6.9(d,2H)，7.0(d,2H)，7.2(m,1H)，7.3(d,2H)，7.4-7.55(m,6H)，8.0(s，1H)。(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩_2_甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3_三唑基)苯基)丙酸和(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1Η-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將噻吩-2-羧酸(4-乙基-苯基)酰胺(117mg，0.49mmol)和⑶_3_(4-疊氮基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(150mg，0.49mg)在5ml的H2O二氧雜環(huán)己烷(51)中的混合物在密封管中在100°C加熱過(guò)夜。在反應(yīng)完成后，加入3NHCl(5ml)并將混合物在50°C攪拌2小時(shí)。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其溶解在MeOH中并通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化。根據(jù)LCMS(保留時(shí)間)和NMR，獲得了兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體(總收率70mg，66%)。主要產(chǎn)物是(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。NMR=1H-WR(400MHz，CD3OD)δ3.2(m,1H)，3·4(m，1H)，4·3(m，1Η)，7.15(m,1H)，7.3(d,2H)，7.6(m,4H)，7.0(m,3H)，7.95(d,1H)，8.0(s，1H)。次要產(chǎn)物是(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1Η-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。1H-Nmrgoomhzadsod)δ3.2(m,ih)，3·4(m，ιη)，4·35(m,ιη)，7·2(m，ιη)，7·3(d，2Η)，7.5-7.6(m,4H)，7.75(m,3H)，7.95(d,1H)，8.05(s,1H)。(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(苯基乙炔基)嘧啶_4_基)苯基)丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.180g,1.Immo1)、三甲基-苯基乙炔基-錫烷(0.264g，Immo1)溶解在THF(20ml)中并將混合物在65°C攪拌12小時(shí)。LCMS顯示反應(yīng)完成。除去溶劑并將殘余物直接用于后面的步驟。將粗制中間體(0.42g)、L-對(duì)-硼基-苯基丙氨酸(0.210g,Immo1)、碳酸鈉(0.210g,2mmol)和二氯二(三苯膦)_鈀(II)(25mg,0.036mmol)溶解在位于IOml微波小瓶中的MeCN(3ml)*H20(3ml)的混合物中。將該小瓶密封并在微波反應(yīng)器中在150°C攪拌6分鐘。將混合物過(guò)濾并濃縮濾液。殘余物通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純化，使用Me0H/H20/TFA作為溶劑系統(tǒng)，得到(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-苯基乙炔基-嘧啶-4-基(-苯基]-丙酸，為T(mén)FA鹽。1H-WrGOOMHz,CD3OD)δ(ppm)3.20-3.42(m，2H)，4·31(m,1H)，7·40-7.51(m,6H)，7·62(d，2H)，8·18(d，2H)。另外的化合物使用本領(lǐng)域已知的和/或本文描述的方法制備的另外的化合物列舉如下<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>體外抑制試驗(yàn)使用分別具有以下登錄號(hào)X52836、AY098914、X05290和U49897的基因制備了人TPHl、TPH2、酪氨酸羥化酶(TH)和苯基丙氨酸羥化酶(PH)。人TPHl的全長(zhǎng)編碼序列被克隆到細(xì)菌表達(dá)載體pET24(Novagen，Madison,WI,USA)中。將攜帶表達(dá)載體的BL21(DE3)細(xì)胞的單個(gè)集落接種在50ml的L肉湯(LB)-卡拉霉素培養(yǎng)基中，并在振搖下在37°C生長(zhǎng)過(guò)夜。然后將一半培養(yǎng)物(25ml)轉(zhuǎn)移到3L的培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基含有1.5%酵母抽提物、2%Bacto蛋白胨、0.ImM色氨酸、0.ImM硫酸亞鐵銨、和50mM磷酸鹽緩沖劑(7.0)，并在37°C使用補(bǔ)充有40%的氧氣、保持在7.0的pH和加入葡萄糖的條件下生長(zhǎng)到OD6tltl=6。在25°C使用15%D-乳糖經(jīng)過(guò)10小時(shí)時(shí)間誘導(dǎo)TPHl表達(dá)。將細(xì)胞旋轉(zhuǎn)沉淀并用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌一次。根據(jù)TPHl與蝶呤結(jié)合，用親和色譜法對(duì)TPHl進(jìn)行純化。將細(xì)胞沉淀再懸浮在裂解緩沖液(100ml/20g)中，該裂解緩沖液含有50mMTris-Cl，pH7.6,0.5MNaCl、0.1%Tween-20,2mMEDTA、5mMDT、蛋白酶抑制劑混合物(RocheAppliedScience,Indianapolis,IN,USA)和ImM苯基甲烷磺酰氟(PMSF)，將細(xì)胞用微流化器進(jìn)行溶胞。將裂解液進(jìn)行離心并將上清液裝載到與蝶呤偶聯(lián)的瓊脂糖凝膠4B柱上，該柱用含有50mMTris、pH8·0、2ΜNaCl.O.1%Tween-20,0.5mMEDTA禾口2mMDTT的緩沖液平衡。該柱用50ml的該緩沖液洗滌，用含30mMNaHC03，pH10.5,0.5MNaCl,0.1%Tween-20,0.5mMEDTA,2mMDTT和10%甘油的緩沖液洗脫ΤΡΗ1。被洗脫的酶立即用200mMKH2P04，pH7.0,0.5MNaCl,20mMDTT，0.5mMEDTA禾Π10%甘油中和，并保存在_80°C。以同樣的方法表達(dá)和基本純化了人色氨酸羥化酶II型(TPH2)，酪氨酸羥化酶(TH)和苯基丙氨酸羥化酶(PAH)，不同之處在于，在生長(zhǎng)期間，對(duì)于TH，細(xì)胞補(bǔ)充酪氨酸，對(duì)于PAH，細(xì)胞補(bǔ)充苯丙氨酸。在含有50mM4-嗎啉丙磺酸(MOPS)，pH7.0，60μM色氨酸，IOOmM硫酸銨，100μM硫酸亞鐵銨，0.5mM三(2-羧基乙基)膦(TCEP)，0.3mM6-甲基四氫蝶呤，0.05mg/ml過(guò)氧化氫酶和0.9mMDTT的反應(yīng)混合物中，測(cè)量TPHl和TPH2活性。通過(guò)加入TPHl達(dá)到7.5nM的最終濃度引發(fā)反應(yīng)。根據(jù)在360nm(激發(fā)波長(zhǎng)=300nm)處的熒光的改變來(lái)測(cè)定反應(yīng)初始速度。通過(guò)測(cè)量在各種化合物濃度下TPHl和TPH2的活性來(lái)測(cè)定它們的抑制，并且使用以下方程式計(jì)算所給出的化合物的效力<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中ν是在所給的化合物濃度C下的初始速度，Vtl是當(dāng)C=0時(shí)的v，b是背景信號(hào)，D是近似等于1的Hill斜率，并且IC5tl是化合物抑制半數(shù)最大酶活性的濃度。通過(guò)分別使用L-[3，4-3H]_酪氨酸和L-[4-3H]-苯丙氨酸測(cè)量所產(chǎn)生的3H20的量來(lái)測(cè)定人TH和PAH的活性。首先將酶(IOOnM)與其0.ImM下的底物溫育約10分鐘，并加入到包含50mMMOPS、pH7.2、IOOmM硫酸銨、0·05%Tween_20、l·5mMTCEP、100μM硫酸亞鐵銨、0.ImM酪氨酸或苯丙氨酸、0.2mM6-甲基四氫蝶呤、0.05mg/ml過(guò)氧化氫酶和2mMDTT的反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)進(jìn)行10-15分鐘，并通過(guò)加入2MHCl終止。然后將混合物濾過(guò)活性炭并通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定濾液的放射活性。使用該試驗(yàn)測(cè)定并且使用與對(duì)TPHl和TPH2—樣的方法計(jì)算化合物對(duì)TH和PAH的活性。細(xì)胞基抑制試驗(yàn)使用兩種類型的細(xì)胞系用于篩選RBL2H3是大鼠肥大細(xì)胞瘤細(xì)胞系，其含有TPHl并自發(fā)產(chǎn)生5-羥基色胺(5HT)；BON是人類癌瘤細(xì)胞系，其含有TPHl并產(chǎn)生5-羥基色氨酸(5HTP)。在96孔板形式中進(jìn)行CBA。在HPLC中使用的流動(dòng)相含有97%的IOOmM乙酸鈉(pH3.5)，pH3.5和3%的乙腈。使用WatersC18柱(4.6x50mm)和WatersHPLC(型號(hào)2795)。使用多通道熒光計(jì)(型號(hào)2475)通過(guò)設(shè)定280nm作為激發(fā)波長(zhǎng)和360nm作為發(fā)射波長(zhǎng)來(lái)監(jiān)控通流。RBLCBA細(xì)胞在完全培養(yǎng)基(含有5%牛血清)中生長(zhǎng)3-4小時(shí)以使得細(xì)胞附著于板孔(7K細(xì)胞/孔)。然后將化合物以0.016μΜ到11.36μΜ的濃度加入到每個(gè)孔中。對(duì)照是在不存在任何化合物的完全培養(yǎng)基中的細(xì)胞。在37°C溫育3天后收獲細(xì)胞。細(xì)胞在不存在化合物下>95%匯合。從板除去培養(yǎng)基并用等量的0.INNaOH使細(xì)胞裂解。通過(guò)與等量的IMTCA混合然后濾過(guò)玻璃纖維對(duì)大部分的細(xì)胞裂解液進(jìn)行處理。將濾液裝載到反相HPLC上用于分析5HT濃度。還取小部分的細(xì)胞裂解液來(lái)測(cè)定細(xì)胞的蛋白質(zhì)濃度，其反映了在所用濃度下的化合物的細(xì)胞毒性。使用BCA法測(cè)量蛋白質(zhì)濃度。在無(wú)化合物處理下細(xì)胞中的平均5HT水平在根據(jù)上述方程式進(jìn)行IC5tl推導(dǎo)中用作最大值。5HT的最小值設(shè)為0或得自用最高濃度(如果化合物在該濃度下無(wú)細(xì)胞毒性)的化合物處理的細(xì)胞。BONCBA細(xì)胞在等量的含5%牛血清的DMEM和F12K中生長(zhǎng)3-4小時(shí)(20K細(xì)胞/孔)并加入在0.07μM到50μM濃度的化合物。將細(xì)胞在37°C溫育過(guò)夜。然后取得50μM的培養(yǎng)物上清液用于測(cè)量5ΗΤΡ。將上清液與等量的IMTCA混合，然后過(guò)濾通過(guò)玻璃纖維。將濾液裝載到反相HPLC上用于測(cè)量5ΗΤΡ濃度。通過(guò)用PromegaCelltiter-GloLuminescent細(xì)胞存活試驗(yàn)處理剩余細(xì)胞來(lái)測(cè)量細(xì)胞的存活率。然后以與RBLCBA中的相同方式計(jì)算化合物效力。體內(nèi)效果通過(guò)口服給藥化合物后在小鼠的腸和腦中測(cè)定5-HT水平的改變，在幾個(gè)研究中評(píng)價(jià)本發(fā)明的強(qiáng)效TPHl抑制劑的體內(nèi)效果。將化合物配制在不同的介質(zhì)中以提供懸浮液或溶液。一般地，14周齡雄性C57白化病小鼠每日一次5ml/kg口服強(qiáng)飼給藥，連續(xù)四天。在最后一次劑量給藥后5小時(shí)，將動(dòng)物迅速處死。取得腸道的不同區(qū)域和全腦并立即凍干。從組織提取5-HT并通過(guò)HPLC進(jìn)行測(cè)量。取得血樣用于暴露分析。發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效的TPHl抑制劑在小腸和大腸中都降低5-HT水平，但是不降低腦中的5-HT水平。在一個(gè)研究中，將化合物配制在H2O中并以四個(gè)不同的劑量水平對(duì)小鼠經(jīng)口強(qiáng)飼給藥15、50、150和500mg/kg，每天一次。如圖1所示，化合物以劑量依賴性方式引起在空腸和回腸中的5-HT明顯減少。在結(jié)腸中，在50、150和500mg/kg/天的劑量水平下觀察到5-HT的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著減少。在腦中，在任何劑量水平下都未觀測(cè)到5-HT水平有顯著變化。上文引用的所有的出版物(例如，專利和專利申請(qǐng))以全文被并入本文作為參考。權(quán)利要求內(nèi)皮素受體拮抗劑和色氨酸羥化酶抑制劑在制備用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物中的應(yīng)用。2.抗凝血藥和色氨酸羥化酶抑制劑在治療肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用。3.鈣通道阻滯劑和色氨酸羥化酶抑制劑在治療肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用。4.前列環(huán)素和色氨酸羥化酶抑制劑在治療肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用。5.一氧化氮或一氧化氮前體或釋放化合物和色氨酸羥化酶抑制劑在治療肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用。6.磷酸二酯酶5抑制劑和色氨酸羥化酶抑制劑在治療肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用。7.利尿藥和色氨酸羥化酶抑制劑在治療肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用。8.血小板衍生生長(zhǎng)因子和色氨酸羥化酶抑制劑在治療肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用。9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中肺動(dòng)脈高壓是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中肺動(dòng)脈高壓是家族性肺動(dòng)脈高壓。11.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中肺動(dòng)脈高壓是與其它的疾病或病況有關(guān)的肺動(dòng)脈高壓。12.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中其它的疾病或病況是膠原血管病，先天性體-肺分流，藥物或毒素，戈謝病，糖原貯積病，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，血紅蛋白病，HIV感染，骨髓增生性疾病，門(mén)脈高壓，脾切除術(shù)或甲狀腺病癥。13.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中肺動(dòng)脈高壓是與顯著的靜脈或毛細(xì)管病變有關(guān)的肺動(dòng)脈高壓。14.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中肺動(dòng)脈高壓與肺靜脈閉塞性疾病或肺毛細(xì)血管瘤病有關(guān)。15.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中肺動(dòng)脈高壓是新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。16.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中色氨酸羥化酶抑制劑是下式I所示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；X是鍵，-0-，-S-,-c(0)-，-C(R4)=，=C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)=C(R4)-,-C=C-,-N(R5)-N(R5)C(O)N(R5)-,-C(R3R4)N(R5)-,-N(R5)C(R3R4)-,-ONC(R3)-,-C(R3)NO-,-C(R3R4)0-,-OC(R3R4)-,-S(O2)-,-S(O2)N(R5)-,-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)_；D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和η是0-3。17.權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中化合物由下式II或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>II其中A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；X是鍵，-0-，-S-,-C(O)-，-C(R4)=，=C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)=C(R4)-,-C=C-,-N(R5)-N(R5)C(O)N(R5)-,-C(R3R4)N(R5)-,-N(R5)C(R3R4)-,-ONC(R3)-,-C(R3)NO-,-C(R3R4)0-,-OC(R3R4)-,-S(O2)-,-S(O2)N(R5)-,-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)_；D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；E是任選被取代的芳基或雜環(huán)；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；R5是氫或任選被取代的烷基或芳基；和η是0-3。18.權(quán)利要求17的方法，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中每個(gè)A1和A2獨(dú)立地是單環(huán)且任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。19.藥物組合物，包含內(nèi)皮素受體拮抗劑和色氨酸羥化酶抑制劑。20.藥物組合物，包含抗凝血藥和色氨酸羥化酶抑制劑。21.藥物組合物，包含鈣通道阻滯劑和色氨酸羥化酶抑制劑。22.藥物組合物，包含前列環(huán)素和色氨酸羥化酶抑制劑。23.藥物組合物，包含一氧化氮前體或釋放化合物和色氨酸羥化酶抑制劑。24.藥物組合物，包含磷酸二酯酶5抑制劑和色氨酸羥化酶抑制劑。25.藥物組合物，包含利尿藥和色氨酸羥化酶抑制劑。26.藥物組合物，包含血小板衍生生長(zhǎng)因子和色氨酸羥化酶抑制劑。27.權(quán)利要求19-26任一項(xiàng)的藥物組合物，其中TPHl抑制劑是下式I所示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；X是鍵，-0-，-S-,-c(0)-，-C(R4)=，=C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)=C(R4)-,-C=C-,-N(R5)-N(R5)C(O)N(R5)-,-C(R3R4)N(R5)-,-N(R5)C(R3R4)-,-ONC(R3)-,-C(R3)NO-,-C(R3R4)0-,-OC(R3R4)-,-S(O2)-,-S(O2)N(R5)-,-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)_；D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選被取代的烷基或芳基；和η是0-3。28.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中化合物由下式II或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物表不<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A是任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；X是鍵，-0-，-S-,-C(0)-，-C(R4)=，=C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)=C(R4)-,-C=C-,-N(R5)-N(R5)C(O)N(R5)-,-C(R3R4)N(R5)-,-N(R5)C(R3R4)-,-ONC(R3)-,-C(R3)NO-,-C(R3R4)0-,-OC(R3R4)-,-S(O2)-,-S(O2)N(R5)-,-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)_；D是任選被取代的芳基或雜環(huán)；E是任選被取代的芳基或雜環(huán)；R1是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2是氫或任選被取代的烷基、烷基_芳基、烷基_雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基；R4是氫，烷氧基，氨基，氰基，商素，羥基，或任選被取代的烷基或芳基；R5是氫或任選被取代的烷基或芳基；和η是0-3。29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中化合物由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中每個(gè)A1和A2獨(dú)立地是單環(huán)且任選被取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了包含色氨酸羥化酶抑制劑的組合，用于治療肺動(dòng)脈高壓和相關(guān)的疾病。文檔編號(hào)A61P9/12GK101815534SQ200880024101公開(kāi)日2010年8月25日申請(qǐng)日期2008年7月9日優(yōu)先權(quán)日2007年7月11日發(fā)明者阿瑟·T·桑茲申請(qǐng)人:萊西肯醫(yī)藥有限公司