專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以紫杉醇為活性成份的水溶性?xún)龈煞坩槃┑乃幬锝M合物，以及該組合物的制備方法和用途。(二)
背景技術(shù)：
：目前，紫杉醇是世界各國(guó)醫(yī)院首選的抗腫瘤藥物，具有良好的抗癌活性，尤其對(duì)晚期、轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和黑色素瘤等多種腫瘤疾病有十分顯著的療效。它的作用機(jī)理獨(dú)特，副作用小，主要抑制癌細(xì)胞的微管合成，阻止其分裂與增殖，從而發(fā)揮抗癌效果。由于紫杉醇在水中的溶解度極低，因此在制備成注射劑時(shí)存在很多困難。如紫杉醇注射液，為紫杉醇的主流制劑，但其中用大量的非離子表面活性劑CremophorEL(聚氧乙基蓖麻油)和乙醇來(lái)增溶，存在嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。注射用紫杉醇脂質(zhì)體不含聚氧乙基代蓖麻油，降低了毒副反應(yīng)，受到廣大患者的歡迎，但該產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程較為復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，并且其貯藏條件苛刻，臨床應(yīng)用時(shí)醫(yī)生用藥的方便性差，極大地限制了在臨床上的應(yīng)用。近年來(lái)，針對(duì)紫杉醇注射劑存在的問(wèn)題，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道將其制備成乳劑和微乳、環(huán)糊精包合物、脂質(zhì)體、納米粒等制劑，然而，這些制劑存在制備工藝復(fù)雜、成本高、穩(wěn)定性差等缺陷。因此，需要開(kāi)發(fā)毒副反應(yīng)小、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低、穩(wěn)定性好、儲(chǔ)藏運(yùn)輸方便和臨床應(yīng)用依從性高的紫杉醇注射劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是在對(duì)難溶性藥物紫杉醇進(jìn)行充分增溶研究的基礎(chǔ)上，對(duì)多種表面活性劑、表面活性助劑、增溶劑的組合進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)用聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15，BASF公司生產(chǎn))增溶紫杉醇，同時(shí)添加一定量乙醇、丙二醇和丙三醇中的一種或多種作為助溶劑，可以制備出紫杉醇的水溶性?xún)龈煞坩槃?。在本發(fā)明的藥物組合物中添加聚山梨酯、環(huán)糊精衍生物、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇(PEG)和還原糖的一種或多種，有利于提高紫杉醇凍干粉針劑的溶解性和穩(wěn)定性。本發(fā)明的目的在于提供一種不含聚氧乙基蓖麻油的紫杉醇水溶性注射用藥物組合物，克服現(xiàn)有紫杉醇注射液存在的嚴(yán)重毒副作用以及注射用紫杉醇脂質(zhì)體存在的不足，為廣大患者提供一種毒副作用小、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、成本較低、穩(wěn)定性好、儲(chǔ)藏運(yùn)輸方便、臨床應(yīng)用依從性高的注射用紫杉醇凍干粉針劑。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是.-一種紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，包含(a)作為活性成分的紫杉醇，(b)作為增溶劑的聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸，(C)作為助溶劑的乙醇、丙二醇、丙三醇中的一種或多種，和(d)作為溶劑的注射用水。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸是聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15);所述助溶劑優(yōu)選為乙醇；還可以加入聚山梨酯、環(huán)糊精衍生物、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇(PEG)、還原糖的一種或多種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯80;所述環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-a-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、甲基-P-環(huán)糊精、磺丁基-(3-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選為羥丙基-(3-環(huán)糊精；所述泊洛沙姆(poloxamer)選自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一種或二種，優(yōu)選為泊洛沙姆188;所述聚乙二醇(PEG)選自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-400;所述還原糖選自葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖中的一種或多種，優(yōu)選為葡萄糖。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述藥物組合物的劑型為注射用凍干粉針劑。在本發(fā)明的藥物組合物的冷凍干燥前溶液中，所述紫杉醇與增溶劑和助溶劑的重量比為1:5~200:o.i50，優(yōu)選重量比為i:ioioo:o.520;所述環(huán)糊精衍生物與紫杉醇的重量比為0.530:1，優(yōu)選210:l;所述聚山梨酯表面活性劑的濃度為10300mg/ml，優(yōu)選50200mg/ml;所述泊洛沙姆的濃度為10200mg/ml，優(yōu)選30100mg/ml;所述聚乙二醇的濃度為5100mg/ml，優(yōu)選2060mg/ml;所述還原糖的濃度為10100mg/ml,優(yōu)選2070mg/mL本發(fā)明的藥物組合物，所述冷凍干燥前溶液需用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為28，優(yōu)選pH值為35;所述pH調(diào)節(jié)劑可選自但不限于是檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、偏酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、鹽酸、己二酸、富馬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、檸檬酸鈉、檸酸酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-己二胺中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的一種或多種，經(jīng)過(guò)稀釋即可。本發(fā)明的藥物組合物還包括用于注射用凍干粉針劑的其它常規(guī)輔料。這些常規(guī)輔料包括但不限于賦形劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑。其中賦形劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選葡萄糖、山梨醇、甘露醇的一種或多種；防腐劑可選自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或多種。穩(wěn)定劑可選自但不限于是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒(méi)食子酸丙酯、生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或多種。滲透壓調(diào)節(jié)劑可選自但不限于是氯化鈉、葡萄糖、甘油和碳酸氫鈉中的一種或多種。在本發(fā)明的藥物組合物中，紫杉醇的用量沒(méi)作特別限制，可以是紫杉醇注射劑臨床應(yīng)用的任何劑量。本發(fā)明的藥物組合物可以制備成注射用紫杉醇凍干粉針劑，該粉針劑可以用注射用水、5%和10%葡萄糖注射液、生理鹽水、葡萄糖氯化鈉注射液直接溶解，獲得澄明注射液。本發(fā)明的藥物組合物制備成注射用紫杉醇凍干粉針，主要用于增殖性疾病，特別是癌癥，如乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、頭頸癌、-食管癌，精原細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤和惡性黑素瘤等原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移癌的治療。本發(fā)明的藥物組合物需要通過(guò)常規(guī)的制備方法將其制備成注射用紫杉醇凍干粉針，包括將紫杉醇與助溶劑、增溶劑的依次混合和攪拌溶解的步驟，以及與聚山梨酯、環(huán)糊精衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇表面活性劑的一種或多種的依次混合和攪拌溶解的步驟；還進(jìn)一步包括將上述混合液制備成注射液的步驟，具體包括加入各種溶媒(水溶液、還原糖溶液、賦形劑等輔料溶液)，混合后加入活性炭攪拌除熱原，經(jīng)過(guò)0.8pm濾膜脫炭后，再經(jīng)0.22pm濾膜過(guò)濾除菌，分裝的步驟；以及包括進(jìn)一步將冷凍干燥前溶液經(jīng)常規(guī)冷凍干燥技術(shù)制成凍干粉針劑的步驟。本發(fā)明最獨(dú)到的特點(diǎn)之一是將新型表面活性劑聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15，BASF公司生產(chǎn))用于紫杉醇的增溶，克服了現(xiàn)有紫杉醇注射液存在的嚴(yán)重毒副作用以及注射用紫杉醇脂質(zhì)體所存在的不足。本發(fā)明另一個(gè)獨(dú)到的特點(diǎn)之一是將新型表面活性劑SolutolHS15與聚山梨酯、環(huán)糊精衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇等表面活性劑的一種或多種混合增溶紫杉醇，獲得具有更好溶解性和穩(wěn)定性的紫杉醇凍干制劑。本發(fā)明再一個(gè)獨(dú)到的特點(diǎn)之一是在該組合物中還添加還原糖，可以獲得具有更好溶解性和穩(wěn)定性的紫杉醇凍干制劑。其中，按所述添加濃度范圍配料可以使紫杉醇凍干制劑使用時(shí)的溶解度和存放過(guò)程中的穩(wěn)定性更加良好，而在上述添加濃度范圍之外效果則不顯著。本發(fā)明是在對(duì)難溶藥物紫杉醇的增溶進(jìn)行充分研究的基礎(chǔ)上，對(duì)許多種表面活性劑、表面活性助劑、增溶劑的組合進(jìn)行了大量研究。首先，通過(guò)大量的文獻(xiàn)查閱，研究分析各種增溶劑的特性，剔除雖然能夠增溶紫杉醇，但具有強(qiáng)烈毒副作用，不適合用于注射劑的增溶劑，如陰離子表面活性劑和陽(yáng)離子表面活性劑，而主要研究非離子表面活性劑。其次，對(duì)非離子表面活性劑進(jìn)行分類(lèi)，再剔除能夠用于難溶性藥物注射劑增溶，但毒副反應(yīng)報(bào)道較多且較嚴(yán)重的增溶劑。再次，通過(guò)試驗(yàn)研究，對(duì)余下的能夠用于紫杉醇增溶且毒副反應(yīng)較低的增溶劑，與用聚氧乙基蓖麻油和乙醇增溶的已上市紫杉醇注射液進(jìn)行對(duì)比研究，從而確定最佳的紫杉醇增溶劑。最后，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中未曾涉及的新的紫杉醇增溶劑SolutolHS15，該增溶劑既能夠克服現(xiàn)有紫杉醇注射液所存在的不足，同時(shí)還具有較聚氧乙基蓖麻油更優(yōu)越的增溶特性和安全性，并且采用聚山梨酯、環(huán)糊精衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇等混合增溶，使紫杉醇凍干制劑具有更優(yōu)良的特性。因此，本發(fā)明對(duì)SolutolHS15用于紫杉醇凍干制劑的增溶進(jìn)行了全面的研究工作，通過(guò)反復(fù)研究開(kāi)發(fā)出紫杉醇與SolutolHS15的配方、添加量、pH值、pH值調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、混合增溶劑和助溶劑等。SolutolHS15是德國(guó)BASF公司新上市不久的一種新非離子表面活性劑，還未得到業(yè)界的廣泛認(rèn)識(shí)，更沒(méi)有用于紫杉醇注射液增溶的研究報(bào)道。該增溶劑用于紫杉醇的增溶，與傳統(tǒng)增溶劑(如聚氧乙基蓖麻油和乙醇)相比，具有增溶能力強(qiáng)、極低毒性、耐高溫蒸汽滅菌等特性。其低毒性具體表現(xiàn)為(1)低溶血作用；(2)極低組胺釋放；(3)較高的生理耐受性由于溶液粘度低，即使高濃度下也可用30%的溶液進(jìn)行無(wú)痛給藥。因此，使用該增溶劑制備的紫杉醇注射劑較用傳統(tǒng)聚氧乙基蓖麻油為增溶劑具有更良好的溶解性和穩(wěn)定性，更低的毒副作用，更高的患者依從性。利用本發(fā)明制備成的注射用紫杉醇凍干粉針具有與普通紫杉醇注射液和注射用紫杉醇脂質(zhì)體顯著不同的以下特點(diǎn)1、該粉針劑不含CremophorEL(聚氧乙基蓖麻油)，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，刺激性小，顯著提高了患者的臨床依從性。2、該粉針劑具有良好的水溶性，不需專(zhuān)用溶媒，具有很高的臨床醫(yī)生用藥的方便性。3、該粉針劑的含水量可以控制在1%以下，有利于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。4、該粉針劑的穩(wěn)定性很好，可以常溫(103(TC)儲(chǔ)存，普通紫杉醇注射液的儲(chǔ)存溫度為25'C以下，注射用紫杉醇脂質(zhì)體的儲(chǔ)存溫度為28°C。5、該粉針劑的制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量控制簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)，也可大大降低患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。(四)具體實(shí)施方案本發(fā)明的各種改進(jìn)和變化對(duì)本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。下面通過(guò)具體優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。實(shí)施例1紫杉醇30mgSolutolHS15(BASF公司生產(chǎn))1.5g乙醇400mg甘露醇550mg稀鹽酸(調(diào)節(jié)pH值3.5)適量注射用水至6ml按上述配方將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15，混合攪拌溶解；將甘露醇用注射用水溶解后再加入上述紫杉醇溶乙醇溶液中，攪拌混合，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.5;以注射用水定容溶液至6ml;再加入0.P/。(w/v)的活性炭攪拌20分鐘。上述溶液經(jīng)過(guò)0.8pm濾膜脫炭后，再經(jīng)0.22pm濾膜過(guò)濾除菌，分裝于西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥。冷凍干燥過(guò)程為a、預(yù)凍制品溫度下降至-45。C，保溫3小時(shí)后即可進(jìn)行升華干燥；b、升華干燥升華干燥溫度控制在-12T:以下；C、再干燥再干燥階段最高溫度控制在3(TC，干燥失重應(yīng)符合規(guī)定；d、干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱壓鋁蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝。實(shí)施例2紫杉醇30mgSolutolHS155.5g乙醇1.5g甘露醇500mg稀乳酸(調(diào)節(jié)pH值4.0)適量注射用水至6ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15，混合攪拌溶解；再將甘露醇用水溶解后，加入上述混合溶液中，混合均勻，用乳酸調(diào)節(jié)pH值4.0;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例3紫杉醇30mgSoIutolHS153.5g乙醇200mg丙三醇50mg甘露醇800mg稀鹽酸(調(diào)節(jié)pH值4.0)適量注射用水至8ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15和丙三醇，混合攪拌溶解；加入甘露醇水溶液，混合，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.0;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例4紫杉醇SolutolHS15乙醇甘露醇稀鹽酸(調(diào)節(jié)pH值4.0)注射用水將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.0;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例5紫杉醇SolutolHS15聚山梨酯80乙醇葡萄糖山梨醇甘露醇稀磷酸(調(diào)節(jié)pH值3.5)注射用水30mg4.5g15mg600mg適量至8ml混合攪拌溶解；加入甘露醇水溶液，混合，30mgl.Og500mg600mg550mg300mg450mg至6ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15和聚山梨酯80，混合攪拌溶解；加入甘露醇、山梨醇和葡萄糖水溶液，混合；用磷酸調(diào)節(jié)pH值3.5;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例6紫杉醇SolutolHS15聚山梨酯20乙醇山梨醇甘露醇稀鹽酸(調(diào)節(jié)pH值5.0)注射用水至5ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15和聚山梨酯20，混合攪拌溶解；加入甘露醇和山梨醇水溶液，混合；用鹽酸調(diào)節(jié)pH值5.0;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例730mg1.3g400mg450mg300mg450mg紫杉醇SolutolHS15乙醇丙二醇葡萄糖甘露醇稀乳酸(調(diào)節(jié)pH值4.0)注射用水30mg3.0g400mg100mg250mg200mg適量至8ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15和丙二醇，混合攪拌溶解；加入甘露醇和葡萄糖水溶液，混合；用乳酸調(diào)節(jié)pH值4.0;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例8紫杉醇SolutolHS15聚山梨酯80乙醇氯化鈉甘露醇稀鹽酸(調(diào)節(jié)pH值3.0)注射用水30mg1.5g600mg400mg100mg400mg至6ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15和聚山梨酯80，混合攪拌溶解；加入甘露醇和氯化鈉水溶液，混合；用鹽酸調(diào)節(jié)pH值3.0。其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例9紫杉醇SolutolHS15羥丙基-e-環(huán)糊精乙醇甘露醇稀磷酸(調(diào)節(jié)pH值4.0)注射用水30mg1.5g150mg800mg500mg至6ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入羥丙基-0-環(huán)糊精處理4小時(shí)，加入SolutolHS15，混合攪拌溶解；加入甘露醇水溶液，混合；用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.0;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例10紫杉醇SolutolHS15泊洛沙姆188乙醇甘露醇稀磷酸(調(diào)節(jié)pH值4.0)注射用水30mg2.5g300mg500mg600mg至6ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15和泊洛沙姆188，混合攪拌溶解；加入甘露醇水溶液，混合；用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.0;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例11紫杉醇SolutolHS15羥丙基-e-環(huán)糊精PEG-400乙醇甘露醇稀乳酸(調(diào)節(jié)pH值4.5)30mg2.5glOOmg180mg600mg400mg注射用水至6ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入羥丙基-e-環(huán)糊精處理4小時(shí)；加入SolutolHS15和PEG-400,混合攪拌溶解；加入甘露醇水溶液，混合；用乳酸調(diào)節(jié)pH值4.5;其后步驟同實(shí)施例1。實(shí)施例12紫杉醇SolutolHS15PEG-400乙醇甘露醇果糖稀乳酸(調(diào)節(jié)pH值5.0)注射用水30mg2.5g240mg200mg300mg200mg適i至6ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15和PEG-400,混合攪拌溶解；加入甘露醇和果糖水溶液，混合；用乳酸調(diào)節(jié)pH值5.0;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例13紫杉醇SolutolHS15聚山梨酯80乙醇甘露醇稀鹽酸(調(diào)節(jié)pH值4.5)注射用水60mg4.5glg700mg800mg400mg至10ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15和聚山梨酯80，混合攪拌溶解；加入甘露醇和葡萄糖水溶液，混合；用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.5;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例14紫杉醇60mgSolutolHS156g聚山梨酯402g400mg1.3g乙醇葡萄糖稀乳酸(調(diào)節(jié)pH值5.0)注射用水至12ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15和聚山梨酯40，混合攪拌溶解；加入葡萄糖水溶液，混合；用乳酸調(diào)節(jié)pH值5.0;其后步驟同實(shí)施例l。實(shí)施例15紫杉醇SolutolHS15聚山梨酯40乙醇丙三醇乳糖稀乳酸(調(diào)節(jié)pH值5.0)注射用水30mg2.5g200mg300mg80mg250mg至10ml將紫杉醇溶解于乙醇中，加入SolutolHS15、聚山梨酯40和丙三醇，混合攪拌溶解；加入乳糖水溶液，混合；用乳酸調(diào)節(jié)pH值5.0;其后步驟同實(shí)施例l。本發(fā)明的最終目的是制備成具有臨床應(yīng)用價(jià)值的注射用紫杉醇凍干粉針，下面列舉實(shí)施例16和實(shí)施例17對(duì)本發(fā)明的實(shí)施效果進(jìn)行說(shuō)明。實(shí)施例16加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究。利用本發(fā)明上述優(yōu)選處方制備出的注射用紫杉醇凍干粉針樣品，按照"化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則"進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月，測(cè)定其含量、有關(guān)物質(zhì)等質(zhì)量指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表1和表2所示。表1.加速試驗(yàn)結(jié)果<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表1和表2結(jié)果顯示，利用本發(fā)明制備的注射用紫杉醇凍干粉針具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例17剌激性試驗(yàn)研究利用本發(fā)明最優(yōu)選處方制備出的注射用紫杉醇凍干粉針樣品，按照"化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則"，對(duì)全身用藥的過(guò)敏性、溶血性、血管刺激性等進(jìn)行了試驗(yàn)研究，以市售紫杉醇注射液為對(duì)照。結(jié)果表明本發(fā)明制備出的注射用紫杉醇凍干粉針對(duì)全身用藥無(wú)溶血性和無(wú)血管刺激性，過(guò)敏反應(yīng)遠(yuǎn)低于市售紫杉醇注射液(含聚氧乙基蓖麻油)。權(quán)利要求1.一種紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，包含(a)作為活性成分的紫杉醇，(b)作為增溶劑的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)，(c)作為助溶劑的醇類(lèi)，和(d)作為溶劑的注射用水。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述增溶劑還包括聚山梨酯、環(huán)糊精衍生物、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇(PEG)和還原糖中的一種或多種。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述助溶劑為乙醇、丙二醇、丙三醇中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯80。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-a-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、甲基-0_環(huán)糊精、磺丁基-e-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選為羥丙基-P-環(huán)糊精。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述泊洛沙姆(poloxamer)選自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一種或二種，優(yōu)選為泊洛沙姆188。7、根據(jù)權(quán)利要求2所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述聚乙二醇(PEG)選自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-400。8、根據(jù)權(quán)利要求2所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述還原糖選自葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖中的一種或多種，優(yōu)選為葡萄糖。9、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為注射用凍干粉針劑。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述凍干粉針劑冷凍干燥前的溶液中，紫杉醇與增溶劑和助溶劑的重量比為1:5200:o.i50，優(yōu)選重量比為i:ioioo:0.520。11、根據(jù)權(quán)利要求9所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述凍干粉針劑冷凍干燥前的溶液中，環(huán)糊精衍生物與紫杉醇的重量比為0.530:1，優(yōu)選2io:i。12、根據(jù)權(quán)利要求9所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述凍干粉針劑冷凍干燥前的溶液中，所述聚山梨酯表面活性劑的濃度為10300mg/ml，優(yōu)選50200mg/ml。13、根據(jù)權(quán)利要求9所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述凍干粉針劑冷凍干燥前的溶液中，所述泊洛沙姆的濃度為10200mg/ml，優(yōu)選30100mg/ml。14、根據(jù)權(quán)利要求9所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述凍干粉針劑冷凍干燥前的溶液中，所述聚乙二醇的濃度為5100mg/ml，優(yōu)選2060mg/ml。15、根據(jù)權(quán)利要求9所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述凍干粉針劑冷凍干燥前的溶液中，所述還原糖的濃度為10100mg/ml，優(yōu)選2070mg/ml。16、根據(jù)權(quán)利要求915任一項(xiàng)所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述凍干粉針劑冷凍干燥前，溶液需用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為28，優(yōu)選pH值為35。17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑選自但不限于是檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、偏酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、鹽酸、己二酸、富馬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、檸檬酸鈉、檸酸酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-己二胺中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的一種或多種。18、根據(jù)權(quán)利要求915任一項(xiàng)所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物進(jìn)一步包括用于注射用凍干粉針劑的其它常規(guī)輔料，包括但不限于賦形劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選葡萄糖、山梨醇、甘露醇的一種或多種；所述防腐劑可選自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或多種；所述穩(wěn)定劑可選自但不限于是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒(méi)食子酸丙酯、生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑可選自但不限于是氯化鈉、葡萄糖、甘油和碳酸氫鈉中的一種或多種。20、根據(jù)權(quán)利要求120任一項(xiàng)所述的紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，其特征在于，所述活性成分紫杉醇的用量為紫杉醇注射劑臨床應(yīng)用的任何有效劑量。21、一種制備紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物的方法，其特征在于，包括將紫杉醇與助溶劑、增溶劑、聚山梨酯、環(huán)糊精衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一種或多種的混合攪拌溶解的步驟。22、根據(jù)權(quán)利要求21所述制備紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物的方法，其特征在于，還進(jìn)一步包括加入還原糖和賦形劑、加入活性炭、過(guò)濾、除菌的步驟。23、根據(jù)權(quán)利要求22所述制備紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物的方法，其特征在于，還進(jìn)一步包括將所述注射液冷凍干燥制成凍干粉針劑的步驟。24、紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，用于治療增殖性疾病。25、根據(jù)權(quán)利要求24所述紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，用于治療乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、頭頸癌、食管癌，精原細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤和惡性黑素瘤原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移癌。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種紫杉醇的水溶性注射用藥物組合物，包含作為活性成分的紫杉醇，作為增溶劑的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯，作為助溶劑的醇類(lèi)和作為溶劑的注射用水。還添加聚山梨酯、環(huán)糊精衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇(PEG)和還原糖有利于提高該組合物中紫杉醇的溶解性和穩(wěn)定性。該組合物制備成注射用凍干粉針劑，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，刺激性小，顯著提高了患者的臨床依從性；它具有良好的水溶性和很高的臨床醫(yī)生用藥的方便性。該粉針劑的穩(wěn)定性好，可以常溫儲(chǔ)存，有利于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。其制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量容易控制，生產(chǎn)成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)；同時(shí)，也可大大降低患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本發(fā)明還公開(kāi)了該藥物組合物的制備方法和臨床用途。文檔編號(hào)A61K47/34GK101366696SQ20081023288公開(kāi)日2009年2月18日申請(qǐng)日期2008年10月16日優(yōu)先權(quán)日2008年10月16日發(fā)明者姚定全申請(qǐng)人:姚定全