專利名稱：一種伊布利特富馬酸鹽合成工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及伊布利特富馬酸鹽的一種合成新工藝 背景技術-
新型抗心律失常藥伊布利特富馬酸鹽(Ibutilide fumarate)是一種速效、安全的 III類抗心律失常藥物，特別對快速終止房撲、房顫療效較好。伊布利特富馬酸鹽的化學 名為(土)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺富馬酸鹽，是由美國普強 公司研發(fā)的一種新型離子拮抗劑類抗心率失常藥，1996年首次在美國上市，伊布利特 富馬酸鹽也是美國FDA第1個批準的靜脈應用治療房撲、房顫的藥物，其商品名 Convert,已在德國等11個國家上市，臨床用其注射液主要用于心房顫動和心房撲動的 轉復。目前國內布利特富馬酸鹽原料藥主要靠進口，約2. l萬元(人民幣)/kg。由于現 有伊布利特富馬酸鹽生產工藝復雜，環(huán)境污染較大，成本較高，國內并無其他廠家生產 該藥品，如能研發(fā)出新的合成伊布利特富馬酸鹽的路線并降低其生產成本，必將具有很 好的國際國內市場，同時創(chuàng)造良好的經濟效益和社會效益。目前，現有的國內、外文獻 伊布利特馬酸鹽原料藥主要有以下三條合成路線，
方法一以甲磺酰苯胺為起始原料，在無水A1C13催化下，與丁二酸酐經 Friedel-Crafts反應制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，然后在N，N-二環(huán)己基 碳二亞胺(DCC)和l-羥基苯并三唑(HOBT)催化下與N-乙基庚基胺綜合得酰胺物，再經氫 化鋰鋁還原得游離堿，最后與富馬酸成鹽制得富馬酸伊布利特粗品，經丙酮重結晶得成 品，總收率 17.6% 。 ( Hester JB, Gibson JK, Cimini MG. N—[( co -Amino-1-hydroxyalkyl)phenyl]methanesylfonamide derivatives with class III antiarrhythmic activity[J]. J Med Chem，1991,34(1):308—315.)<formula>formula see original document page 4</formula>
CH3S02NH
CH3S02NH
z(CH2)6CH3
(CH2)6CH3
HOOC、
CH3S02NH
COOH
方法二以苯胺為起始原料與甲磺酰氯反應得到甲磺酰苯胺，產物在二氯甲烷、無 水三氯化鋁存在下與丁二酸酐反應得到得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，不用硅 膠色譜柱分離產物，而用堿水精制。制得的產物在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺和l-羥基苯 并三唑催化下與N-乙基庚基胺縮合得酰胺物，再經氫化鋰鋁還原得游離堿，最后與富 馬酸成鹽制得富馬酸伊布利特粗品，經丙酮重結晶得成品，總收率44.0%。(王玉成， 郭慧元.富馬酸伊布利特的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003， 34(5) :209-210.)<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 5</formula>方法三以苯胺為起始原料與甲磺酰氯反應得到甲磺酰苯胺，產物在二氯甲垸、無
水三氯化鋁存在下與丁二酸酐反應得到得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，不用硅 膠色譜柱分離產物，而用堿水精制。制得的產物在二異丙基碳二亞胺、四氫呋喃存在下 與N-乙基庚胺縮合成酰胺，酰胺在超聲波作為反應的催化劑下用四氫鋁鋰還原得到產 物伊布利特，伊布利特再在超聲波存在下與富馬酸成鹽得到富馬酸伊布利特。本合成工 藝總收率達到了60%，反應得率和轉化率高，產品純度大于99.8%。(李宏，岳昌林，孫 臏.富馬酸伊布利特的合成方法，[P]. 200510050686. 6， 2005-07-12.)
<formula>formula see original document page 5</formula>
三種方法的比較，方法一是較老的制備方法，但是國內并無工業(yè)生產甲磺酰苯胺， 而且收率低下。方法二和方法三以方法一為基礎。方法二以毒性較大、難處理的吡啶作 為酸的束縛劑，方法二的第三步采用毒性較大、難處理的l-羥基苯并三唑作為催化劑, N，N-二環(huán)己基碳二亞胺為縮水劑，得到的產物酰胺不容易處理，且總收率也不高。總的 來說方法三較好，原料易得，總收率較高，適合于工業(yè)化生產，但該合成路線中間使用 的二異丙基碳二亞胺(DIC)、 N-乙基庚胺和最后氫化還原的還原劑四氫鋁鋰(2000000.00 元/噸)價格比較昂貴，而且將N-乙基-N庚基4氧代-4- (4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺氫 化還原為伊布利特需要還原兩個羰基，即要耗費2倍的四氫鋁鋰造成合成成本偏高。另 外在實際操作中，方法二、三中制備酰胺物時反應過程產生難分離的雜質，需多次精制 才能得到比較純的產物。為此，我們對上述工藝路線進行了重大改進，提出了一種全新 的合成方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種更合理、更便于工業(yè)化生產的富馬酸伊布利特合成工藝路線。
本發(fā)明的合成方法是以2-吡咯垸酮為起始原料，以DMF為溶劑，在氫化鈉催化下 與鹵乙垸經N-烷基化得到N-乙基-丁內酰胺；N-乙基-丁內酰胺經酸水解得到4-乙基胺 基-正丁酸；4-乙基胺基-正丁酸在NaOH作用的催化下與氯代庚垸反應得到4-乙基庚基 胺基-正丁酸；4-乙基庚基胺基-正丁酸經過SOC12?；幚淼玫?-乙基庚基胺基-正丁 酰氯；4-乙基庚基胺基-正丁酰氯與N-甲磺酰基苯胺經傅克反應得到(±) -N-[4-[4-(乙 基庚基氨基)-卜酮丁基]苯基]甲磺酰胺，再經四氫硼鈉和/或四氫鋁鋰還原得到(±) —N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺，再同富馬酸成鹽，得目標化合物伊 布利特富馬酸鹽。
本化合物的反應流程如下<formula>formula see original document page 7</formula>具體工藝步驟如下
(1) 冰水浴冷卻下將氫化鈉緩慢加入非質子性溶劑中，再緩緩滴入丁內酰胺與上述非 質子性溶劑的混合液，再慢慢滴入鹵乙垸，室溫攪拌1-3小時；冰水浴冷卻下慢慢滴加 冰水，用有機溶劑提取，再用水洗滌，得有機層；有機層加硫酸鈉干燥，過濾，濾液減 壓蒸餾，得N-乙基-丁內酰胺；其中丁內酰胺非質子性溶劑氫化鈉鹵乙垸的摩爾 比為1: 0. 5 30: 0. 5 10: 1 2;
(2) N-乙基-丁內酰胺經酸水解后，減壓蒸盡溶劑，加入無水乙醇與異丙醚的混合液，N-乙基-丁內酰胺無水乙醇異丙醚的摩爾比為1: 1-1.5:1-2，冷凍結晶，過濾，得到4_ 乙基胺基-正丁酸；或N-乙基-丁內酰胺經堿水解，再用酸調PH為3. 5 6.0，析出固體， 攪拌冷卻，過濾，得到4-乙基胺基-正丁酸；
(3) 攪拌下，在4-正庚胺基-正丁酸中加入堿水溶液，然后慢慢滴入氯代庚烷，升溫 回流反應4小時，反應完畢后加入稀酸調pH3 6;用二氯甲烷或三氯甲垸提取，再用 水洗滌，得有機層，加硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，得4-乙基庚基胺基-正丁酸; 其中，4-正庚胺基-正丁酸:堿水溶液摩爾比為1: 1 1.5，4-正庚胺基-正丁酸氯代庚
垸的摩爾比為1: 1 2;
(4) 于室溫下將氯化亞砜滴加入4-乙基庚基胺基-正丁酸的二氯甲烷或三氯甲烷溶液 中，攪拌升溫回流2小時，再常壓蒸出二氯甲烷或三氯甲烷，減壓蒸出過量的氯化亞砜， 冷卻至室溫，得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酸二氯甲 烷或三氯甲垸氯化亞砜的摩爾比為1: 1 5: 1 10;
(5) 冰水冷卻下將4-乙基庚基胺基-正丁酰氯滴加入N-甲磺?；桨放c二硫化碳的混 合液，再慢慢加入三氯化鋁于IO'C攪拌反應3 10小時；再用二氯甲垸或三氯甲垸提
取，有機層用蒸餾水洗滌，分取有機層，加硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，得(±)
-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酰 氯N-甲磺?；桨范蚧既然X摩爾比為l: 1 20: 1. 5 20: 1 20;
(6) 將(±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-酮丁基]苯基]甲磺酰胺用四氫硼鈉和/或氫 化鋁鋰還原，得(±) -^[-[4-[4-(乙基庚基氨基)-卜羥丁基]苯基]甲磺酰胺；
(7) 將(±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺用無水乙醇溶解， 再加入富馬酸-無水乙醇混合液，其中，(±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]
苯基]甲磺酰胺富馬酸的摩爾比為1: 0.5 0.6，富馬酸無水乙醇的質量體積比為
lg: 5 30ml，室溫攪拌0.5小時；減壓蒸出乙醇，向殘留物中加入丙酮，殘留物與丙 酮的質量體積比為lg:5 30ml，回流溶解，加入活性炭脫色0.25 1小時；過濾，濾 液加入乙醚，其中濾液與乙醚的體積比為1: 0.4 1，冰水冷卻下劇烈攪拌12小時， 析出白色粉末；過濾，用丙酮乙醚=3: 2體積比的混合溶液洗滌，得(± )-N-[4-[4-(乙 基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺富馬酸鹽即伊布利特富馬酸鹽。
步驟(1 )的非質子性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺DMF、四氫呋喃、丙酮、異丙醚 或二甲基乙二醚。
步驟(1 )的有機溶劑為二氯甲垸、三氯甲垸或乙酸乙酯。
步驟(2)所述酸水解使用的酸為鹽酸或硫酸，堿水解使用的堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
步驟(3)所述的堿水溶液為5% 50%氫氧化鉀或5% 50%氫氧化鈉溶液。 步驟(3)所述的稀酸為鹽酸或硫酸。
本發(fā)明與現有三種合成伊布利特富馬酸鹽的方法相比較具有以下幾點使用的試 劑不涉及方法一中的國內無工業(yè)生產的原料甲磺酰苯胺，不涉及到毒性較大，難于后處
理的方法二中的吡啶、二異丙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑，也不涉及到方法三中間使 用的DIC、 N-乙基庚胺；在實際操作中，方法二、三中制備酰胺物時反應過程中產生 難分離的雜質，需多次精制才能得到比較純的產物，另外方法一、二、三中將N-乙基 -N庚基4氧代-4- (4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺用四氫鋁鋰氫化還原為伊布利特需要還 原兩個羰基，造成合成成本偏高。本發(fā)明工藝路線較短，所使用的各種原料易得，都可 以在國內市場上買到，且價格便宜，從原料到目標產物一共只有7步，本發(fā)明中用硼氫 化鈉或四氫鋁鋰在將(±) ->^-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺還原為伊布 利特時只需要還原1個羰基，降低了生產成本，且易于工業(yè)化生產。同時合成了3個新 化合物4-乙基胺基-正丁酸、4-乙基庚基胺基-正丁酸和4-乙基庚基胺基-正丁酰氯，總 收率較高為28%。
具體實施例方式
實施例1 :
1. N-乙基-丁內酰胺(產物2)的制備
在干燥的1000ml三口瓶中加入320ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰水冷卻下慢 慢加入28.8g (0.6mol) 50%氫化鈉,再慢慢滴入34.0g C0.4mo1) 丁內酰胺-80 ml DMF 的混合液。滴畢，再慢慢滴入溴乙垸43.6g (0.4mol)，滴畢，室溫攪拌2小時。冰水冷 卻下慢慢滴加冰水600ml，用二氯甲烷200mlx2提取，用200ml水洗滌，得有機層，加 硫酸鈉60g干燥。過濾，二氯甲垸洗滌濾餅，濾液減壓回收溶劑盡，得淡黃色殘留液 36.94g即為產物(2)，收率81.6%。 2.4-乙基胺基-正丁酸(產物3)的制備
<formula>formula see original document page 9</formula>將制得的34g (0.3mol)產物(2)加入500ml三口瓶中，再加入20%鹽酸300 ml，升 溫回流2小時。反應畢，減壓蒸盡溶劑，得殘留液。加入200ml(無水乙醇異丙醚=2: 3)混合液，冷凍結晶。過濾，用無水乙醇異丙醚=2: 3的混合液洗漆得微黃色粉末30.42g 即為產物(3)，收率77.3%。
結構確證4-乙基胺基-正丁酸其核磁共振譜(400MHz ， CD30D， TMS為內標) 'HNMR: 3.00(4H, -NCH2); 2.40 (2H， -CCH2C); 1.86 (2H， -CCH2C-); 1.30(3H，
-NCH2CH3)。
紅外光譜(KBr壓片法):IR: 3410cm-l (-NH); 3500~2700 cm-l寬譜帶，1680 cm-1 (-COOH)。
3.4-乙基庚基胺基-正丁酸(產物4)的制備
<formula>formula see original document page 10</formula>在三口瓶中加入24.0g(0.18ml)產物(3)，攪拌下慢慢加入5%氫氧化鈉溶液144 ml。 加畢，慢慢滴入氯代庚烷24.2g (0.18moD,滴中，升溫回流4小時。反應畢，用二氯 甲烷100mlx2提取，用100ml水洗滌，得有機層，加硫酸鈉30g干燥。過濾，濾液減 壓回收溶劑盡，得淡黃色殘留液37.76g即為產物(4)，收率卯.0%，極易吸潮。 結構確證4-乙基庚基胺基-正丁酸其核磁共振譜(400MHz ， CDC13， TMS為內標) 1HNMR: 3.64 3.41(6H， NCH2);1.41~1.22(14H， CCH2C); 1.00(3H, NCH2CH3); 0.88(3H， NC6H12CH3)。
紅外光譜:IR: 3600~2500cm-l寬譜帶，1716 cm-l (-COOH)。
4.4-乙基庚基胺基-正丁酰氯(產物5)的制備<formula>formula see original document page 10</formula>
4 5
在干燥的三口瓶中加入37.0g ((U6mo1)產物(4)于二氯甲烷160 ml，于室溫下 滴加76.8g (0.64moD氯化亞砜，滴畢，升溫回流2小時。反應畢，先常壓蒸出二氯甲 垸，再減壓回收過量的氯化亞砜。蒸畢，冷卻至室溫。得紅棕色殘留液33g即為產物(5)， 收率85.0%。
5. (±)-N[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺(產物6)的制備
<formula>formula see original document page 10</formula>
在干燥的三口瓶中加入N-甲磺?；桨?3.0g (0.13mol)和二硫化碳120ml，攪拌
溶解，冰水冷卻下滴加29.3g (0.13mol)產物(5)，滴畢，再慢慢加入三氯化鋁31.4g (0.24mol)，于l(TC攪拌反應5小時。反應畢，冰水冷卻下慢慢滴加冰水，加入二氯 甲垸100mlx2提取，有機層用50mlx2水洗滌，得有機層，加硫酸鈉15g干燥。過濾， 濾液減壓回收溶劑盡，得淡黃色殘留液40.58g即為產物(6)，收率81.6%。 結構確證(＋-) ^-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺其核磁共振譜
(400MHz , CDC13， TMS為內標)'HNMR: 7.82(2H, ARH); 7.22(2H， ARH); 3.35 3.26(6H， NCH2); 3.00(3H， CH3S); L69 1.24(14H， CCH2C); 1.13(3H， NCH2-CH3); 0.89(3H, CH3C6H12N)。
紅外光譜:IR: 3327cm-l (-NH); 1681 cm-1 (C=0); 1600-1400 cm-l (曙Ar-H)
6. (±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺(產物7)的制備
<formula>formula see original document page 11</formula>在干燥的三口瓶中加入200ml四氫呋喃，再慢慢加入10.0g氫化鋁鋰，冰水冷卻下 慢慢滴加35g產物(6)-50ml四氫呋喃的溶液(溫度控制0~5°C)，滴畢，繼續(xù)保溫0~5 'C反應12小時。反應畢，滴加95%乙醇至不再冒氣泡，再加入300ml水。用300mlx2 乙酸乙酯提取，合并有機層用300mlx2飽和氯化鈉水溶液洗漆。用無水硫酸鈉干燥， 過濾，濾液減壓濃縮得淺黃色油狀物29.38g即為產物(7)，收率83.5% 結構確證(±) ->4-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺其核磁共振譜 (400MHz , CDC13， TMS為內標)，HNMR: 7.36(2H， ARH); 7.16(2H， ARH); 4.60(1H， CHOH); 2.95(3H， CH3S); 2'69 2.41(6H， NCH2); 1.70~1.24(14H， CCH2C); U0(3H， NCH2CH3); 0.89(3H， CH3C6H12N)。紅外光譜IR: 3253cm-l (隱NH); 3131cm-l (-OH); 1681 cm-l (C=0); 1600 1400cm-l (-Ar-H)
7. (±) -N[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺富馬酸鹽(產物l)的制備
<formula>formula see original document page 11</formula>將30g (0.078mol)產物(7)加入干燥的三口瓶中，再加入140ml無水乙醇溶解，再加入 4.14g富馬酸-60ml無水乙醇，室溫攪拌0.5小時。減壓蒸出乙醇，向殘留物中加入230ml
丙酮，回流溶解，加入3g活性炭脫色0.5小時。過濾，濾液加入150ml乙醚，冰水冷 卻下劇烈攪拌12小時，析出白色粉末。過濾，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗滌， 得產物(l)粗品濕品29g。
粗品的精制將制得的粗品濕品29g加入230ml丙酮，回流溶解，再加入3g活性炭脫 色0.5小時。過濾，濾液加入150ml乙醚，冰水冷卻下劇烈攪拌12小時，析出白色粉 末，過濾，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗滌，得白色粉末，在50 6(TC下減壓干 燥，得成品28.65g即為產物(1)，收率83.0%。 m.p.ll8 119。C。產物經氫譜、碳譜、 HPLC、紅外解析，確證其結構為伊布利特富馬酸鹽。
結構確證(±) -1^[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺富馬酸鹽(1)其核 磁共振i普(400MHz ， CDC13, TMS為內標):1HNMR: 7.28(2H， ARH); 7.19(2H， ARH); 6.44(1H， C=CH-); 4.66(1H， CHOH); 2.90(3H， CH3S); 3.00~2.81(6H， NCH2); 1H.25(14H， CCH2C); U9(3H， NCH2CH3); O.即H， CH3C6H12N)。 紅外光譜IR: 3382cm-l (-NH) ; 3訓cm-l (-OH) ; 3500-2700 cm-l寬譜帶，1793 cm-l (-COOH) ; 1600~1400cm-l (Ar-H)。 其核磁共振碳譜13CNMR(400MHz， CDC13):
172.49 (COOH) ; 142.00 (CHOH) ; 136.13 (S02NHC) ; 135.67 (CCHOH) ; 127.01 (m-Ar-N) ; 121.74 (o-Ar-N) ; 72.80 (CH-CH) ; 52.97, 51.42， 46.12， (N (CH2) 3) ; 39.12， 37.20， 31.68， 28.94， 27.11， 23.77， 22.53， 22.02， 14.01， 8.97 (7個CH2
及3個CH3)。
總收率以丁內酰胺-計算為81.6%*77. 3%*90. 0%*85%*81. 6%*83. 5%*83%=27. 29
實施例2
1、 N-乙基-丁內酰胺(產物2)的制備
在干燥的三口瓶中加入80mlDMF，冰水冷卻下慢慢加入7.2g (0.15mol) 50%氫化 鈉，再慢慢滴入8.5g (O.lmol) 丁內酰胺-20mlDMF的混合液。滴畢，再慢慢滴入氯代 乙烷9.68g (0.15mol)，滴畢，室溫攪拌2小時。冰水冷卻下慢慢滴加冰水150ml，用 二氯甲烷50mlx2提取，用50ml水洗滌，得有機層，加硫酸鈉15g干燥。過濾，濾液 減壓回收溶劑盡，得殘留液13.81g即為產物(2)N-乙基-丁內酰胺，收率81.3%。
2、 4-乙基胺基-正丁酸(產物3)的制備
將制得的11.3g(0.1mol)N-庚基-丁內酰加入三口瓶中，再加入10%氫氧化鈉溶液 100 ml，升溫回流2小時。反應畢，用冰醋酸調PH為6.0，析出固體，攪拌冷卻，過 濾，得9.97g產物(3) 4-乙基胺基-正丁酸，收率76.1%。
3、 4-乙基庚基胺基-正丁酸(產物4)的制備
在三口瓶中加入13.2g (O.lmol) 4-乙基胺基-正丁酸，攪拌下慢慢加入5%氫氧化 鈉溶液80ml。加畢，慢慢滴入氯代庚垸13.5g (O.lmol)，滴畢，升溫回流4小時。反 應畢，用二氯甲烷50mlx2提取，用50ml水洗滌，得有機層，加硫酸鈉15g干燥。過 濾，濾液減壓回收溶劑盡，得殘留液20.48g即為產物4-乙基庚基胺基-正丁酸(4)，收 率訓％。
4、 4-乙基庚基胺基-正丁酰氯(產物5)的制備
在干燥的三口瓶中加入23.0g(0.1mol)4-乙基庚基胺基-正丁酸和二氯甲烷100ml， 于室溫下滴加48.0g (0.4mol)氯化亞砜，滴畢，升溫回流2小時。反應畢，先常壓蒸 出二氯甲烷，再減壓回收過量的氯化亞砜。蒸畢，冷卻至室溫。得殘留液20.84g，即為 產物(5) 4-乙基庚基胺基-正丁酰氯，收率84.2%。
5、 (±)-仏[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺(產物6)
在干燥的三口瓶中加入N-甲磺?；桨?8.8g (O.llmol)和二硫化碳100 ml，攪 拌溶解，冰水冷卻下滴加產物(5)24.8g (O.lmol)，滴畢，再慢慢加入三氯化鋁26.6g (0.2mol)，于10。C攪拌反應5小時。反應畢，冰水冷卻下慢慢滴加冰水，加入二氯甲 烷100mlx2提取，用50mlx2水洗滌，得有機層，加硫酸鈉15g干燥。過濾，濾液減壓 回收溶劑盡，得殘留液31.8g即為產物(6) (±) -1^[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯 基]甲磺酰胺，收率80.3%。
6、 (±) ^-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺(產物7)的制備
在干燥的三口瓶中加入12g四氫硼鈉和200ml四氫呋喃，滴加38.3g產物(6)-50ml 四氫呋喃的溶液，滴畢，繼續(xù)保溫60 65。C反應12小時。反應畢，滴加95%乙醇至不 再冒氣泡，再加入300ml水。用300mlx2乙酸乙酯提取，合并有機層用300ml><2飽和 氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得淺黃色油狀物(7) 25.92g, 收率67.3%。
7、 (±) -^[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺富馬酸鹽(產物l)的制備
將38.5g(7)加入干燥的三口瓶中，再加入140ml無水乙醇溶解，再加入5.8g富馬
酸-60ml無水乙醇，室溫攪拌0.5小時。減壓蒸出乙醇，向殘留物中加入230ml丙酮， 回流溶解，加入3g活性炭脫色0.5小時。過濾，濾液加入150ml乙醚，冰水冷卻下劇 烈攪拌12小時，析出白色粉末。過濾，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗滌，得目 標產物(l)伊布利特富馬酸鹽粗品濕品。
粗品的精制將制得的(l)粗品濕品加入230ml丙酮，回流溶解，再加入3g活性炭脫色 0.5小時。過濾，濾液加入150ml乙醚，冰水冷卻下劇烈攪拌12小時，析出白色粉末， 過濾，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗滌，濾餅在50 6(TC下減壓干燥，得伊布利 特富馬酸鹽成品35.86g，收率為81.0%。經1HNMR、 IR、 13CNMR確證其結構。
權利要求
1、一種伊布利特富馬酸鹽合成工藝，其特征在于所述工藝包括以下步驟(1)冰水浴冷卻下將氫化鈉緩慢加入非質子性溶劑中，再緩緩滴入丁內酰胺與上述非質子性溶劑的混合液，再慢慢滴入鹵乙烷，室溫攪拌1-3小時；冰水浴冷卻下慢慢滴加冰水，用有機溶劑提取，再用水洗滌，得有機層；有機層加硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，得N-乙基-丁內酰胺；其中丁內酰胺非質子性溶劑氫化鈉鹵乙烷的摩爾比為10.5～300.5～101～2；(2)N-乙基-丁內酰胺經酸水解后，減壓蒸盡溶劑，加入無水乙醇與異丙醚的混合液，N-乙基-丁內酰胺:無水乙醇:異丙醚的摩爾比為11-1.5:1-2，冷凍結晶，過濾，得到4-乙基胺基-正丁酸；或N-乙基-丁內酰胺經堿水解，再用酸調PH為3.5～6.0，析出固體，攪拌冷卻，過濾，得到4-乙基胺基-正丁酸；(3)攪拌下，在4-正庚胺基-正丁酸中加入堿水溶液，然后慢慢滴入氯代庚烷，升溫回流反應4小時，反應完畢后加入稀酸調pH3～6；用二氯甲烷或三氯甲烷提取，再用水洗滌，得有機層，加硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，得4-乙基庚基胺基-正丁酸；其中，4-正庚胺基-正丁酸:堿水溶液摩爾比為11～1.5，4-正庚胺基-正丁酸氯代庚烷的摩爾比為11～2；(4)于室溫下將氯化亞砜滴加入4-乙基庚基胺基-正丁酸的二氯甲烷或三氯甲烷溶液中，攪拌升溫回流2小時，再常壓蒸出二氯甲烷或三氯甲烷，減壓蒸出過量的氯化亞砜，冷卻至室溫，得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酸二氯甲烷或三氯甲烷氯化亞砜的摩爾比為11～51～10；(5)冰水冷卻下將4-乙基庚基胺基-正丁酰氯滴加入N-甲磺酰基苯胺與二硫化碳的混合液，再慢慢加入三氯化鋁于10℃攪拌反應3～10小時；再用二氯甲烷或三氯甲烷提取，有機層用蒸餾水洗滌，分取有機層，加硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酰氯N-甲磺酰基苯胺二硫化碳三氯化鋁摩爾比為11～201.5～201～20；(6)將(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺用四氫硼鈉和/或氫化鋁鋰還原，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺；(7)將(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺用無水乙醇溶解，再加入富馬酸-無水乙醇混合液，其中，(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺富馬酸的摩爾比為10.5～0.6，富馬酸無水乙醇的質量體積比為1g5～30ml，室溫攪拌0.5小時；減壓蒸出乙醇，向殘留物中加入丙酮，殘留物與丙酮的質量體積比為1g:5～30ml，回流溶解，加入活性炭脫色0.25～1小時；過濾，濾液加入乙醚，其中濾液與乙醚的體積比為10.4～1，冰水冷卻下劇烈攪拌12小時，析出白色粉末；過濾，用丙酮乙醚＝32體積比的混合溶液洗滌，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺富馬酸鹽即伊布利特富馬酸鹽。
2、 如權利要求1所述的伊布利特富馬酸鹽合成工藝，其特征在于步驟(1)的非質 子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺匿F、四氫呋喃、丙酮、異丙醚或二甲基乙二醚。
3、 如權利要求1所述的伊布利特富馬酸鹽合成工藝，其特征在于步驟(1 )的有機 溶劑為二氯甲垸、三氯甲烷或乙酸乙酯。
4、 如權利要求1所述的伊布利特富馬酸鹽合成工藝，其特征在于步驟(2)所述酸水 解使用的酸為鹽酸或硫酸，堿水解使用的堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
5、 如權利要求l所述的伊布利特富馬酸鹽合成工藝，其特征在于步驟(3)所述的堿水溶液為5% 50%氫氧化鉀或5% 50%氫氧化鈉溶液。
6、 如權利要求1所述的伊布利特富馬酸鹽合成工藝，其特征在于步驟(3)所述的稀酸為鹽酸或硫酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種伊布利特富馬酸鹽合成工藝，以2-吡咯烷酮為起始原料，DMF為溶劑，在催化下與鹵乙烷經N-烷基化得-乙基-丁內酰胺；再經酸水解得4-乙基胺基-正丁酸；在催化下與氯代庚烷反應得4-乙基庚基胺基-正丁酸；經酰化處理得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；再與N-甲磺?；桨方浉悼朔磻玫?±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺，再經四氫硼鈉和/或四氫鋁鋰還原得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺，再同富馬酸成鹽，得目標化合物伊布利特富馬酸鹽。本工藝更合理、更便于工業(yè)化生產。
文檔編號A61P9/06GK101381332SQ20081023288
公開日2009年3月11日 申請日期2008年10月17日 優(yōu)先權日2008年10月17日
發(fā)明者李勤耕, 濤 王, 王祖煥, 睿 田, 緒 羅, 佩 袁, 陳樹國 申請人:重慶醫(yī)科大學醫(yī)藥研究所