專利名稱：人類胰多肽(hpp)類似物及其對攝食行為的作用的制作方法
技術領域：
此申請涉及藥物用于控制食欲、食物攝取、攝食、能量消耗和熱量攝取的用途，尤 其是涉及肥胖癥領域。
背景技術：
根據(jù)美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES III，1988 to 1994)，美國有1/3到一半的 男人和女人是超重的。在美國，在年齡在20歲或以上的人中，有60%的男人和51 %的女人 是超重或肥胖的。此外，美國的大量」L童是超重或肥胖的。肥胖的原因是復雜和多方面的。越來越多的證據(jù)表明，肥胖不是簡單的自我控制 的問題而是一種涉及食欲調(diào)節(jié)和能量代謝的復雜疾病。此外，肥胖與多種在人群中發(fā)病率 和死亡率增加的疾病有關。盡管肥胖的病因尚未完全弄清，然而人們相信遺傳、代謝、生化、 文化和心理因素都起作用。通常，肥胖被描述為一種過多的身體脂肪使人體遭受健康風險 的疾病。有力的證據(jù)表明肥胖與增加的發(fā)病率和死亡率有關。諸如心血管疾病風險和2型 糖尿病疾病風險的疾病風險的增加與較高的體重指數(shù)(BMI)有關。實際上有這樣一種定量 關系，當BMI超過24.9以后，BMI的值每增加1，在女性中心臟病風險就會增加5%，在男性 中心臟病風險會增加(參見Kenchaiah et al.，N. Engl. J. Med. 347 305,2002 ；Massie, N. Engl. J. Med. 347 :358，2002)。此外，重要證據(jù)表明肥胖者的體重下降可減少重要疾病風 險因素。即使是輕微的重量下降，如超重和肥胖者初始體重的10%，也會引起疾病風險因子 如高血壓、高血脂和高血糖的降低。盡管節(jié)食和鍛煉是一種降低體重增加的簡單方法，然而超重和肥胖者經(jīng)常不能充 分控制這些因素以有效地減肥。也可進行藥物療法；美國食品和藥物管理局已經(jīng)批準了可 用作綜合減肥方法的一部分的若干減肥藥。然而，許多這類藥物具有嚴重的不良副作用。當 較少的非侵入方法失敗后，并且所述患者具有與肥胖有關的發(fā)病率或死亡率的高風險時， 減肥手術對謹慎挑選的臨床嚴重肥胖癥患者也是一個選擇。然而，這些治療是高風險的，只 適用于有限的患者。不僅是想減肥的肥胖者。體重在推薦范圍內(nèi)例如推薦范圍上部的人也 可能希望降低他們的體重以接近理想體重。因此，仍然需要可用于使超重和肥胖者減肥的 藥劑。胰多肽(PP)是一種由負責食物消化的由胰腺釋放的腸道激素。PP被認為主要作 用于Y4受體。血漿PP已被證明在與攝食增加有關的疾病中含量降低并在神經(jīng)性厭食中 含量升高° Asakawa 等人(Asakawa et al, Gastroenterology, 2003,124,1325-1336 and Asakawa et al, Peptides, 1999, 20,1445-1448)發(fā)現(xiàn)對小鼠進行小鼠PP的外周給藥可通 過減少攝食和刺激能量消耗而誘導負能量平衡。在人類中，發(fā)現(xiàn)對患有Prader-Willi綜合 癥(Zipf et al.，1990，51，162-166)的兒童以100pmol/kg/h的速率進行90分鐘的人類PP 短期給藥對食欲無作用。最近，發(fā)現(xiàn)人類PP更大量的輸注(lOpmol/kg/min (即eOOpmol/ kg/h)90分鐘)可降低健康志愿者的食欲和攝食(Batterham，et al,J. Clin. Endrocrinol.Metab.，2003,88 (8)，3989-3992)。所述輸注導致24小時累積能量攝取下降25%。以5pmol/ kg/min (即300pmol/kg/h)的更低注射速率輸注人類PP 90分鐘，在健康志愿者中觀察到能 量攝取下降 11% (Jesudason, et al，Br. J. Nutrition，2007，97，426-429)。然而，很清楚， 天然PP的活性太低并且其在血液中的降解速率太快以至于無法用此化合物對人類進行長 期治療。因此，還需要具有改進屬性的胰多肽的類似物。已知某些胰多肽類似物。Cabrele等人合成了多種胰多肽和神經(jīng)肽Y的嵌合物 (Cabrele et ah, P印tides，2001，22，365-378)。所述嵌合物被發(fā)現(xiàn)對Y5受體具有強親和 性。類似物，2-36 [K4，RYYSA19"23]PP. [K4]PP 和[RYYSA19_23]PP 對所述 Υ5 受體具有強親和 性，并且發(fā)現(xiàn)它們在被側腦室注射時對攝食有強刺激作用。W02005/089786中描述了是包括PP的多種腸道激素的衍生物的Y4選擇性受體 激動劑。W02005/089789和W02007/038943中描述了是包括PP的多種腸道激素的衍生物 的Y2選擇性受體激動劑。所述激動劑包括第4位上的Glu被Lys取代的某些PP衍生物。 W02005/089790中描述了是包括PP的多種腸道激素的衍生物的Y2和Y4選擇性受體激動 劑。所述激動劑包括第34位上的Pro被Gln取代的某些PP衍生物。W02006/091506中描 述了多種N末端被修飾的PP衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種人類胰多肽(SEQ. ID No 1)的類似物，其在以下一個或多個方面 與天然人類胰多肽不同，以用于(i)治療(包括預防性治療)受試者的肥胖癥或糖尿病，或 ( )降低受試者食欲、減少受試者攝食或降低受試者的熱量攝取
權利要求
一種人類胰多肽(SEQ.ID No 1)的類似物，其在一個或多個以下方面與天然人類胰多肽不同，以用于(i)治療(包括預防性治療)受試者的肥胖癥或糖尿病，或(ii)降低受試者食欲、減少受試者進食或降低受試者的熱量攝取 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln Met Ala 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr Arg Pro Arg Tyr NH2a)其第1位上的Ala(i)被選自D Ala、Asp、Glu、Gly、His、Tyr、Lys、?；疉l a和酰基化Lys的替代氨基酸取代，所述?；x自CO C1 20烷基、CO C2 20烯基、CO C5 10芳基和CO C5 10芳基 C1 20烷基，和/或(ii)在第0位上添加一個選自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Ile、Phe、Val、Cys、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D Ala和?；疉la的氨基酸，所述酰基選自CO C1 20烷基、CO C2 20烯基、CO C5 10芳基和CO C5 10芳基 C1 20烷基；或(iii)缺失b)在第3、4、5、6、7和10位上，其(i)第3位上的Leu被替代氨基酸Ile或Ser取代；和/或(ii)第4位上的Glu被替代氨基酸Lys取代；和/或(iii)第5位上的Pro被替代氨基酸Ala取代；和/或(iv)第6位上的Val被選自Glu、His、Ile、Leu、Ser、Phe、Cys、Thr、Ala、Arg、Asp、Lys、Tyr和Met的替代氨基酸取代；和/或(v)第7位上的Tyr被替代氨基酸Ala、Asn或Phe取代；和/或(vi)第10位上的Asp被替代氨基酸Glu取代；c)其第11位上的Asn被選自Asp和Tyr的替代氨基酸取代；和/或第13位上的Thr被替代氨基酸Ser取代；d)在第14 26位上，其天然氨基酸14 26(第一排，粗體)的一個或多個分別被選自其下對應列的氨基酸取代 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His Asp NLeu Val Lys Phe Ile Glu Cys NLeu Lys Lys Acyl* Ile Ser His Glu Val Ser NLeu Arg Glu Thr Gly Thr Gln Gln Ile Glu Leu Lys NLeu Val Val*其中酰基(Acyl)選自CO C1 20烷基、CO C2 20烯基、CO C5 10芳基和CO C5 10芳基 C1 20烷基e)在第29、30和31位上，其(i)第30位上的Met被選自Leu、Arg、Glu、His、NLeu、Ile、Val、Phe、Thr、Asn、Cys和Lys的替代氨基酸取代；和/或(ii)第31位上的Leu被選自Ile和Val的替代氨基酸取代；和/或(iii)第29位上的Asn被Asp取代f)在第34、35和36位上，其(i)第34位上的Pro被替代氨基酸Gln、Asn、DPro、Leu、His或NVa(正纈氨酸)取代；和/或(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代g)其通過在加在兩個單元的N末端上或取代兩個單元的第31位上的Leu的一對Cys殘基之間形成二硫鍵而二聚化，h)其通過取代選自以下位置對上的氨基酸殘基的一對Cys殘基之間形成的二硫鍵而環(huán)化第8位和第17位、第8位和第20位、第5位和第24位、第2位和第27位，或在取代第28或29位上的氨基酸的一個Cys殘基和加在第0位上的一個Cys殘基之間形成的二硫鍵而環(huán)化；其中當所述類似物缺失Ala1時，則包含有至少一個除選自Nle17和Nle30中的一個或多個以外的其他改變，其中當所述類似物含有Nle17、Nle30和His34的一個或多個時，那么其含有至少一個除選自Nle17、Nle30和His34的一個或多個以外的其他改變，和其中當所述類似物在第34位上含有Gln時，其含有至少一個除選自Ile31、Val31、Leu30和Nleu30的一個或多個以外的其他改變。
2. 一種為人類胰多肽(SEQ. ID No 1)的類似物(II)的化合物，或其變體或衍生物；或其鹽或溶劑化物，所述類似物在一個或多個以下方面與天然人類胰多肽不同
3.權利要求1或2的化合物，其含有如下氨基酸序列XaaO-Xaal-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-XaaIO-Xaal1-Ala~Xaa13~Pro~Xa al5-Xaal6-Xaal7-Xaal8-Xaal9-Tyr-xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Xaa29-X aa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH2, 其中XaaO-Xaal 為 Pro-Ala、Gly-Ala、His-Ala、Ala-Ala、Tyr-Ala> Ala 或缺失；Xaa6 為 Glu、Ser> Thr> Val> Hi s、Lys> His、lie 或 Asp ；Xaa7 為 Tyr 或 Ala ；XaalO 為 Asp 或 Glu ；Xaall 為 Asn 或 Asp ；Xaa 13 為 Thr 或 Ser ；Xaa 15 為 Glu 或 Gln ；Xaa 16 為 Glu、Gln 或 Asp ；Xaa 17 為 Met、Leu, Lys 或 lie ；Xaa 18 為 Ala 或 Asn ；Xaa 19 為 Arg、Lys 或 Hi s ；Xaa21 為 Ala 或 Tyr ；Xaa22 為 Ala 或 Ser ；Xaa23 為 Glu、Ala 或 Asp ；Xaa29 為 Asp 或 Asn ；Xaa30 為 Lys、His 或 Arg ；Xaa 34 為 Ν-Val 或 Pro ；禾口Xaa36 為 Tyr 或 Phe0
4.權利要求1-3任一項的化合物，其中所述變體進一步含有選自刪除、插入、倒轉、重 復和取代的1、2、3或4個修飾。
5.權利要求1-4任一項的化合物，其包括所述天然人類PP序列的至少30個氨基酸。
6.權利要求1或2的化合物，其是實例2-1206任一項的化合物。
7.
權利要求
L或2的化合物，其含有如下氨基酸序列Gly AlaProLeuGluProThrTyrProGlyAspAsn AlaThrProGluGlnLeuAlaLysTyrTyrSer GluLeuArgArgTyrlieAsnLysLeuThrArg ProArgTyrNH2 或 ，'τΛ Gly AlaProLeuGluProGluTyrProGlyAspAsn AlaThrProGluGlnMetAlaArgTyrAlaAla AlaLeuArgArgTyrlieAshLysLeuThrArg ProArgTyrNH2,ι或其衍生物。
8.權利要求1-7任一項的化合物，其是一種被選自酰胺化、糖基化、氨甲?；?、硫酸化、磷酸化、環(huán)化、脂化和聚乙二醇化的一種或多種方法修飾的衍生物。
9.權利要求1-8任一項的化合物，其是一種為融合蛋白的衍生物。
10.一種藥物組合物，包含權利要求1-9任一項的化合物。
11.一種治療需要所述治療的受試者的肥胖癥或糖尿病的方法，包括給予所述受試者 權利要求1-9任一項的化合物或權利要求10的組合物。
12.—種降低受試者食欲、減少受試者攝食或降低受試者熱量攝取的方法，包括給予所 述受試者權利要求1-9任一項的化合物或權利要求10的組合物。
13.權利要求11或12的方法，其中所述受試者超重。
14.權利要求11或12的方法，其中所述受試者肥胖。
15.權利要求11或12的方法，其中所述受試者患有糖尿病。
16.權利要求11-15任一項的方法，其中使用所述化合物進行外周給藥。
17.權利要求11-16任一項的方法，其中使用所述化合物進行皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻 內(nèi)、經(jīng)皮或舌下給藥。
18.權利要求1-9任一項的化合物用于制備治療(包括預防性治療)肥胖癥或糖尿病 的藥物的應用。
19.權利要求1-9任一項的化合物用于制備降低受試者食欲、減少受試者攝食或降低 受試者熱量攝取的藥物的應用。
20.一種美容減肥的方法，包括給予所述受試者權利要求1-9任一項的化合物或權利 要求10的組合物。
21.權利要求20的方法，其中使用所述化合物進行外周給藥。
22.權利要求20的方法，其中使用所述化合物進行皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或舌 下給藥。
全文摘要
含有一個或多個殘基上的氨基酸取代而與天然人類胰多肽不同的人類胰多肽的類似物；和一種或多種所述化合物的應用，使用一種或多種所述化合物的方法，包含一種或多種所述化合物的的組合物；以及制備所述化合物的方法。
文檔編號A61K38/22GK101970475SQ200880023873
公開日2011年2月9日 申請日期2008年7月9日 優(yōu)先權日2007年7月9日
發(fā)明者S·R·布盧姆 申請人:帝國改革有限公司