專利名稱：：黑素生成抑制劑和含有它的皮膚制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有胡椒基醇衍生物的新黑素生成抑制劑和含有這種新黑素生成抑制劑的皮膚制劑。本發(fā)明進一步涉及包括在上述胡椒基物o
背景技術(shù)：
褐黃斑(Chloasmata)、哈欽森雀斑(Hatchinson，sfreckles)和皮膚色素沉著隨衰老而增加且變得難以除去，并且特別對中年或老年人而言是大的煩惱。這些色素沉著異常的發(fā)作機制在許多方面仍然不得而知；然而，認為它們看起來是因為表皮黑素細胞上的黑素生成功能被日光(紫外線)或激素的作用激活所致。抑制這類黑素生成或使產(chǎn)生的黑色素脫色是開發(fā)有益的皮膚制劑或有益的皮膚化妝品中的任務(wù)且已經(jīng)進行了各種研究。在用于預防或處理皮膚褐黃斑、哈欽森雀斑等的皮膚化妝品中，已經(jīng)混合了L-抗壞血酸及其衍生物、氫醌及其衍生物、吡喃酮類(例如曲酸)、胎盤提取物(例如，參見專利文獻3)等，所有這些成分因抑制酪氨酸酶活性而具有例如黑素生成的抑制作用(例如，參見專利文獻1和2)或使產(chǎn)生的黑色素脫色的作用且進一步具有有益的皮膚作用。然而，當單一使用上述物質(zhì)時，存在各種問題。例如，L-抗壞血酸及其衍生物在儲存穩(wěn)定性上不足且沒有充分表現(xiàn)出想要的作用；氬醌及其衍生物在安全性上存在問題(刺激性和變應原性)；曲酸缺乏儲存穩(wěn)定性(易于產(chǎn)生著色)；且胎盤提取物緩慢地表現(xiàn)出其作用。因此，每種物質(zhì)均存在不足。此外，其黑素生成抑制作用也不充分。因此，需要研發(fā)具有更高抑制作用的化合物。專利文獻l:JP-A-10-29928專利文獻2:JP-A-8-119848專利文獻3:JP-A-8-104616本發(fā)明的目的在于提供黑素生成抑制劑，它在穩(wěn)定性和安全性上優(yōu)良、具有高的黑素生成抑制作用且在制成皮膚制劑時非常穩(wěn)定、安全且具有足夠有益的皮膚作用和充分的治愈皮膚色素沉著異常的作用。在這類情況中，本發(fā)明者對各種化合物進行了廣泛研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以通過由如下通式[I]表示的胡椒基醇衍生物實現(xiàn)上述目的其中R為具有13至18個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有13至18個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基或任選取代的脂環(huán)族烷基。即，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，由上述通式(l)表示的胡椒基醇衍生物在穩(wěn)定性和安全性上優(yōu)良且具有高的黑素生成抑制作用且含有該衍生物的皮膚制劑非常穩(wěn)定、安全且具有顯著有益的皮膚作用和治愈皮膚色素沉著異常的顯著作用。通過進一步研究清楚地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的黑素生成抑制作用不是通過酪氨酸酶活性妨礙作用(常用化合物具有的)
發(fā)明內(nèi)容而表現(xiàn)出來，而是通過酪氨酸酶生物合成妨礙作用表現(xiàn)出來。基于上述發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。本發(fā)明包括如下發(fā)明。(1)黑素生成抑制劑，其特征在于它含有由如下通式(l)表示的胡椒基醇的至少一種其中R為具有13至18個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有13至18個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基或任選取代的脂環(huán)族烷基。(2)按照(1)的黑素生成抑制劑，其中通式(l)中的R為衍生自環(huán)狀單薛醇的脂環(huán)族烷基。(3)皮膚制劑，其特征在于它含有(1)中所述的黑素生成抑制劑。(4)皮膚制劑，其特征在于它含有按質(zhì)量計0.001至20.0%的(1)中所述的黑素生成抑制劑。(5)按照(3)或(4)的皮膚制劑，它具有霜劑、洗劑、乳劑、凝膠、美容化妝水、敷劑或軟骨劑的形式。(6)胡椒基醇衍生物，其特征在于由如下通式(2)表示廣9其中R，為衍生自環(huán)狀單萜醇的脂環(huán)族烷基。在表示本發(fā)明黑素生成抑制劑中含有的胡椒基醇衍生物的通式(1)中，為具有13至18個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有13至18個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基或任選取代的脂環(huán)族烷基。作為R的具體實例，當R為具有13至18個碳原子的直鏈或支鏈烷基時，可以提及的直鏈烷基諸如為正丙基、正丁基、正己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二烷基、正十四基、正十五基、正十六基、正十八基等；且支鏈烷基諸如為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、4-曱基戊基、5-甲基己基、2-乙基己基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、8-甲基壬基、2，6-二甲基庚基、3,7-二甲基辛基、3,7,11-三甲基十二烷基等。然而，具體實例并不限于它們。作為R的具體實例，當R為具有13至18個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基時，可以提及的直鏈鏈烯基諸如為烯丙基、l-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、6-庚烯基、7-辛烯基、8-壬烯基、9-癸烯基、1-戊烯基、l-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、l-壬烯基、l-癸烯基、9-十八烯基等；且支鏈鏈烯基諸如為異丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-曱基-3-戊烯基、5-曱基-4-己烯基、6-甲基-5-庚烯基、7-曱基-6-辛烯基、8-曱基-7-壬烯基、1-曱基-1-丙烯基、l-甲基-l-丁烯基、1-甲基-l-戊晞基、1-曱基-l-己烯基、1-甲基-l-庚烯基、1-甲基-l-辛烯基、l-甲基-l-壬烯基、2，6-二甲基-5-庚烯基、2，6-二甲基-l-庚烯基(hetenyl)、3，7-二曱基-2，6-辛二烯基(香葉基、橙花基)、3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基(法呢基)、3，7，11-三曱基-6,10-十二碳二烯基(二氫法呢基)等。然而，具體實例并不限于它們。作為R的具體實例，當R為任選取代的脂環(huán)族烷基時，可以提及的有環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中優(yōu)選環(huán)己基。然而，具體實例并不限于它們。作為任選取代的脂環(huán)族烷基的具體實例，可以提及的有環(huán)己基、環(huán)己基曱基、環(huán)己基乙基、4-異丙基環(huán)己基、4-叔丁基環(huán)己基、2,4-二曱基-3-環(huán)己烯基、2-叔丁基環(huán)己基、4-異丙基環(huán)己基甲基、5-曱基-2-(1-曱基乙烯基)環(huán)己基(異胡蒲荷基)、2-叔丁基環(huán)己基、4-異丙基環(huán)己基甲基、5-甲基-2-異丙基環(huán)己基(對-孟烷-3-基、孟基)、l-甲基、4-異丙基環(huán)己烯基(萜品烯基)、l-甲基-4-異丙基環(huán)己基(二氫萜品烯基)、l-曱基-4-異丙烯基-6-環(huán)己烯-2-基(香芹烯基)、6-甲基-3-異丙烯基環(huán)己烯基(二氫香芹烯基)、1-(4-異丙烯基)環(huán)己基)甲基(紫蘇基)、4-甲基-1-異丙基雙環(huán)[3.1.0]己烷-4-基(4-苧烷基)、4-曱基-1-異丙基雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基(3-芋烷基)、6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-乙基(諾卜基)、1，3，3-三曱基雙環(huán)[2.2.l]庚烷-2-基(薪酮基)和橋-1，7，7-三甲基雙環(huán)[2.2.l]庚烷-2-基(冰片基)。作為任選取代的脂環(huán)族烷基的具體實例，優(yōu)選各衍生自環(huán)狀單萜醇的脂環(huán)族烷基，諸如4-異丙基環(huán)己基甲基、5-甲基-2-(l-甲基乙烯基)環(huán)己基(異胡蒲荷基)、5-曱基-2-異丙基環(huán)己基(對-孟烷-3-基、孟基)、1-甲基-4-異丙基環(huán)己烯基(萜品烯基)、1-甲基-4-異丙基環(huán)己基(二氫萜品烯基)、1-曱基-4-異丙烯基-6-環(huán)己烯-2-基(香芹烯基)、6-甲基-3-異丙烯基環(huán)己烯基(二氫香芹烯基)、l-(卜異丙烯基)環(huán)己基)甲基(紫蘇基)、4-甲基-l-異丙基雙環(huán)[3.1.0]己烷-4-基(4-竽烷基)、4-甲基-l-異丙基雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基(3-苧烷基)、6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-乙基(諾卜基)、1，3，3-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基(葑酮基)和橋-1，7，7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基(冰片基)。從由通式(l)表示的胡椒基醇衍生物的安全性、溶解性和作用的立場來看，特別優(yōu)選5-甲基-2-異丙基環(huán)己基(對-蓋烷-3-基、蓋基)。因此，作為由通式(l)表示的胡椒基醇的具體實例，當通式(I)的R具有13至18個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有13至18個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基時，可以提及的有3，4-亞甲基二氧基芐基正丙基醚(胡椒基正丙基醚)、3,4-亞曱基二氧基節(jié)基正丁基醚(胡椒基正丁基醚)、3，4-亞甲基二氧基芐基正己基醚(胡椒基正己基醚)、3，4-亞甲二氧基芐基2-乙基己基醚(胡椒基2-乙基己基醚)、3，4-亞甲基二氧基芐基3，7-二甲基-2，6-辛二烯基醚(胡椒基香葉基醚)、3,4-亞曱基二氧基千基3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基醚(胡椒基法呢基醚)；且當R為脂環(huán)族烷基時，可以提及的有3，4-亞曱基二氧基爺基環(huán)己基醚(胡椒基環(huán)己基醚)、3，4-亞曱基二氧基節(jié)基5-甲基-2-(l-曱基乙烯基)環(huán)己基醚(胡椒基異胡蒲荷基醚)、3，4-亞曱基二氧基芐基5-甲基-2-異丙基環(huán)己基醚(胡椒基蓋基醚)、3,4-亞甲基二氧基芐基l-曱基-4-異丙基環(huán)己烯基醚(胡椒基萜品烯基醚)、3，4-亞甲基二氧基千基1-曱基-4-異丙基環(huán)己基醚(胡椒基二氫萜品烯基醚)、3，4-亞曱基二氧基節(jié)基l-曱基-4-異丙烯基-6-環(huán)己烯-2-基醚(胡椒基香芽烯基醚)、3,4-亞曱基二氧基千基6-甲基-3-異丙烯基環(huán)己基醚(胡椒基二氫香芽烯基醚)、3，4-亞曱基二氧基芐基[l-(4-異丙烯基)環(huán)己基]甲基醚(胡椒基紫蘇基醚)、3，4-亞曱基二氧基芐基4-甲基-1-異丙基雙環(huán)[3.1.0.]己烷-4-基醚(胡椒基4-芋烷基醚)、3，4-亞甲基二氧基千基4-甲基-1-異丙基雙環(huán)[3.1.0.]己烷-3-基醚(胡椒基3-宇烷基醚)、3，4-亞甲基二氧基芐基6,6-二曱基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-乙基醚(胡椒基諾卜基醚)、3，4-亞甲基二氧基芐基1，3，3-三曱基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基醚(胡椒基蔚酮基醚)和3，4-亞曱基二氧基爺基橋-1，7，7-三曱基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基醚(胡椒基冰片基醚)。在本發(fā)明黑素生成抑制劑中含有的通式(1)表示的胡椒基醇衍生物中，由通式(2)表示的胡椒基醇衍生物為迄今為止未知的新化合物，其中R，為衍生自環(huán)狀單辟醇的脂環(huán)族烷基，即通過從環(huán)狀單萜醇上除去羥基獲得的殘基，這種新化合物表現(xiàn)出顯著的抑制黑素生成特性且安全而可儲存。作為由通式(2)表示的胡椒基醇衍生物的具體實例，可以提及的有3，4-亞甲基二氧基節(jié)基5-甲基-2-(l-甲基乙烯基)環(huán)己基醚(胡椒基異胡蒲荷基醚)、3,4-亞甲基二氧基芐基5-甲基-2-異丙基環(huán)己基醚(胡椒基蓋基醚)、3，4-亞甲基二氧基芐基l-甲基-4-異丙基環(huán)己烯基醚(胡椒基萜品烯基醚)、3，4-亞曱基二氧基千基l-甲基-4-異丙基環(huán)己基醚(胡椒基二氫萜品烯基醚)、3，4-亞曱基二氧基千基l-曱基-4-異丙烯基-6-環(huán)己烯-2-基醚(胡椒基香芽烯基醚)、3，4-亞甲基二氧基芐基6-甲基-3-異丙烯基環(huán)己基醚(胡椒基二氫香芽烯基醚)、3，4-亞曱基二氧基節(jié)基[1-(4-異丙烯基)環(huán)己基]甲基醚(胡椒基紫蘇基醚)、3，4-亞甲基二氧基節(jié)基4-曱基-l-異丙基雙環(huán)[3.1.0]己烷-4-基醚(胡椒基4-宇烷基醚)、3，4-亞甲基二氧基千基4-曱基-1-異丙基雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基醚(胡椒基3-宇烷基醚)、3,4-亞曱基二氧基節(jié)基6，6-二曱基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-乙基醚(胡椒基諾卜基醚)、3，4-亞甲基二氧基爺基1，3，3-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基醚(胡椒基葑酮基醚)和3,4-亞曱基二氧基節(jié)基橋-1，7，7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基醚(胡椒基水片基醚)。特別優(yōu)選3，4-亞甲基二氧基芐基5-5-甲基-2-異丙基環(huán)己基醚(胡椒基蓋基醚)。例如，可以通過下列方法合成由通式(1)或(2)表示的本發(fā)明每種化合物。即，例如通過下列步驟生產(chǎn)所述化合物在有責金屬(例如阮內(nèi)鎳)催化劑存在下，使用氫催化還原3，4-亞甲基二氧基苯甲醛(胡椒醛)(容易以商業(yè)上的產(chǎn)品形式獲得)或使用金屬氫化物(例如硼氫化鈉)將其轉(zhuǎn)化成3，4-亞曱基二氧基芐醇，使該醇與g化氫反應而將其轉(zhuǎn)化成3,4-亞曱基二氧基芐基卣化物，且然后在有堿存在下使該卣化物與醇鹽(由羥基烴產(chǎn)生)反應或在有堿存在下將3，4-亞甲基二氧基芐醇轉(zhuǎn)化成3，4-亞甲基二氧基芐基醇鹽且然后使該醇鹽與鹵代烴基反應。本發(fā)明的皮膚制劑表示施用至表皮(pellide)(包括頭皮)作為化妝品、藥物或準藥物的制劑?？梢砸愿鞣N形式使用它，諸如面部或皮膚護理化妝品(例如霜、洗劑、乳劑、敷劑和有益的皮膚洗劑)、化妝品或身體化妝品(例如粉底、唇骨和眼影)、芳香化妝品、頭皮和頭發(fā)化妝品、洗液、凝膠、軟奮等。本發(fā)明的皮膚制劑含有選自由通式(1)表示的胡椒基醇衍生物中的至少一種，即本發(fā)明的黑素生成抑制劑。這種黑素生成抑制劑的濃度可以根據(jù)基質(zhì)物質(zhì)的類型、其它黑素生成抑制劑的聯(lián)合應用、施用目的等的不同而適當改變，但一般優(yōu)選按質(zhì)量計相對于含有該抑制劑的制劑總量的0.001至20.0%、更優(yōu)選按質(zhì)量計0.005至10.0%。有時，作為其它黑素生成抑制劑，可以提及的例如有L-抗壞血酸及其衍生物、氫醌及其衍生物、曲酸、亞油酸(酯)、乳酸(酯)和胎盤提取物。在本發(fā)明的皮膚制劑中，除選自上述黑素生成抑制劑中的至少一種作為必需成分外，如果需要，還可以適當使用常用于皮膚制劑的其它成分(例如化妝品和藥物)，諸如粉末成分、油和脂肪、蠟、烴油、高級脂肪酸、高級醇、合成酯油、硅氧烷、陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子型表面活性劑、濕潤劑、水溶性高分子化合物、增稠劑、成膜劑、紫外線吸收劑、螯合劑、低級醇、多元醇、糖、氨基酸衍生物、有機胺、合成樹脂乳劑、pH-調(diào)節(jié)劑、皮膚營養(yǎng)物、維生素、抗氧化劑、抗氧化助劑、香料和水?？捎贸煞值木唧w實例如下所列?？梢酝ㄟ^將選自這些成分中的至少一種與上述必要成分混合并使用常規(guī)方法生產(chǎn)本發(fā)明的皮膚制劑。作為粉末成分，可以提及的例如為無機白色色素，諸如滑石粉、高嶺土、云母、碳酸鎂、碳酸鈣、硅酸鋁、硅酸鋇、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鍶、金屬鴒酸鹽、鎂、二氧化硅、沸石、硫酸鋇、煅燒的硫酸鈣(燒石骨)、磷酸鈣、羥基磷灰石、陶瓷粉、金屬皂(肉豆蔻酸鋅、棕櫚酸鈣、硬脂酸鋁)、聚酰胺樹脂粉(尼龍粉)、聚乙烯粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉、聚苯乙烯粉、苯乙烯/丙烯酸共聚物樹脂粉、有機粉(例如纖維素粉)、二氧化鈦、氧化鋅等；無機紅色色素，諸如氧化鐵(氧化鐵紅)、鈦酸鐵等；無機紫色色素，諸如碳黑、剛果紫、鈷紫等；無機綠色色素，諸如鈦酸鈷等；無機綠色色素，諸如鈦酸鈷等；無機藍色色素，諸如群青、普魯士藍等；珍珠色素，諸如二氧化鈦涂敷的云母、二氧化鈦涂敷的氯氧化鉍、二氧化鈦涂敷的滑石粉、著色的二氧化鈦涂敷的云母、氯氧化鉍、魚鱗葉(fishscaleleaves)等；金屬粉末色素，諸如鋁粉、銅粉等；有機色素，諸如紅201、紅202、紅204、紅205、紅220、紅226、紅228、紅405、橙203、橙204、黃205、黃401、藍404等；例如鋯、鋇或鋁色淀的有機色素，諸如紅3、紅227、紅230、紅401、紅505、橙205、黃4、黃5、黃202、黃203、綠3、藍l等；和天然著色物質(zhì)，諸如葉綠素、|3-胡蘿卜素等。粉末成分可以為任意的，只要它可適合于常用化妝品。并不限于上述那些成分。作為液體油和脂肪，可以提及的有例如鱘梨油、日本菜籽油(tsubakioil)、豎油、昆士蘭果油、玉米油、貂油、橄欖油、菜油、蛋黃油、芝麻油、麥胚芽油、蓖麻油、亞麻子油、紅花油、棉子油、大豆油、花生油、茶子油、米糠油、霍霍巴(jojoba)油、胚油、甘油三酯、三辛酸甘油酯和三異棕櫚酸甘油酯。作為固體油和脂肪，可以提及的有例如可可脂肪、椰子油、馬油、硬化椰子油、棕櫚油、牛油、羊脂肪、*更化牛油、棕櫚仁油、豬脂、牛骨脂肪、野漆樹蠟核油、硬化油、牛腳油、野漆樹蠟和硬化蓖麻油。作為蠟，可以提及的有例如蜂蠟、小燭樹蠟、棉蠟、巴西棕櫚蠟、月桂子油、蟲蠟、鯨蠟、羊毛脂、羊毛脂乙酸酯、液體羊毛脂、羊毛脂脂肪酸的異丙酯、月桂酸己酯、還原的羊毛脂、霍霍巴木蠟(jojobawax)、硬羊毛脂、P0E(聚氧乙烯)羊毛脂醇醚、P0E羊毛脂醇乙酸酯、P0E膽固醇醚、羊毛脂脂肪酸的聚乙二醇酯和P0E氫化羊毛脂醇醚。作為烴油，可以提及的有例如液體石蠟、角鯊烯、石蠟和凡士林o作為高級脂肪酸，可以提及的有例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、1,2-羥基硬脂酸、十一碳烯酸、浮油、異硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六硝酸(DHA)。作為高級醇，可以提及的有例如直鏈醇類，諸如月桂醇、鯨蠟醇、十八烷醇、山崳醇、肉豆蔻醇、油醇、十六十/\(cetostearyl)醇等；和支鏈醇類，諸如單硬酯酰甘油醚、2-癸基十四炔醇、羊毛脂醇、膽固醇、植物甾醇、己基十二烷醇、異十八烷醇、辛基十二烷醇等。作為合成的酯油，可以提及的有例如肉豆蔻酸異丙酯、辛酸鯨蠟酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、己基十二烷基二甲基辛酸酯、乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯、羊毛脂乙酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、異硬脂酸異鯨蠟酯、12-羥基硬脂酸膽固醇酯、乙二醇-2-乙基己酸酯、二季戊四醇-脂肪酸酯、新戊二醇二癸酸酯、蘋果酸二異硬酯酰酯、甘油-2-庚基十一酸酯、三羥甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯、甘油三-2-乙基己酸酯、三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、2-乙基己基棕櫚酸酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油、setostearylalcohol、2-庚基H~—基棕櫚酸酯、二-2-庚基十一基己二酸酯、月桂酸乙酯、2-甲基癸基肉豆蔻酸酯、2-己基癸基棕櫚酸酯、2-庚基癸基己二酸酯、癸二酸二異丙酯、2-乙基己基琥珀酸酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯和檸檬酸三乙酯。作為硅氧烷，可以提及的有例如鏈型聚硅氧烷類，諸如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氫聚硅氧烷等；脂環(huán)族聚硅氧烷類，諸如十曱基聚硅氧烷、十二曱基聚硅氧烷、四甲基四氫聚硅氧烷等；具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的硅氧烷樹脂；和硅橡膠。作為陰離子型表面活性劑，可以提及的有例如脂肪酸皂類，諸如急坯、月桂酸鈉、棕櫚酸鈉等；高級烷基疏酸鹽，諸如十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鉀等；烷基醚硫酸鹽，諸如三乙醇胺POE月桂基硫酸鹽、P0E月桂基硫酸鈉等；N-?；“彼猁}，諸如月桂酰肌氨酸鈉等；高級脂肪酸酰胺磺酸鹽，諸如N-肉豆蔻跣-N-曱基牛磺酸鈉、椰子油脂肪酸甲基?；撬?taurate)鈉、月桂基甲基牛磺酸鈉等；磷酸酯類的鹽，諸如POE油醚磷酸酯鈉、POE硬酯酰醚磷酸酯等；磺基琥珀酸鹽，諸如二-2-乙基己基磺基琥珀酸鈉、單月桂酰一乙醇跣胺聚氧乙烯磺基琥珀酸鈉、月桂基聚丙二醇磺基琥珀酸鈉等；烷基苯磺酸鹽，諸如線性十二烷基苯磺酸鹽、三乙醇胺線性十二烷基苯磺酸鹽、線性十二烷基苯磺酸等；N-酰基谷氨酸鹽，諸如N-月桂酰谷氨酸一鈉、N-硬酯酰谷氨酸二鈉、N-肉豆蔻酰-L-谷氨酸一鈉等；高級脂肪酸酯硫酸鹽，諸如硬化椰油基(cocoyl)甘油酯硫酸鈉等；硫酸化油，諸如土耳其紅油等；P0E烷基醚羧酸鹽；P0E烷基烯丙基醚羧酸鹽；a-烯烴磺酸鹽；高級脂肪酸酯磺酸鹽；仲醇硫酸鹽；高級脂肪酸烷基醇酰胺硫酸鹽；月桂酰一乙醇酰胺琥珀酸鈉；二三乙醇胺N-棕櫚酰天冬氨酸鹽；和酪蛋白酸鈉。作為陽離子型表面活性劑，可以提及的有例如烷基三曱基銨鹽，諸如硬酯酰三甲基銨氯化物、月桂基三甲基銨氯化物等；二烷基二曱基銨鹽，諸如二硬酯酰二甲基銨氯化物等；烷基吡啶銪鹽，諸如聚(N，N，-二甲基-3，5-亞曱基哌啶銪)氯化物、鯨蠟基吡啶銪氯化物等；烷基季銨鹽；烷基二甲基節(jié)基銨鹽；烷基異喹啉銪鹽；二烷基嗎啉銪鹽；P0E烷基胺類；烷基胺鹽；聚胺脂肪酸酯衍生物；戊醇脂肪酸酯衍生物；苯扎氯銨；和爺索氯銨。作為兩性表面活性劑，可以提及的有例如咪唑啉類兩性表面活性劑，諸如2-十一基-N，N，N-(羥乙基羧甲基)-2-咪唑啉的鈉鹽、2-椰油基-2-咪唑啉銪氫氧化物-1-羧乙氧基二鈉鹽等；和甜菜堿類表面活性劑，諸如2-十七基-N-羧甲基-N-羥乙基咪唑啉銪甜菜堿、月桂基二甲氨基乙酸甜菜堿、烷基甜菜堿類、酰氨基甜菜堿、磺基甜菜堿等。作為親脂性非離子型表面活性劑，可以提及的有例如失水山梨糖醇脂肪酸酯類，諸如失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單異硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、二甘油失水山梨糖醇五-2-乙基己酸酯、二甘油失水山梨糖醇四-2-乙基己酸酯等；甘油聚甘油脂肪酸酯類，諸如單棉子油脂肪酸甘油酯、單芥酸甘油酯、倍半油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、a，a，-油酸焦谷氨酸甘油酯、單硬脂酸蘋果酸甘油酯等；丙二醇臘肪酸酯類，諸如丙二醇單硬脂酸酯等；硬化荒麻油衍生物；和甘油烷基醚類。作為親水性非離子型表面活性劑，可以提及的有P0E失水山梨糖醇脂肪酸酯類，例如P0E失水山梨糖醇單硬脂酸酯、POE失水山梨糖醇單油酸酯、POE失水山梨糖醇四油酸酯等；POE山梨糖醇脂肪酸酯類，諸如POE山梨糖醇單月桂酸酯、POE山梨糖醇單油酸酯、POE山梨糖醇五油酸酯、POE山梨糖醇單硬脂酸酯等；POE甘油脂肪酸酯類，諸如POE甘油單硬脂酸酯、POE甘油單異硬脂酸酯、POE甘油三異硬脂酸酯等；POE脂肪酸酯類，諸如POE單油酸酯、POE二硬脂酸酯、POE單-二-油酸酯、乙二醇二硬脂酸酯等；POE烷基醚類，諸如POE月桂基醚、POE油醚、POE硬酯酰醚、POE山?；选OE2-辛基十二烷基醚、POE膽齒烷醇醚等；POE烷基苯基醚類，諸如POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚、POE二壬基苯基醚等；bururonicks,諸如bururonick等；POEPOP烷基醚類，諸如POEPOP鯨蠟基醚、POEPOP2-癸基四癸基醚、POEPOP—丁基醚、POEPOP氪化羊毛脂、POEPOP甘油醚等；四-POP四POP乙二胺縮合物，諸如特窗酸等；POE蓖麻油硬化的蓖麻油衍生物，諸如POE蓖麻油、POE硬化蓖麻油、POE硬化蓖麻油單異硬脂酸酯、POE硬化的荒麻油三異硬脂酸酯、POE硬化蓖麻油單焦谷氨酸單異硬脂酸二酯、POE硬化蓖麻油馬來酸等；POE蜂蠟羊毛脂衍生物，諸如POE山梨糖醇蜂蠟等；鏈烷醇酰胺類，諸如椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、月桂酸一乙醇酰胺、脂肪酸異丙醇酰胺等；POE丙二醇脂肪酸酯、POE烷基胺；POE脂肪酸酰胺；蔗糖脂肪酸酯；POE壬基苯基曱醛縮合物；烷基乙氧基二甲胺氧化物；和磷酸三油酯。作為濕潤劑，可以提及的有例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、硫酸粘多糖、膽齒烯基12-羥基硬脂酸酯、神經(jīng)酰胺、糖基神經(jīng)酰胺、乳酸鈉、膽汁酸鹽、dl-吡咯烷酮曱酸鹽、短鏈可溶性膠原蛋白、二甘油(EO)PO加合物、刺梨(rosaroxburghil)提取物、歐者草(AchilleamillefoliumL.)提取物、草木犀提取物。作為天然水溶性高分子化合物，可以提及的有例如基于植物的高分子化合物，諸如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、半乳聚糖、角豆樹膠、刺梧桐樹膠、角叉菜聚糖、果膠、瓊脂、棋櫨子、藻類膠質(zhì)(棕色褐藻類提取物)、淀粉(稻米、玉米、馬鈴薯、小麥)、甘草酸等；基于微生物的高分子化合物，諸如黃原酸膠、葡聚糖(dexstran)、琥銷酰葡聚糖、普魯蘭等；和基于動物的高分子化合物，諸如膠原蛋白、酪蛋白、清蛋白、明膠等。作為半合成的水溶性高分子化合物，可以提及的有例如淀粉類高分子化合物，諸如羧甲基淀粉、曱基羥丙基淀粉等；纖維素類高分子化合物，諸如曱基纖維素、硝化纖維、乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、硫酸纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉(CMC)、結(jié)晶纖維素、纖維素粉等；和藻酸類高分子化合物，諸如藻酸鈉、藻酸丙二醇酯等。可以提及的合成的水溶性高分子化合物例如有乙烯基類高分子化合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯基曱基醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物(卡波姆)等；聚氧乙烯類高分子化合物，諸如聚乙二醇20，000、4，000，000或600，000等；共聚物類高分子化合物，諸如聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物等；丙烯酸類高分子化合物，諸如聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺等；聚乙烯亞胺；以及陽離子聚合物。作為無機水溶性高分子化合物，可以提及的有例如膨潤土、硅酸鋁鎂(V字膠)、laponite、鋰蒙脫石(hectorite)、硅酸酐等。作為增稠劑，可以提及的有例如阿拉伯樹膠、角叉菜聚糖、刺梧桐樹膠、黃蓍膠、角豆樹膠、模櫨子、酪蛋白、糊精、明膠、果膠酸鈉、花生酸鈉、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸鈉、羧基乙烯基聚合物、纖維素二烷基二曱基銨硫酸鹽、黃原酸膠、硅酸鋁鎂和膨潤土。作為紫外線吸收劑，可以提及的有例如苯曱酸類紫外線吸收劑，諸如對氨基苯曱酸(下文縮寫為PABA)、PABA/單甘油酯、N，N-二丙氧基PABA/乙酯、N，N-二乙氧基PABA/乙酯、N，N-二曱基PABA/乙酯、N,N-二甲基PABA/丁酯、N,N-二曱基PABA/辛酯等；鄰氨基苯曱酸類紫外線吸收劑，諸如高蓋基N-乙?；彴被郊姿狨サ?；水楊酸類紫外線吸收劑，諸如水楊酸(salicylate)戊酯、水楊酸蓋酯、水楊酸高蓋酯、水楊酸辛酯、水楊酸苯酯、水楊酸千酯、對異丙醇苯基水楊酸酯等；肉桂酸類紫外線吸收劑，諸如肉桂酸辛酯、4-異丙基肉桂酸乙酯、2，5-二異丙基肉桂酸曱酯、2，4-二異丙基肉桂酸乙酯、2，4-二異丙基肉桂酸曱酯、對曱氧基肉桂酸丙酯、對曱氧基肉桂酸異丙酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯、對甲氧基肉桂酸辛酯(對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯)、對甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯、對甲氧基肉桂酸環(huán)己基酯、a-氰基-p-苯基肉桂酸乙酯、a-氰基-p-苯基肉桂酸乙基己酯、單-2-乙基己酰基-二-對甲氧基肉桂酸甘油酯等；二苯酮類紫外線吸收劑，諸如2，4-二羥基二苯酮、2,2，-二羥基-4-曱氧基二苯酮、2,2，-二羥基-4，4，-二甲氧基二苯酮、2，2，，4,4，-四-羥基二苯酮、2-羥基-4-曱氧基二苯酮、2-羥基-4-甲氧基-4，-甲基二苯酮、2-羥基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸鹽、4-苯基二苯酮、2-乙基己基-4，-苯基二苯酮-2-羧酸酯、2-羥基-4-正辛氧基二苯酮、4-羥基-3-羧基二苯酮等；3-(4，-甲基亞芐基)-d，l-樟腦；3-亞芐基-d，l-樟腦；尿刊酸；尿刊酸乙酯；2-苯基-5-甲基苯并噁唑；2,2，-羥基-5-甲基苯基苯并三唑；2-(2，-羥基-5，-甲基苯基)苯并三唑；二亞芐基吖嗪；二茴香?；鶗跬?；4-甲氧基-4，-叔丁基二苯甲?；淄?；和5-(3，3-二甲基-2-亞降水片基)-3-戊-2-酮。作為螯合劑，可以提及的有例如l-羥基乙烷-l，l-二膦酸、l-羥基乙烷-1，1-二膦酸四鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉、多磷酸鈉、間磷酸鈉、葡糖酸、磷酸、檸檬酸、抗壞血酸、琥珀酸和乙二胺四乙酸。作為低級醇，可以提及的有例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇和叔丁醇。作為多元醇，可以提及的有例如二元醇類，諸如乙二醇、丙二醇、亞丙基二醇、1,2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-亞戊基二醇、2-丁烯-1，4-二醇、己二醇、辛二醇等；三元醇類，諸如甘油、三羥曱基丙烷、1，2，6-己三醇等；四元醇類，諸如季戊四醇等；五元醇類，諸如木糖醇等；六元醇類，諸如山梨糖醇、甘露糖醇等；多元醇聚合物，諸如二乙二醇、二丙二醇、三乙二醇、聚丙二醇、四乙二醇、雙甘油、聚乙二醇、三甘油、四甘油、聚甘油等；二元醇烷基醚類，諸如乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、乙二醇一丁醚、乙二醇一苯醚、乙二醇一己醚、乙二醇一-2-曱基己基醚、乙二醇異戊醚、乙二醇千醚、乙二醇異丙醚、乙二醇二曱醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚等；二元醇烷基二醚類，諸如二乙二醇一甲醚、二乙二醇一乙醚、二乙二醇一丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚、二乙二醇曱基乙基醚、三乙二醇一甲醚、三乙二醇一乙醚、丙二醇一甲醚、丙二醇一乙醚、丙二醇一丁醚、丙二醇異丙醚、二丙二醇甲醚、二丙二醇乙醚、二丙二醇丁醚等；二元醇醚酯類，諸如乙二醇一曱醚乙酸酯、乙二醇一乙醚乙酸酯、乙二醇一丁醚乙酸酯、乙二醇一苯醚乙酸酯、乙二醇二己二酸酯、乙二醇二琥珀酸酯、二乙二醇一乙醚乙酸酯、二乙二醇一丁醚乙酸酯、丙二醇一曱醚乙酸酯、丙二醇一乙醚乙酸酯、丙二醇一丙醚乙酸酯、丙二醇一苯醚乙酸酯等；甘油一烷基醚類，諸如鮫肝醇、鯊油醇、篁肝醇等；糖醇類，諸如山梨糖醇、麥芽糖醇、麥芽三糖、甘露糖醇(manitol)、蔗糖、赤蘚醇、葡萄糖、果糖、淀粉分解的糖、麥芽糖、木糖醇、通過還原淀粉分解的糖得到的醇等；grisoride;四氫糠醇；P0E四氫糠醇；POP丁醚；POPP0E丁醚；三聚氧丙烯甘油醚；P0P甘油醚；POP甘油醚磷酸酯；和P0PP0E季戊四醇醚。作為單糖，可以提及的有例如丙糖類，諸如D-甘油醛、二羥基丙酮等；四糖類，諸如D-赤蘚糖、D-赤蘚酮糖、D-treose、赤蘚醇等；五糖類，諸如L-阿拉伯糖、D-木糖、L-來蘇糖、D-阿拉伯糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木酮糖、L-木酮糖等；六糖類，諸如D-葡萄糖、D-塔羅糖、D-阿洛酮糖、D-半乳糖、D-果糖、L-半乳糖、L-甘露糖、D-塔蓋糖等；七糖類，諸如庚醛糖、庚酮糖等；八糖類，諸如辛酮糖等；脫氧糖類，諸如2-脫氧-D-核糖、6-脫氧-L-半乳糖、6-脫氧-L-甘露糖等；氨基糖類，諸如D-葡糖胺、D-半乳糖胺、唾液酸、氨基糖醛酸、胞壁酸等；糖醛酸類，諸如D-葡糖醛酸、D-甘露糖醛酸、L-古洛糖醛酸、D-半乳糖醛酸、D-艾杜糖醛酸等。作為寡糖，可以提及的有例如蔗糖、龍膽三糖、傘形糖、乳糖、車前糖、異麥芽糖、a，a-海藻糖、棉子糖、麥芽糖、山梨糖醇、水蘇糖(stachose)和毛,籃花糖。作為多糖，可以提及的有例如纖維素、模櫨子、硫酸軟骨素、淀粉、半乳聚糖、硫酸淀粉、糖原、阿拉伯樹膠、硫酸乙酰肝素、透明質(zhì)酸、黃蓍膠、軟骨素、黃原酸膠、硫酸粘多糖、瓜爾膠、葡聚糖(dexstran)和普酉同酸。作為氨基酸，可以提及的有例如中性氨基酸，諸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸等；酸性氨基酸，諸如天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺等；和堿性氨基酸，諸如精氨酸、組氨酸、賴氨酸、羥基賴氨酸等。作為氨基酸衍生物，可以提及的有例如例如?；“彼徕c(月桂酰肌氨酸鈉)、?；劝彼猁}、?；?p-丙氨酸鈉、谷胱甘肽和吡咯烷酮羧酸。作為有機胺，可以提及的有例如一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、三異丙醇胺、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇和2-氨基-2-曱基-1-丙醇。作為合成樹脂乳劑，可以提及的有例如丙烯酸樹脂乳劑、聚丙烯酸乙酯乳劑、丙烯酸樹脂溶液、聚烷基丙烯酸酯乳劑和聚乙酸乙烯酯樹脂乳劑。作為pH-調(diào)節(jié)劑，可以提及的有例如緩沖溶液，諸如乳酸-乳酸鈉、檸檬酸-檸檬酸鈉等。作為維生素，可以提及的有例如維生素A、Bl、B2、B6和E及其衍生物；泛酸及其衍生物；和生物素。作為抗氧化劑，可以提及的有例如生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚和沒食子酸酯類。作為抗氧化助劑，可以提及的有例如磷酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、腦磷脂、六偏磷酸鹽、肌醇六磷酸和乙二胺四乙酸?？梢詫⒈景l(fā)明的皮膚制劑制成各種形式，諸如溶液、可溶形式、乳劑、油溶液、凝膠、粉末、水/油兩層、水-油-粉末三層等。將本發(fā)明的必需成分與選自上述成分的至少一種混合并通過常規(guī)方法將所述化合物制成適合于想要的應用的形式。具體實施方式下文通過實施例詳細描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明決非限于這些實施例。用于實施例的測定儀器和測定條件如下所示。(1)氣相色鐠儀(G,C.)儀器HP-5890A(由HewlettPackardCo.生產(chǎn))柱Neutrabond-l(25mx0.25m)(由GLScienceInc.生產(chǎn))載氣氦測定溫度IOO至220t:(升溫速率4匸/分鐘)(2)質(zhì)子NMR光語CH-NMR)儀器AM-400(400MHz)(由BrukerCorporation生產(chǎn))內(nèi)標物質(zhì)四曱基硅烷(3)質(zhì)譜(MS)儀器M-80B質(zhì)鐠儀(電離電壓20eV)(由Hitachi,Ltd.生產(chǎn))首先，對本發(fā)明的胡椒基醇衍生物的合成實施例進行深入描述。合成實施例1胡椒基醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在500ml熱壓器中放入90g(0.60mol)胡椒醛、270mll-丙醇和3g阮內(nèi)鎳催化劑(Raney-Ni)。向其中充入氫氣直到4Mpa。將熱壓器內(nèi)含物在90t:下攪拌約10小時。過濾該反應混合物并濃縮濾液。通過硅膠柱色鐠法純化所得殘余物(己烷乙酸乙酯=20:1)而得到27.6g胡椒基醇，為白色結(jié)晶(產(chǎn)率30.3%,G.C.純度98.4%)。m.p.:49-51°C工H-NMR(CDC13,5ppm):1.86(s,lH),4.56(s,2H),5.95(s,2H),6.77-6.79(m,2H),6.85(s,lH)MS:152(M+),135,123,105,93,77,65,51,39,29合成實施例2胡椒基正丁基醚的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在氮氣流中攪拌4g氫化鈉(60O和100ml四氫呋喃(THF)。在30分鐘內(nèi)向其中滴加溶于70mlTHF的15.2g(0.lmol)胡椒基醇，隨后攪拌30分鐘。向其中滴加溶于THF的13.7g(0.lmol)l-溴丁烷，隨后攪拌12小時。停止攪拌并濃縮該反應混合物。將濃縮物滴入過量的2N鹽酸水溶液。向其中加入庚烷用于提取。用水將提取物洗滌至洗滌物變中性且然后濃縮。通過硅膠柱色鐠法純化濃縮物(己烷乙酸乙酯=30:1)而得到8.Og胡椒基丁基醚，產(chǎn)率為38.5%,為透明油狀物質(zhì)。工H-麗R(CDC13,5ppm):0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.39(m,2H),1.59(m,2H),3.44(t,J=5.6Hz,2H),4.39(s,2H),5.94(s,2H),6.77-6.79(m,2H),6.85(s,lH)MS:208(M+),151,135^123,106,93,77,65,51,41,29合成實施例3至9按照與合成實施例l和2中所述相同的方式生產(chǎn)表l中所示的胡椒基烷基醚化合物，它們各自在通式(1)上帶有不同烴基R。各化合物的G.C.純度如下。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表l中所示化合物的分析數(shù)據(jù)如下所示。胡椒基甲基醚C^。03工H-麗R(CDC13,5ppm):3.34(s,3H),4.34(s,2H),5.93(s,2H),6.77(t,2H),6.83(S,1H)MS:166(M+〉，150,135,121,105,93,77,65,51,28胡椒基乙基醚d。H,203丄H-麗R(CDC13,5ppm):1.23(t,3H),3.52(m,2H),4.40(s,2H),5.94(s,2H)6.78(m,2H),6.86(d,lH)M3:180(M+),151,135,123,106,93,77,65胡椒基正丙基醚ChHh03工H-NMR(CDC13,5ppm):0.93(t,3H),1.61(m,2H),3.40(t,2H),4.40(s,2H),5.93(s,2H),6.77(m,2H),6.85(m,lH)MS:194(M+),151,135,123,106,93,77胡椒基異丁基醚C12H1603工H-NMR(CDC13,Sppm):0.92(d,6H),1.89(m,1H),3.20(d,2H),4.39(s,2H)5.94(s,2H),6.78(m,2H),6.85(d,lH)MS:208(M+h151,135,123,106,77胡椒基異戊基醚C13H1803工H-讓R(CDC13,Sppm):0.89(m,6H),1.51(m,2H),1.65(m,1H),3.46(t,2H),4.38(s,2H),5.94(s,2H),6.78(m,2H),6.84(s,lH)MS:222(M+),151,135,123,106,93,77,43胡椒基正己基醚CMH2。03工H-蘭R(CDC13,Sppm):0.89(t,3H),1.30(m,6H),1.61(m,2H),3.43(t,2H〉，4.38(s,2H),5.94(s,2H),6.78(m,2H),6.85(t,lH)MS:236(M+),151,135,123,106,93,77,43胡椒基正辛基醚C16H2403工H-NMR(CDC13,5ppm):0.88(t,3H),1.29(m,10H),1.58(m,2H),3.43(t,2H),4.39(s,2H),5.93(s,2H),6.77(m,2H〉，6.85(d,lH)MS:264(M+),151,136,123,106,93,77,57,43合成實施例10胡椒基1-蓋基醚的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>向500ml燒瓶中放入30g(0.2mol)胡椒基醇、102.8g(1.Omol)35%鹽酸水溶液和150ml甲笨。將它們在90"C下和氮氣流中攪拌約2小時。停止攪拌并進行相分離以除去水相。用水洗滌甲苯相并依該次序用水和NaHC03水溶液洗滌且然后用水洗滌幾次。在減壓條件下濃縮曱苯相而得到32.28g胡椒基氯化物。向500ml燒瓶中放入8.4g(0.21mol)氫化鈉和100ml甲苯并在120X:油浴中將它們在氮氣流中的回流狀態(tài)下攪拌。在20分鐘內(nèi)向其中滴加溶于30ml甲苯的29.6(0.19mol)l-蓋醇。30分鐘后，滴加溶于32ml甲苯的32.3g(0.19mol)胡椒基氯，隨后攪拌約1小時。停止攪拌并加入110ml2N鹽酸水溶液以終止反應，此后進行相分離。用水將甲苯相洗滌三次且然后濃縮。蒸餾所得濃縮物用于純化而得到35.6g(產(chǎn)率30.6%,純度97.2%)胡椒基l-蓋基醚，為透明油狀物質(zhì)。b.p.:169°C/200Pa工H-麗R(CDC13,Sppm):0.72(d,3H),0.89(m,犯)，1.27(m,2H),1.64(m,2H),2.17(m,lH),2.28(m,1H),3.15(m,lH),4.31(d,lH),4.53(d,lH),5.93(s,2H),6.78(m,2H),6.85(s,lH)對比合成實施例1香草醚類的合成按照與合成實施例1所述相同的方式生產(chǎn)各種香草醇類，但使用香草醛(X-OH、Y-0Me)或乙基香草醛(X=0H、Y-OEt)取代合成實施例1中所用的胡椒醛。使用這些香草醇類、按照JP-A-57-9729中所述的方法生產(chǎn)帶有不同取代基R,的香草醚類。此外，按照與合成實施例1中所述相同的方式生產(chǎn)3，4-二甲氧基千醇，但使用甲基香草醛(X-Y-OMe)取代合成實施例1中所用的胡椒醛。使用這種醇、按照與合成實施例10中相同的方式生產(chǎn)帶有不同取代基R,的香草醚類。對比合成實施例2胡椒基酯類的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>使合成實施例1中產(chǎn)生的胡椒基醇與羧酸酐或羧酸氯化物在有堿存在下反應。使用蒸餾水或通過硅膠柱色鐠法純化反應混合物而得到帶有不同取代基R2的胡椒基酯類。對比合成實施例3胡椒基胺類的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在有5%Pd-C存在下氫化獲自胡椒醛和烷基胺的席夫堿而得到帶有不同取代基R3的胡椒基胺類。實施例1黑素生成抑制試驗和細胞毒性試驗對合成實施例和對比合成實施例中所示的化合物進行如下試驗a)和b)以檢驗其抑制黑素生成的作用。a)細胞毒性試驗(使用B16黑素瘤細胞)b)黑素生成抑制試驗(視覺評價)(使用B16黑素瘤細胞)評價方法將8x104B16黑素瘤細胞接種在塑料制成的培養(yǎng)燒瓶(25cm2)中。在37。C下將細胞在有5%二氧化碳存在下在含有10%血清的DMEN培養(yǎng)基(由NissuiPharmaceuticalco.，Ud.生產(chǎn)，商品名)培養(yǎng)細胞。3天后，將用乙醇稀釋的試驗樣品加入其中并進行3天培養(yǎng)。在培養(yǎng)完成后，除去培養(yǎng)基并用磷酸鹽緩沖溶液(下文稱作PBS)洗涂燒瓶內(nèi)含物。使用含有胰蛋白酶和EDTA(乙二胺四乙酸)的培養(yǎng)基從燒瓶內(nèi)壁上剝離細胞。離心所得細胞混懸液以回收細胞。取部分細胞并使用Coulter計數(shù)器測定細胞數(shù)量。將細胞數(shù)量變?yōu)?5至100時的濃度(將在使用不含試驗樣品的乙醇(溶劑)時的細胞數(shù)量定為100時)定為不產(chǎn)生細胞毒性的濃度。在該濃度范圍內(nèi)進行黑素生成抑制試驗。用PBS將所得細胞洗滌一次且然后基于如下評價標準以目測方式給沉淀的白度定級。評價標準-與溶劑對照相同(黑色)+-稍不同于溶劑對照(黑-灰色)+:明顯不溶于溶劑對照(灰色)++:細胞的著色非常低(灰白色)+++:細胞無著色(白色)結(jié)果如表2、3、4和5中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>正如從表3和表4中清楚地看出的，胡椒基胺類和胡椒基酯類沒有表現(xiàn)出黑素生成抑制作用且證實黑素生成抑制作用是本發(fā)明化合物獨特的作用。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>正如從表5中清楚地看出的，含有帶有亞甲二氧基作為芳香環(huán)取代基的胡椒基醇的本發(fā)明黑素生成抑制劑表現(xiàn)出最高的黑素生成抑制作用。實施例2黑素生成妨礙的機制按照下列試驗方法進行酪氨酸酶活性妨礙試驗和酪氨酸酶生物合成妨礙試驗以檢驗妨礙黑色素重新生成合成的機制。將迄今為止廣泛用作有益皮膚制劑的曲酸用作對照。用于酪氨酸酶活性妨礙的試驗方法將lOOpl含有5x107mlB16黑素瘤細胞的混懸液接種在96-孔平板上并將在37X:下5°化02中進行培養(yǎng)過夜。第2天除去培養(yǎng)基并加入9(^11%TritonXIOO。使所得混合物在室溫下靜置1小時。然后輕輕地振搖平板，此后加入90nl1%D0PA和20nl用乙醇稀釋至指定濃度的樣品。立即在450nm處進行測定并將所得的值定為0小時的測定值。此后，將平板轉(zhuǎn)入37C的培養(yǎng)箱以產(chǎn)生反應1至3小時。在此期間，以l小時的間隔進行測定。將樣品的活性妨礙作用測定為與不加入樣品時黑色素量的比例。用于酪氨酸酶生物合成妨礙的試驗方法在該方法中，通過測定細胞內(nèi)酪氨酸酶活性而間接表示酪氨酸酶生物合成妨礙作用。將100|al含有3x107mlB16黑素瘤細胞的混懸液接種在96-孔平板上并將在371C下5。/。C02中進行培養(yǎng)過夜。第2天用200^1含有樣品的培養(yǎng)基改變培養(yǎng)基并在相同條件下進行2天培養(yǎng)。此后，除去上清液并用20(^1磷酸鹽緩沖溶液將殘余物洗滌兩次。然后加入100pl1%TritonX100并使該混合物在室溫下靜置1小時，隨后輕輕地振搖。接下來加入100^11%D0PA。按照與上述酪氨酸酶活性妨礙試驗方法相同的方式進行測定。順便提及的是，在本試驗中制備了兩個相同平板且其中之一用于通過MTT法測定以便證實沒有細胞毒性。結(jié)果如表6至8中所示。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表7曲酸的酪氨酸酶活性妨礙作用<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表8曲酸的酪氨酸酶生物合成妨礙作用<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>如從表6中明顯看出的，胡椒基l-蓋基醚在無細胞毒性的濃度下濃度依賴性地表現(xiàn)出酪氨酸酶生物合成妨礙作用。順便提及的是，沒有酪氨酸酶活性妨礙作用。同時，正如從表7和8中明顯看出的，曲酸濃度依賴性地妨礙酪氨酸酶活性。從這一結(jié)果中，證實本發(fā)明的黑素生成抑制劑不妨礙酪氨酸酶活性，但妨礙酪氨酸酶生物合成并表現(xiàn)出新的妨礙黑素生成活性且該活性為曲酸活性的10倍或IO倍以上。實施例3安全性試驗對胡椒基1-蓋基醚進行皮膚致敏試驗、皮膚刺激試驗和光毒性試驗以檢驗該化合物的安全性。結(jié)果如表9中所示。表9胡椒基1-蓋基醚的安全性試驗皮膚刺激陰性(1%,給豚鼠開放涂布)皮膚致敏陰性(iy。，豚鼠最大化)光毒性陰性(iy。，uv應用在豚鼠上)在所有試驗中，在濃度為1%下結(jié)果均呈陰性，且證實本發(fā)明的黑素生成抑制劑是高度安全的。實施例4通過常規(guī)方法生產(chǎn)具有如下組成的霜劑硬脂酸失水山梨糖醇單硬脂酸酯聚氧乙烯(20摩爾)失水山梨糖醇單硬脂酸酯丙二醇胡椒基1-蓋基醚甘油三辛酸酯角鯊烯亞硫酸氫鈉對羥基苯甲酸乙酯香料去離子水按質(zhì)量計6.0%按質(zhì)量計2.0%按質(zhì)量計1.5%按質(zhì)量計10.0%按質(zhì)量計7.0%按質(zhì)量計10.0%按質(zhì)量計5.0%按質(zhì)量計Q.01%按質(zhì)量計0.3%適量余量實施例5通過常規(guī)方法生產(chǎn)具有如下組成的霜劑。十八烷醇按質(zhì)量計7.0%硬脂酸按質(zhì)量計2.0%氫化羊毛脂按質(zhì)量計2.0%角篁烷按質(zhì)量計5.0%2-辛基十二烷醇按質(zhì)量計6.0%聚氧乙烯(25摩爾)鯨蠟醇醚按質(zhì)量計3.0%甘油單硬脂酸酯按質(zhì)量計2.0%丙二醇按質(zhì)量計5.0%胡椒基1-蓋基醚按質(zhì)量計0.05%香料適量亞石危酸氫鈉按質(zhì)量計Q.03%對羥基苯曱酸乙酯按質(zhì)量計0.3%去離子水余量實施例6通過常規(guī)方法生產(chǎn)具有如下組成的乳劑。鯨蠟醇凡士林液體石蠟聚氧乙烯(IO摩爾)聚乙二醇15三乙醇胺胡椒基1-蓋基醚亞石克酸氬鈉按質(zhì)量計2.5%按質(zhì)量計1.5%按質(zhì)量計5.0%按質(zhì)量計10.0%按質(zhì)量計2.0%按質(zhì)量計3.0%按質(zhì)量計1.0%按質(zhì)量計10.0%按質(zhì)量計0.01%對羥基苯甲酸乙酯羧基乙烯基聚合物香料去離子水按質(zhì)量計0.3%按質(zhì)量計0.05%適量余量實施例7通過常規(guī)方法生產(chǎn)具有如下組成的乳劑。(油相)十八烷醇角鯊烯凡士林脫臭的液體羊毛脂月見草(OenotheratetrapteraCav.)油肉豆蔻酸異丙酯甘油單油酸酯聚氧乙烯(60摩爾)硬化蕘麻油對羥基苯曱酸乙酯對羥基苯甲酸丁酯胡椒基1-蓋基醚熊果苷香料(水相)亞石危酸氬鈉甘油透明質(zhì)酸鈉羧基乙烯基聚合物氫氧化鉀純水按質(zhì)量計1.5%按質(zhì)量計2.0%按質(zhì)量計2.5%按質(zhì)量計1.5%按質(zhì)量計2.0%按質(zhì)量計5.0%按質(zhì)量計2.0%按質(zhì)量計2.0%按質(zhì)量計Q.05%按質(zhì)量計0.2%按質(zhì)量計0.1%按質(zhì)量計1.0%按質(zhì)量計1.0%適量按質(zhì)量計0.01%按質(zhì)量計5.0%按質(zhì)量計Q.01%按質(zhì)量計0.2%按質(zhì)量計0.2%余量通過常規(guī)方法生產(chǎn)具有如下組成的凝膠。95%乙醇按質(zhì)量計10.0%二丙二醇按質(zhì)量計15.0%聚氧乙烯(50摩爾)油醇醚按質(zhì)量計2.0%羧基乙烯基聚合物按質(zhì)量計1.0%氫氧化鈉按質(zhì)量計Q.15%L-精氨酸U-alginine)按質(zhì)量計0.1%胡椒基1-蓋基醚按質(zhì)量計1.0%胡椒基正-丁基醚按質(zhì)量計1.0%對幾基苯甲酸甲酯按質(zhì)量計0.2%香料適量去離子水余量實施例9通過常規(guī)方法生產(chǎn)具有如下組成的美容化妝水。乙醇(95%)按質(zhì)量計10.0%聚氧乙烯(20摩爾)辛基十二烷醇按質(zhì)量計1.0%對羥基苯曱酸甲酯按質(zhì)量計0.15%羥泛酸乙醚按質(zhì)量計0.1%胡椒基異戊醚按質(zhì)量計Q.05%氫氧化鉀按質(zhì)量計0.1%甘油按質(zhì)量計5.0%二丙二醇按質(zhì)量計10.0%亞硫酸氬鈉按質(zhì)量計Q.03%羧基乙烯基聚合物按質(zhì)量計0.2%純水余量實施例10通過常規(guī)方法生產(chǎn)具有如下組成的敷劑二丙二醇聚氧乙烯(60摩爾)硬化蓖麻油胡椒基月桂基醚胡椒基1-蓋基醚橄欖油醋酸生育酚對羥基苯曱酸乙酯香料亞硫酸氬鈉聚乙烯醇(皂化度90;聚合度2000)乙醇純水實施例11通過常規(guī)方法生產(chǎn)具有如下組成的軟骨聚氧乙烯(30摩爾)鯨蠟基醚甘油單硬脂酸酯液體石蠟凡士林鯨蠟醇對羥基苯甲酸曱酯對羥基苯曱酸丁酯甘油單硬脂酸酯胡椒基1-蓋基醚丙二醇按質(zhì)量計5.0%按質(zhì)量計5.0%按質(zhì)量計0.1%按質(zhì)量計0.1%按質(zhì)量計5.0%按質(zhì)量計0.2%按質(zhì)量計0.2%按質(zhì)量計0.2%按質(zhì)量計0.03%按質(zhì)量計13.0%按質(zhì)量計7.0%余量按質(zhì)量計2.0%按質(zhì)量計10.0%按質(zhì)量計10.0%按質(zhì)量計40.0%按質(zhì)量計6.0%按質(zhì)量計0.1%按質(zhì)量計0.1%按質(zhì)量計2.0%按質(zhì)量計2.0%按質(zhì)量計10.0%去離子水余量香料適量(生產(chǎn))將丙二醇加入到去離子水中，隨后通過加熱得到溶液。將該溶液保持在7ox:下(它成為水相)。在7ox:下混合其它成分而得到溶液(它成為油相)；將油相加入到水相中；使用勻化器均勻乳化該混合物；冷卻該乳劑且然后包裝以獲得產(chǎn)品。本發(fā)明提供了含有胡椒基醇并具有優(yōu)良黑素生成抑制作用的新黑素生成抑制劑以及含有該黑素生成抑制劑且高度穩(wěn)定和高度安全的并具有極其有益皮膚作用的皮膚制劑。本發(fā)明還提供了包括在上述胡椒基醇衍生物中的且適用作上述新黑素生成抑制劑成分的新胡椒基醇衍生物。權(quán)利要求1.黑素生成抑制劑，其特征在于它含有由如下通式(1)表示的胡椒基醇的至少一種其中，R為選自由丙基、正丁基、異丁基、異戊基、己基和辛基組成的組的直鏈或支鏈烷基。2.皮膚制劑，其特征在于它含有權(quán)利要求1中所述的黑素生成抑制劑。3.皮膚制劑，其特征在于它含有按質(zhì)量計0.001至20.0%的權(quán)利要求1中所述的黑素生成抑制劑。4.權(quán)利要求2或3的皮膚制劑，它具有霜劑、洗劑、乳劑、凝膠、美容化妝水、敷劑或軟骨的形式。全文摘要本發(fā)明涉及黑素生成抑制劑和含有它的皮膚制劑。本發(fā)明的黑素生成抑制劑的特征在于它含有由如下通式(1)表示的胡椒基醇的至少一種類型，其中R為含有13至18個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有13至18個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基或任選取代的脂環(huán)族烷基。所述的黑素生成抑制劑在穩(wěn)定性和安全性上優(yōu)良且具有高度黑素生成抑制的作用；以及含有所述黑素生成抑制劑的皮膚制劑非常穩(wěn)定、安全且具有足夠的有益皮膚作用和充分治愈皮膚色素沉著異常的作用。文檔編號A61K31/357GK101390852SQ20081017080公開日2009年3月25日申請日期2004年2月12日優(yōu)先權(quán)日2003年2月14日發(fā)明者玉井英子,石田賢哉申請人:高砂香料工業(yè)株式會社