專利名稱：：廣譜2-氨基-苯并噻唑磺酰胺類hiv蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-氨基-苯并噻唑磺跣胺類，及其作為廣謙HIV蛋白酶抑制刑的用途，它們的制備方法以及以及包含它們的藥物組合物和診斷用試刑盒.本發(fā)明還涉及本發(fā)明中的2-氨基苯聰唑磧跣胺類與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒刑的組合.本發(fā)明進(jìn)一步涉及它們在分析試驗中作為參考化合物或試刑的用途.
背景技術(shù)：
：已知引起獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病毒有各種不同的名稱，包括T淋巴細(xì)胞病毒III(HTLV-III)或淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(LAV)或艾滋病相關(guān)病毒(ARV)或人免疫缺陷病毒(HIV).至今為止，已經(jīng)鑒定出兩種不同的類型，即HIV-l和HIV-2.在下文中，將用HIV概括性地來表示這些病毒.逆轉(zhuǎn)錄病毒生命周期中的關(guān)鍵途徑之一是通過天冬氦酸蛋白酶對多蛋白前體進(jìn)行加工.例如，在HIV病毒存在時，通過HIV蛋白醉加工gag-pol蛋白.通過天冬氨酸蛋白酶對多蛋白前體進(jìn)行適宜的加工對于感染性病毒體的裝配是必需的，從而使天冬氨酸蛋白酶成為抗病毒療法中的治療靶點.更具體而言，在HIV的治療中HIV蛋白酶是治療靶點.通常將HIV蛋白酶抑制刑(Pis)與其它抗HIV化合物聯(lián)合給藥至AIDS病人，所述其它抗HIV化合物例如核苷逆轉(zhuǎn)錄醉抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄醉抑制刑(NNRTIs)、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制刑(NtRTIs)6或其它蛋白酶抑制刑.盡管亊實上這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類藥非常有用，但是它們具有一個共同的局限性，即HIV病毒中的靶醉會突變使已知藥的藥效降低，或甚至對這些突變型HIV病毒無效.或者，換言之，HIV病毒對可用藥產(chǎn)生了不斷增長的抗藥性.逆轉(zhuǎn)錄病毒特別是HIV病毒對抑制劑的抗藥性是引起治療失敗的主要原因.例如接受抗HIV聯(lián)合治療的半數(shù)病人不會對治療完全響應(yīng)，這主要是因為病毒對一種或多種所用藥產(chǎn)生抗藥性.而且，已經(jīng)顯示出抗藥性病毒被帶到新感染的個體后，可導(dǎo)致這些首次用藥病人的治療選擇嚴(yán)重受限.2003年7月在巴黎舉行的國際AIDS會議上，研究者們發(fā)表了到目前為止有關(guān)AIDS藥抗藥性的發(fā)展研究，其中指出歐洲所有新感染人群中的大約10%攜帶抗藥性菌林.在圣弗蘭西斯科的高危市中心中進(jìn)行了測定抗藥性傳播的小規(guī)模試驗.該試驗顯示27%的抗藥性髙水平.因此，本領(lǐng)域中需要一種用于逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，特別是AIDS治療的新化合物.本領(lǐng)域中特別急需不僅對野生型HIV病毒有活性，而且對日益普遍的抗藥性HIV病毒也有活性的化合物.已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒刑通常以聯(lián)合治療方案給藥，這最終會引起上述的抗藥性.這通常會迫使醫(yī)師提高活性藥物的血漿水平，以使得所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒刑恢復(fù)對突變型HIV病毒的有效性.其結(jié)果就是非常有害的藥丸負(fù)栽增加.提高血漿水平還可能會導(dǎo)致增加對治療處方不順從的風(fēng)險.因此，不僅化合物對廣泛的HIV突變體顯示活性是很重要的，在廣泛的突變型HIV菌株中抗突變型HIV病毒的活性和抗野生型HIV病毒的活性之間的比例(也被定義為折疊抗藥性或FR)差異很小或幾乎沒有也是很重要的.像這樣的話，在突變型HIV病毒對活性成份的敏感性增加之后，病人就可以在較長時間內(nèi)維持相同的聯(lián)合治療方案.發(fā)現(xiàn)對于野生型和多種突變體均有高效能的化合物也很重要，因為如果治療水平遵循最小量則會減少藥丸負(fù)栽.減少藥丸負(fù)栽的另一個方法就是發(fā)現(xiàn)具有良好生物利用度即有利的藥代動力學(xué)和代謝特征的抗HIV化合物，這樣的話每日刑量就能被減至最小和相應(yīng)所服用的藥丸數(shù)量也被減至最少.抗HIV化合物另外一個有利的特征就是抑制刑的血漿蛋白結(jié)合對其效能影響最小或甚至無影響.因此，醫(yī)學(xué)上非常需要一種能廣詳對抗突變型HIV病毒并且在折疊抗藥性中幾乎沒有差異的蛋白酶抑制劑.這些蛋白醉抑制劑的另外的優(yōu)點就是具有良好生物利用度和血漿蛋白結(jié)合對其效能影響最小或甚至無影響.至今為止，一些蛋白醉抑制刑已在市場上出售或正在研制中.一種特定的核心結(jié)構(gòu)已經(jīng)公開在許多參考文獻(xiàn)中(如下所述)，如WO95/06030,WO96/22287,WO96/28418,WO96/28463，WO96/28464，WO96/28465和WO97/18205.其中公開的化合物被描述為逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制刑.WO99/67254公開了4-取代的-苯基橫酰胺類，它能抑制多重抗藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶.令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的2-氨基-苯并豕唑磺耽胺類具有有利的病毒學(xué)療效特征.它們不僅對野生型HIV病毒有活性，還顯示抗各種對已知蛋白醉抑制刑具有抗藥性的突變型HIV病毒的廣譜活性.本發(fā)明還涉及具有如下通式的2-氨基-苯并噻唑蛋白蘇抑制劑及其N-氧化物類、鹽類、立體異構(gòu)形式、外消旋混合物、前藥、醋類和代謝產(chǎn)物在制備有用的抑制被突變型HIV蛋白醉感染的哺乳動物中所述突變型HIV蛋白酶的藥物中的用途.所述哺乳動物特別是指人.本發(fā)明的化合物在制備有用的抑制廣泛突變型HIV蛋白醉類的藥物中特別有用.其中R,為六氦呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氫呋喃基、聰唑基、噻唑基、吡啶基、或任意地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Cw烷基、羥基、氨基、由素、氨基d-4烷基和單或二(Cw烷基)氛基；R2是氫或Ch坑基；L是直接結(jié)合基，-0-、CH亞烷基-0-或-0-d"亞烷基；R3是笨基Ci—坑基;R5是氫或Cw烷基；FU是氳或Cw烷基.特別令人感興趣的是通式(I)化合物的游離堿、鹽、N-氣化物形式，以及它們的立體異構(gòu)形式.另外特別令人感興趣的是本發(fā)明的化合物在制備有用的抑制被突變型HIV蛋白醉感染的哺乳動物中所述突變型HIV蛋白醉的藥物中的用途，其中R,為四氬呋喃基、嗯唑基、噻唑基、吡咬基、或被一個或多個取代基任意取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Cw烷基、幾基、氨基、鹵素、氨基d—坑基和單或二(Cw烷基)41^.HIV蛋白酶的突變體被定義為HIV蛋白酶，相對于野生型HIV蛋白酶的氨基酸序列而言它的氨基酸序列中具有至少一個突變.為了表示本文中出現(xiàn)的突變體，可以使用HXB2野生型(HIVIIIBLAI野生型)作為參考，其序列能在NIH'sGenBank中找到.HIV蛋白醉對藥物的"敏感性"或"抗藥性"的標(biāo)準(zhǔn)通過商業(yè)可得的HIV蛋白醉抑制刑來建立.如上文中所解釋的，現(xiàn)有的HIV蛋白酶抑制刑商品隨著時間的過去可能會喪失抗病人中HIV病毒種群的有效性.由于強(qiáng)制于特定的HIV蛋白醉抑制刑的存在，現(xiàn)有的HIV病毒種群，通常主要為野生型HIV蛋白蘇，突變成可能對相同的HIV蛋白蘇抑制刑不敏感的不同突變體.如果那些突變體不僅對一種特定的HIV蛋白醉抑制劑有抗藥性，而且對一種或多種其它商業(yè)可得的HIV蛋白酶抑制刑有抗藥性的話，就被稱為多重抗藥性HIV蛋白醉.突變體對特定的HIV蛋白酶抑制刑表達(dá)抗藥性的途徑之一就是使所述HIV蛋白醉抑制刑抗突變型HIV蛋白醉的EC50大于所述HIV蛋白醉抑制刑抗野生型HIV蛋白酶的EC50.上述兩者之間的比例被稱為折疊抗藥性(FR),臨床中所存在的許多突變體對商業(yè)可得的HIV蛋白醉抑制刑如沙套那韋、印地那韋、利托那韋和那非那韋，具有100或更大的折疊抗藥性.HIV蛋白蘇臨床上相關(guān)的突變體例如可表征為在氛基酸10,71和/或84位上有突變.所述臨床相關(guān)的突變型HIV蛋白醉列于表1中.本發(fā)明的化合物顯示出抗至少一種或通常是廣泛的臨床上相關(guān)的突變型HIV蛋白醉的折疊抗藥性，其范圍在0.01至100之間.通式(I)化合物的特定基團(tuán)是那些顯示出抗至少一種突變型HIV蛋白醉的折疊抗藥性在0.1至100,優(yōu)選0.1至50，更優(yōu)選0.1至30之間的通式(I)化合物.特別感興趣的是，顯示出抗至少一種突變型HIV蛋白酶的折疊抗藥性在0.1至20之間的通式(I)化合物，和更感興趣的是那些顯示出抗至少一種突變型HIV蛋白酶的折疊抗藥性在0.1至IO之間的通式(I)化合物.因此，本發(fā)明涉及通式(I)化合物在制備有用的抑制具有突變型HIV蛋白酶特別是多重抗藥性突變型HIV蛋白酶的HIV病毒復(fù)制的藥物中的用途.本發(fā)明還涉及通式(I)化合物在制備有用的治療或?qū)古cHIV病毒感染相關(guān)的疾病的藥物中的用途，其中HIV病毒的蛋白酶是突變體，特別是多重抗藥性突變型HIV蛋白醉.換言之，本發(fā)明涉及抑制被所述突變型HIV蛋白酶感染的哺乳動物中的突變型HIV蛋白蘇，特別是多重抗藥性突變型HIV蛋白醉的方法，所述方法包括用有效重的通式(I)化合物接觸所述哺乳動物中的突變型HIV蛋白醉.本發(fā)明還涉及抑制哺乳動物中HIV病毒復(fù)制的方10法，所述HIV病毒具有突變型HIV蛋白醉，特別是多重抗藥性突變型HIV蛋白酶，所述方法包括用有效量的通式(I)化合物接觸所述哺乳動物中具有突變型HIV蛋白酶的所述HIV病毒.本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療或?qū)古cHIV病毒感染相關(guān)的哺乳動物疾病的方法，其中HIV病毒的蛋白酶是突變體，特別是多重抗藥性突變型HIV蛋白酶，所述方法包括用有效量的通式(I)化合物接觸所述被感染的哺乳動物中的所述HIV病毒，其中HIV病毒的蛋白醉是突變體.特別令人感興趣的是本發(fā)明的化合物能用于治療被突變型HIV蛋白酶感染的個體的藥物制備中，所述的突變型HIV蛋白酶在氨基酸10、71或84位中的至少一位或兩位或至少所有三位上均有突變.本發(fā)明化合物中所存在的堿性氮可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何試刑季胺化，例如低級坑基由化物、硤酸二烷基醋類、長鏈由化物和芳烷基由化物.當(dāng)術(shù)語"取代的"用于定義通式(I)化合物時，是指在使用"取代的"表達(dá)中指定原子上的一個或多個氦被選自指定的基團(tuán)取代，條件是不超過指定原子的正常價數(shù)，且取代導(dǎo)致化學(xué)穗定的化合物，即化合物十分穩(wěn)定，能從反應(yīng)混合物中分離出有用的純度，并配制成治療藥物.在此使用的術(shù)語"由"或"由素'，作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分一般是指氟、氯、溴或埃.術(shù)語"Cw烷基"作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時，是指含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、丁基和2-甲基-丙基.術(shù)語"CH烷基"作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時，是指含有1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，如Cw坑基中定義的基團(tuán)和戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等等.術(shù)語"Cw亞烷基"作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時，是指含有1-6個碳原子的二價直鏈和支鏈飽和烴基，如亞甲基、1,2-亞乙基、1，3-亞丙基、1,2-亞丙基、1,4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、2-甲基-l，4-亞丁基、3-甲基-1,5-亞戊基等等.在此使用的術(shù)語"一個或多個"涵蓋了所有可利用的碳原子被適宜取代的可能性，優(yōu)選一、二或三取代.本文中所用的術(shù)語"前藥"是指藥學(xué)上可接受的衍生物如酯類、耽胺類和磷酸醋類，這樣可使衍生物在活體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物是在通式(I)化合物中定義的活性藥物.Goodman和Gilman對前藥的一般性描述(ThePharmaco-logicalBasisofTherapeutics,第8版，McGraw-Hill，Int.,Ed.1992,"BiotransformationofDrugs",笫13-15頁)在此引入作為參考.通過修飾存在于化合物上的官能團(tuán)制備本發(fā)明化合物的前藥，這種方法所得的修飾物無論在常規(guī)搮作中還是在體內(nèi)都能分解成母體化合物.前藥包括其中羥基例如在不對稱碳原子上的鞋基或氨基鍵結(jié)至任何基團(tuán)的本發(fā)明化合物，當(dāng)將前藥給藥至病人后，其分別分解成游離輕基或游離氨基.前藥的典型實例的描述可參見WO99/33795、WO99/33815、WO99/33793和WO99/33792,所有這些均在此引入作為參考.前藥的特征在于極好的水溶性，增加的生物利用度并且容易在活體內(nèi)代謝成活性抑制刑.用于醫(yī)療用途時，通式(I)化合物的鹽是其中抗衡離子為藥學(xué)或生理學(xué)上可接受的那些鹽，但是含有藥學(xué)上不可接受的抗衡離子的鹽也可以用在例如藥學(xué)上可接受的通式(I)化合物的制備或純化中.所有的鹽，無論是藥學(xué)上可接受的或不可接受的，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi).本發(fā)明化合物能夠形成藥學(xué)上可接受的或生理學(xué)上可允許的加成鹽形式，這種加成鹽可以使用適宜的酸很方便的制得，適宜的酸如無機(jī)酸如氫囟酸如鹽酸或氬溴酸、疏酸、半硤酸、硝酸、磷酸等酸；或有機(jī)酸如乙酸、天冬氨酸、十二烷基砥酸、庚酸、己酸、煙酸、丙酸、鞋基乙酸、乳酸、丙明酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、樸酸等酸.相反，所述酸加成鹽形式可以通過用適宜的堿進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化成游離堿形式.通過用適宜的有機(jī)或無機(jī)堿進(jìn)行處理，含酸性質(zhì)子的通式(l)化合物也可以轉(zhuǎn)化為它們無毒的金屬鹽或胺加成鹽形式.適宜的堿鹽形式包括例如銨鹽，堿金屬及堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等等，與有機(jī)堿如芐星青霉素、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)所成的鹽，及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等所成的鹽.相反，所述堿加成鹽形式可以通過用適宜的酸進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形式.術(shù)語"鹽類"還包括本發(fā)明化合物可以形成的水合物及溶刑加成形式.這種形式的實例是例如水合物、醇化物等等.本發(fā)明的N-氧化物是指包括其中一個或數(shù)個氮原子被氧化成所謂的N-氣化物的通式(1)化合物.本發(fā)明的化合物也可以存在于它們的互變異構(gòu)形式中.這種形式雖然沒有在上述通式中明確指出，但也被確定包括在本發(fā)明范圍內(nèi).如在上文中使用的術(shù)語"本發(fā)明化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式"定義為本發(fā)明化合物可以包括由相同原子通過相同序列鍵連接而組成的所有可能的化合物，但是這些化合物具有不可互變的不同的三維結(jié)構(gòu).除非另外提到或指出，化合物的化學(xué)名稱包括所述化合物可能具有的所有合理的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，該混合物可以包括所述化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體.本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式，不論是純的形式還是彼此的混合物，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi).在此提及的化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式定義為基本上不含所述化合物和中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其它對映異構(gòu)形式或非對映異構(gòu)形式的異構(gòu)體.特別是，術(shù)語"立體異構(gòu)純"是指具有立體異構(gòu)過量至少為80N(即最少90X的一種異構(gòu)體和最多ION的其它異構(gòu)體)，立體異構(gòu)過量最高為IOOX(即IOOX的一種異構(gòu)體，不存在其它異構(gòu)體)的化合物和中間體，更具體而言，化合物和中間體的立體異構(gòu)過量為90X-IOOX，甚至立體異構(gòu)過量為94X-100X和更特別是立體異構(gòu)過量為97^-100、術(shù)語"對映異構(gòu)純"和"非對映異構(gòu)純"應(yīng)該作同樣的理解，然而要注意所討論的分別是混合物的對映異構(gòu)過量和非對映異構(gòu)過量.本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式可以通過使用本領(lǐng)域已知的方法獲得.例如，對映異構(gòu)體可以通過用旋光性活性酸或械選摔結(jié)晶它們的非對映鹽類而彼此分離開來.它們的實例有酒石酸、二苯甲跣基酒石酸、二甲苯甲跌基酒石酸和樟腦橫酸.或者，使用手性固定相通過色譜技術(shù)分離對映異構(gòu)體.所述純的立體化學(xué)異構(gòu)形式可以衍生自適宜原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式，條件是發(fā)生的反應(yīng)是立體選擇性的.優(yōu)選，如果需要特定的立體異構(gòu)體的話，所述化合物應(yīng)當(dāng)通過立體有擇制備方法合成.這些方法使用對映異構(gòu)純起始原料是有利的.通式(I)的非對映異構(gòu)外消旋化合物可以通過常規(guī)方法分別獲得.可以有利使用適宜的物理分離方法，如選摔性結(jié)晶和色譜法，如柱色謙法.本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚的知道，通式(I)化合物含有至少兩個不對稱中心，并且因此會以不同的立體異構(gòu)形式存在.這兩個不對稱中心在下困中用()表示.通式(1)化合物中每個不對稱中心的絕對構(gòu)型可用立體化學(xué)描述符號R和S表示，這種R和S符號符合PureAppl.Chem.1976，45，11-30中描述的規(guī)則.帶有鞋基并且用星號()標(biāo)記的破原子優(yōu)選具有R構(gòu)型.帶有^基并且用星號()標(biāo)記的碳原子優(yōu)選具有S構(gòu)型.本發(fā)明還打算包括本發(fā)明化合物中原子的所有同位素.同位素包括具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子.舉例但不作為限制，氫的同位素包括氚和氘.破的同位素包括C-13和C-14.當(dāng)在下文中使用時，術(shù)語"通式(I)化合物"，或"本發(fā)明化合物"或類似術(shù)語是指包括通式(I)化合物及其N-氣化物、鹽類、立體異構(gòu)形式、外消旋混合物、前藥、醋類和代謝產(chǎn)物，以及它們的季氮類似物，一些通式(1)化合物已公開在WO95/06030中，即{US,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺跌基)-異丁基-氨基]-1-千基-2-羥丙基}-氨基甲酸節(jié)基酶；((1S,2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-卜節(jié)基-2-羥丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基醋；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-橫?；?-異丁基-氨基-1-節(jié)基-2-羥丙基}-氨基甲酸噱唑-5-基甲基酶；{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并噱唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；3-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-l-節(jié)基-2-羥丙基)-2-甲基-苯酰胺；氨基-{(1S,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基]-1-節(jié)基-2-羥丙基}-2-甲基-苯酰胺；5-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺耽基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯酰胺；N-((IS，2R)-3-[(2-氦基-苯并噻唑-6-磺耽基)-異丁基-氨基]-l-節(jié)基-2-羥丙基)-2-甲基-苯酰胺；N-{(1S,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-異丁基-氛基]-l-千基-2-羥丙基}-4-羥基-2-甲基-苯跌胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫跌基)-異丁基-氨基]-l-千基-2-幾丙基}-3-羥基-2-甲基-苯酰胺；和{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-節(jié)基-2-羥丙基)-氨基甲酸(S)-(四氬呋喃-3-基)酯.因此，本發(fā)明還涉及通式(I)化合物及其N-氣化物、鹽類、立體異構(gòu)形式、外消旋混合物、前葯、酴類和代謝產(chǎn)物，(I)其中R，是六氫吹喃并[2，3-b]呋喃基、四氬呋喃基、鵬唑基，*唑基、吡啶基或被一個或多個取代基任意取代的苯基，所迷取代基獨(dú)立地選自Cw烷基、羥基、氨基、鹵素、4U^Cw烷基和單-或二(Cw烷基)氨基；R2是氦或Cw烷基；L是直接結(jié)合基，-0-、Cw亞烷基-O-或-O-Cw亞烷基；15Rj是笨基Cw坑基;IU是Cw烷基；R5是氬或Cw烷基；R6是氫或Cw烷基；所提供的化合物包括如下這些{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-橫?；?-異丁基-氡基]-1-節(jié)基-2-羥丙基}-氨基甲酸芐基酯；US，2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-橫?；?-異丁基-氨基-l-爺基-2-羥丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基醋；{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-1-節(jié)基-2-羥丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基癍；{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-l-節(jié)基-2-羥丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；3-氨基-(1S，2R)-3-[(2-氦基-苯并噻唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基]_1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯酰胺；4_氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯酰胺；5-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-節(jié)基-2-羥丙基}-2-甲基-苯酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并盡唑-6-橫跣基)-異丁基-氨基-l-節(jié)基-2-羥丙基}-2-甲基-苯酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-4-羥基-2-甲基-苯耽胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫暁基)-異丁基-氨基〗-l-芐基-2-羥丙基)-3-羥基-2-甲基-苯酰胺；和{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-氨基甲酸(S)-(四氬呋喃-3-基)酯.令人感興趣的化合物是通式(I)的那些化合物，其中L是六氬呋喃并[2，3-b呋喃基或聰唑基.其它令人感興趣的化合物是通式(I)的那些化合物或?qū)儆谒鼈內(nèi)魏稳魏蝸喗M的那些化合物，其中R,是六氣呋喃并[2,3-b]呋喃基、四氬呋喃基、哪唑基、噻唑基、和L是直接結(jié)合基.仍令人感興趣的化合物是通式(I)的那些化合物或?qū)儆谒鼈內(nèi)魏蝸喗M的那些化合物，其中R,是六氬呋喃并[2,3-b]呋喃基、嚼唑基、噱唑基、吡啶基、或被一個或多個取代基任意取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Cw烷基、羥基、氨基、由素、氨基Cw坑基和單-或二(Cw烷基)氨基；和L是-O-.其它仍令人感興趣的化合物是通式(I)的那些化合物或?qū)儆谒鼈內(nèi)魏蝸喗M的那些化合物，其中R,是六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氫呋喃基、嗯唑基、或被一個或多個取代基任意取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Ch坑基、羥基、氨基、鹵素，氨基Cw烷基和單-或二(Ch烷基)氨基；和L是Cw亞烷基-O-，其中的-O-附加到醜胺的氮上.還是令人感興趣的化合物是通式(1)的那些化合物或?qū)儆谒鼈內(nèi)魏蝸喗M的那些化合物，其中R,是六氨呋喃并[2,3-b呋喃基、四氫呋喃基、嗯唑基、嚷唑基、吡啶基、或被一個或多個取代基任意取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、鹵素、氨基Cw烷基和單-或二(d—烷基)氨基；和L是-0-Cw亞烷基，其中-0-附加到R,基團(tuán)上.適宜的化合物是通式(I)的那些化合物或?qū)儆谒鼈內(nèi)魏蝸喗M的那些化合物，其中Rs和R6中至少一個是Ch坑基，尤其是Rs是甲基和R6是氦或甲基，更尤其是Rs是甲基和R6是氫.特別令人感興趣的化合物是通式(I)的那些化合物或?qū)儆谒鼈內(nèi)魏蝸喗M的那些化合物，其中-L-R,是-0-(六氫呋喃并[2，3-b呋喃基)、-O-四氫呋喃基、-O-甲基-(任意取代的苯基)、-O-甲基-吡啶基、-O-甲基-噻唑基、-O-甲基-瞎唑基、-甲基-O-(任意取代的苯基)或任意取代的苯基.優(yōu)選的是苯基上任意的取代基選自甲基、氨基、羥基、由素、氨甲基.特別令人感興趣的化合物是通式(I)的那些化合物或?qū)儆谒鼈內(nèi)魏蝸喗M的那些化合物，其中R,是六氫呋喃并[2，3-b呋喃基、四氦呋喃基、聰唑基、噻唑基、吡啶基或被一個或多個取代基任意取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Cw烷基、羥基、氨基、氣、溴、氨基Cw烷基和單-或二(Cw烷基)氨基.適宜的是，下列限定中的一種或多種用于上述提及的令人感興趣的通式(I)化合物亞組或特別令人感興趣的亞組R2是氫；R3是苯甲基；W是C,h坑基，特別是異丁基；R5是氦或甲基；R6是氫或甲基.通式(I)化合物或它們的任何亞組化合物令人感興趣的組合的形成為R2是氫；^是苯甲基和I^是Ch坑基，尤其是異丁基；通式(I)化合物的特別亞組被定義為包括通式(1)的那些化合物，其中RS和R'都是氦.通式(I)化合物或?qū)儆谒鼈內(nèi)魏蝸喗M的那些化合物的其它特別的亞組，其中-L-R1是-O-(六氬呋喃并[2,3-b]呋喃基)、-O-四氫呋喃基、-0-甲基-豕唑基、-O-甲基-嚼唑基、-甲基-O-(2,6-二甲基苯基)、-甲基-0-(4-氨甲基-2，6-二甲基苯基)、-甲基-0-(4-氛基-2,6-二甲基苯基)、3-羥基-2-曱基-苯基或3-氨基-2-甲基-苯基；和W是甲基或氨和R6是氦.優(yōu)選的化合物有{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-異丁基-氦基]-l-芐基-2-羥丙基)-氨基甲酸六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}_氨基甲酸*唑-5-基曱基癍；{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-磺?；?—氨基]-丙基)-氨基甲酸六氳呋喃并[2,3-b呋喃-3-基癍；U-芐基-3-[(2-di曱氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-異丁基-氛基]-2-羥基-丙基)-氨基甲酸六氬呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基醋；(3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基)-氨基甲酸芐基酯；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；U-[(2-氨基-苯并瘙唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基醋；3-氨基4-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-確glb基)-異丁基-氨基]-l-千基-2-羥丙基)-2-甲基-苯耽胺；N-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-3-羥基-2-甲基-苯酰胺；{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-氨基甲酸四氬呋喃-3-基醋；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯跣胺；N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噱唑-6-橫?；?-氨基-丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-碌酰基)-異丁基-氨基]-l-芐基-2-羥丙基}-3-氟-2-甲基-苯酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基)-2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫?；?一氨基]-丙基卜氨基甲酸噻唑-5-基甲基醋；3-氨基^-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并瘙唑-6-磺?；?_氨基]-丙基}-2-甲基-苯酰胺；{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫?；?—氨基-丙基)-氨基甲酸四氬呋喃-3-基醋；N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺觥基)-氨基]-丙基}-3-羥基-2-甲基-苯酰胺；N-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；2-(4-氨甲基-2,6-二甲基-苯氣基)~N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-氨基]-丙基)-乙耽胺；2-(4-氨基-2,6-二甲基-苯氧基)-N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-氨基]-丙基)-乙跣胺；N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-氨基]-丙基}-4-溴-2-甲基-苯酰胺；U-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺?；?—氨基]-丙基)-氨基甲酸螺唑-5-基甲基醋；4-氡基邛-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲4U^-苯并^唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基}-3-羥基-2-甲基-苯耽胺；它們的N-氣化物和鹽類及其立體異構(gòu)形式.其它令人感興趣的化合物包括{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-碌跣基)—氨基]-丙基)-氨基甲酸六氬呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基醋；{1-芐基-3-[(2-二甲氨基-笨并*唑-6-磺?；?-異丁基-氨基-2-羥基-丙基}-氛基甲酸六氯呋喃并[2，3-b呋喃-3-基癍；^{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氦基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙耽胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-磺酰基)-異丁基-氨基]-l-芐基-2-羥丙基-3-氟-2-甲基-苯酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氣基)-乙跣胺；{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-磺耽基)—氨基-丙基)-氨基甲酸噱唑-5-基甲基醋；3-氨基咄-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-磺?；?-氨基-丙基}-2-甲基-苯耽胺；{1-芐基_2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺?；?—氨基]-丙基}-氨基甲酸四氬呋喃-3-基醋；N-U-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-氨基-丙基}-3-羥基-2-甲基-苯耽胺；N-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺耽基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基)-2-(4-碘-2,6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；2-(4-氨甲基-2,6-二甲基-苯氣基)-N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基)-乙酰胺；2-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氣基)-N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-氨基]-丙基)-乙耽胺；N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基}-4-溴-2-甲基-苯耽胺；U-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-磺酰基)一20氨基]-丙基)-氨基甲酸聰唑-5-基甲基醋；4-氨基4-(l-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基}-3-羥基-2-甲基-苯酰胺；它們的N-氣化物和鹽類及其立體異構(gòu)形式.最優(yōu)選的化合物是具有(1S,2R)-l-卡基-2-幾基-丙基構(gòu)型的通式(1)化合物或?qū)儆谒鼈內(nèi)魏蝸喗M的化合物的那些對映異構(gòu)形式.通式(I)的那些化合物或?qū)儆谒鼈內(nèi)魏蝸喗M的那些化合物，其中氨基甲酸衍生物的六氬呋^j并[2,3-b呋喃-3-基酯形式優(yōu)選以(3R，3aS，6aR)形式存在，如(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并!*唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-氨基甲酸的(3R,3aS，6aR)-六氦呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯.通式(1)化合物通?？梢允褂妙愃朴谝韵聟⒖嘉墨I(xiàn)中所述的方法制備，如W095/06030、W096/22287、W096/28418、W096/28463、W096/28464、W096/28465和W097/18205.制備本發(fā)明化合物的具體反應(yīng)步驟描述如下.在下述的制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可從介質(zhì)中分離，并且如果必要的話，可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法例如萃取法、結(jié)晶法、研磨法及色謙法進(jìn)行進(jìn)一步純化.流程A^!s^]/、RC1S03HBoc,。h-""XXH"R。(a.6)按照EP-A-0，445，926中描述的方法制備2-氛基-6-氟代磺?；讲⑧暹蜓苌?中間體a-2).中間體a-4通過如下制備，根據(jù)W097/18205和流程B中描述的方法制得的中間體a-3與中間體a-2在惰性反應(yīng)溶刑如二氯甲烷中，并且在堿如三乙胺存在下，在低溫如0匸時反應(yīng).中間體a-3中的Boc基團(tuán)是叔-丁氣羰基保護(hù)基.其它適宜的保護(hù)基如苯二甲酰亞胺基或芐氧羰基可以方便的取代它.中間體a-4可用酸如異丙醇中的鹽酸或三象乙酸脫保護(hù)，脫保護(hù)依賴于苯嚼唑2位上的氨基性質(zhì)，在適宜的溶刑如乙醇和二嗯烷的混合物中進(jìn)行，從而制得中間體a-5.所述中間體a-5可以進(jìn)一步與通式R,-L-C(=0)-OH的中間體，在堿如三乙胺(供醉類產(chǎn)生氨基甲酸醋)的存在下以及任選的在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)(供羧酸產(chǎn)生耽胺)或醇如叔丁醇的存在下，在適宜的溶刑如二氣甲坑中反應(yīng)，由此制得中間體a-6.^和IU均是氳的通式(I)化合物特異通過類似于流程A中描述的方法很方便的制備，并且l和R6之一被適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)如乙跣基或烷氣羰基取代.在此情形下，脫保護(hù)可與分子左側(cè)氮原子的脫保護(hù)同時發(fā)生.在上述制備中使用的許多中間體和起始原料是已知化合物，然而其它的也可以通過本領(lǐng)域已知的制備所述或類似化合物的方法制得.流程B中間體b-2，對應(yīng)于流程A中的中間體，可以通過在適宜的溶刑如異丙醇中將通式H2N-R4的胺添加至中間體b-l而制備.在流程B中，只有b-l是純對映異構(gòu)體時，才能獲得通式b-2的對映異構(gòu)純化合物.如果b-l是立體異構(gòu)體的混合物，那么b-2也將包括立體異構(gòu)體的混合物.按照本領(lǐng)域已知的將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，通式(l)化合物也可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的形式.所述的N-氣化反應(yīng)通常通過通式(I)的起始原料與適宜的有機(jī)或無機(jī)過氣化物反應(yīng)而進(jìn)行.適宜的無機(jī)過氧化物可以包括，例如，過氣化氬、堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氣化鉀；適宜的無機(jī)過氣化物可以包括，例如，過氧化酸如苯過氣羧酸或由素取代的苯過氧羧酸如3-氣-苯過氣羧酸、過氣烷酸如過氧乙酸、烷基過氣化氳如叔丁基過氣化氬.適宜的溶刑，例如水、低級鏈坑醇如乙醇等、烴如甲苯、稱如2-丁稱、面代烴如二氯甲烷，以及所述溶刑的混合物.本發(fā)明化合物可因此以其本身作為藥物或與其它藥物以混合物或以藥物制刑形式，用于動物中，優(yōu)選哺乳動物中，特別是人類中.更進(jìn)一步的是，本發(fā)明涉及藥物制刑，它含有至少一種有效重通式(I)化合物作為活性成份，加上常用的藥學(xué)上無害的賦形刑和輔料.該藥物制刑通常含有0.1-90重量X的通式(I)化合物.該藥物制刑可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員通過已知的方法進(jìn)行制備.為此目的，將至少一種通式(I)化合物與一種或多種固體或液體藥物賦形刑和/或輔料且如果必要的話還可結(jié)合其它藥物活性化合物配制成適宜的給藥形式或劑型，其隨后可作為藥物用在人類醫(yī)療或動物醫(yī)療中.含有根據(jù)本發(fā)明化合物的藥物可口服，不經(jīng)腸地如靜脈、直腸、吸入或局部給藥，優(yōu)選的給葯方式依賴于個體的愔形，如被治療疾病的具體情況.優(yōu)選口服給藥.本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識可熟悉用于所需藥物制刑的輔料，除了溶刑以外，也可使用膠形成刑、栓刑基質(zhì)、片刑輔料和其它活性化合物栽體、抗氣化刑、分散刑、乳化刑、抗泡沫刑、矯味刑、防腐劑、增溶刑、達(dá)到貯存效應(yīng)的試刑、緩沖物質(zhì)或著色劑.由于本發(fā)明化合物有利的藥學(xué)性質(zhì)，尤其是它們抗多重抗藥性HIV蛋白酶的活性，它們可有用的用于被HIV感染個體的治療中和這些個體的預(yù)防中.通常本發(fā)明化合物可有用的用于被病毒感染的溫血動物的治療中，所述病毒的存在由蛋白醉介導(dǎo)或依賴于蛋白酶.本發(fā)明化合物可以預(yù)防或治療的疾病，尤其是與HIV和其它致病逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的疾病，包括AIDS、AIDS-相關(guān)復(fù)合癥(ARC)、進(jìn)行性泛發(fā)性淋巴結(jié)病(PGL),以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性CNS疾病，如HIV介導(dǎo)的癡呆和多發(fā)性硬化.所述治療方法包括以有效量全身給藥至HIV感染的患者，以對抗與多重抗藥性蛋白醉的HIV病毒相關(guān)的疾病.還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物能抑制含多重抗藥性HIV-蛋白醉或暴露于多重抗藥性HIV蛋白醉中的離體樣本.因此，本發(fā)明化合物能用于抑制存在于含或懷疑含或暴露于多重抗藥性HIV-蛋白醉的體液樣本中的多重抗藥性HIV-蛋白蘇.同樣，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的化合物和本發(fā)明化合物的組合可作為藥物使用.因此，本發(fā)明化合物還涉及含(a)本發(fā)明化合物，和(b)其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的化合物，作為結(jié)合制刑用于同時、單獨(dú)或連續(xù)治療被逆轉(zhuǎn)錄病毒，特別是多重抗藥性HIV蛋白醉的感染.因此，為了對抗或治療多重抗藥性HIV蛋白醉感染，或與所述感染相關(guān)的感染和疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS相關(guān)復(fù)合癥(ARC),本發(fā)明化合物可以與下列藥物組合以聯(lián)合給藥，例如結(jié)合抑制刑，如疏酸葡聚糖、蘇拉明、聚陰離子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806;融合抑制劑，如T20、T1249、5-螺旋、D-肽、ADS-JI;共受體結(jié)合抑制刑，如AMD3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK779;SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PR0-140RT抑制刑，如鱗甲酸和前藥；核苷RTIs，如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韋、FTC、DAPD、dOTC、DPC817;核苷酸RTIs，如PMEA、PMPA(替諾福韋)；NNRTIs,如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、8和9-CITIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC781、UC782、卡普韋林、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolideA(紅厚殼屬植物提取物)、SJ-1366、TSAO、4"-脫氨TSAO、MV150、MV026048;RNA酶H抑制刑，如SP1093V、PD126338;TAT抑制刑，如R0-5-3335、K12、K37;整合酶抑制劑，如L708906、L731988、S-1360;蛋白酶抑制刑，如安潑那韋和前藥GW908、利托那韋、那非那韋、沙奎那韋、印地那韋、洛匹那韋、帕利那韋、BMS186316、atazanavir、DPC681、DPC684、替拉那韋、AG1776、mozenavir、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC114山楂酸、U-140690;糖基化抑制劑，如澳栗精胺、脫氣吉瑞審素.該組合在某些情況下可提供協(xié)同效應(yīng)，因而可預(yù)防、基本上減輕或完全消除病毒感染及其相關(guān)癥狀.本發(fā)明化合物也可與免疫調(diào)節(jié)刑(如溴匹立明、抗人類ct干擾素抗體、IL-2、甲硤腦啡肽、干擾素、HE-2000和納曲嗣)、抗生素(如依西酸噴他脒)、細(xì)胞活素類(如Th2)、細(xì)胞活素類、化學(xué)增活素或其受體的調(diào)節(jié)刑(如CCR5)或激素類(如生長激素)聯(lián)合給藥以改善、對抗或消除HIV感染及其癥狀.在不同制刑中的聯(lián)合治療可以同時、單獨(dú)或連續(xù)給藥.或者所述聯(lián)合可作為單一制刑給藥，其中活性成分同時或單獨(dú)從制刑中釋放.本發(fā)明化合物也可與下列代謝調(diào)節(jié)刑聯(lián)合給藥至個體.這些代謝調(diào)節(jié)刑包括干擾細(xì)胞色素類代謝的調(diào)節(jié)劑，如細(xì)胞色素P450.某些調(diào)節(jié)刑可抑制細(xì)胞色素P450.已知細(xì)胞色素P450中存在數(shù)種同功酶，其中之一是細(xì)胞色素P4503A4.利托那韋是經(jīng)由細(xì)胞色素P"0的代謝調(diào)節(jié)刑.所述不同制刑中的聯(lián)合治療可以同時、單獨(dú)或連續(xù)給藥.或者所述所述聯(lián)合可作為單一制刑給藥，其中活性成分同時或單獨(dú)從制劑中釋放.這種調(diào)節(jié)刑可與本發(fā)明化合物以相同或不同比例給藥.優(yōu)選的是，所述調(diào)節(jié)刑與本發(fā)明化合物的重量比(調(diào)節(jié)劑本發(fā)明化合物)為1:l或更低，優(yōu)選比例為1:3或更低，適宜比例是l:10或更低，更適宜比例是l:30或更低.對于口服給藥形式，本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)奶砑觿?，如賦形刑、穩(wěn)定刑或惰性稀釋刑混合，并通過常規(guī)方法制成適宜的給藥形式，如片劑、包衣片刑、硬膠囊、水性、油性或醇性溶液.適宜的惰性栽體的例子有阿拉伯膠、鎂、破酸鎂、磷酸氬二鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉尤其是玉米淀粉.在此情形下，此制備可作為干燥或濕潤顆粒進(jìn)行.適宜的油性賦形刑或溶刑是植物油或動物油，如葵花油或魚肝油.用于水性或醇性溶液的適宜溶刑為水、乙醉、糖溶液或它們的混合物.聚乙二醇和聚丙二醇也可以有用的作為其它給藥形式的輔料.對于皮下或靜脈給藥，活性化合物，以及如果需要的話與常規(guī)物質(zhì)如增溶刑、乳化刑或進(jìn)一步的輔料一起加入溶液、混懸液或乳液中，通式(I)化合物也可以被低壓凍干，所得到低壓凍干物質(zhì)例如用于注射或輸注制刑的制備中.適宜的溶刑，例如水、生理鹽水溶液或醇如乙醉、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露醉溶液，或者是上述各種溶刑的混合物.以氣溶膠或噴霧形式給藥的適宜的藥物制刑，例如通式(I)化合物或其生理上可允許的鹽在藥學(xué)可接受的溶刑如乙醇或水或這些溶刑的混合物中的溶液、混懸液或乳液.如果需要的話，制刑中還可含其它的藥物輔料如表面活性刑、乳化刑和穗定刑以及拋射刑.所述制刑通常含有濃度約為0.1-50重量、尤其是約為0.3-3重量X的活性化合物.為了增加通式(I)化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穗定性,可以有利的使用oc-、P-或Y-環(huán)糊精及其衍生物.助溶刑如醉類可以改善藥物組合物中通式(I)化合物的溶解度和/或穗定性.在水性組合物的制備中，添加本發(fā)明化合物的鹽類明顯更適于增加水溶性.適宜的環(huán)糊精是ct-、或Y-環(huán)糊精(CDs)或醚類及其混合的瞇類，其中環(huán)糊精葡萄糖單元的一個或多個羥基被下列取代基取代Ch坑基，尤其是甲基、乙基或異丙基，如無規(guī)甲基化的P-CD;幾基CH烷基，尤其是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基Cw烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；Cw烷基-羰基，尤其是乙耽基；Cw烷氣羧基Cw坑基或羧基Cw烷氣基Cl-6烷基，尤其是羧甲氣基丙基或羧乙基丙基；Cw烷基羰基IL基Cw烷基，尤其是2-乙耽氣基丙基.特別值得注意的是絡(luò)合刑和/或增溶刑是P-CD、無規(guī)甲基化的P-CD、2,6-二甲基-p-CD、2-羥乙基-p-CD、2-羥乙基-Y-CD、2-羥丙基-Y-CD和(2-羧基甲氣基)丙基-P-CD，和尤其是2-鞋基-P-CD(2-HP-P-CD),術(shù)語混合的酸是指環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個環(huán)糊精羥基被不同的基團(tuán)如鞋丙基和羥乙基酸化，本發(fā)明化合物與環(huán)糊精及其衍生物結(jié)合的一種令人感興趣的制備方法記栽于EP-A-721,331中.盡管其中所描述的制劑含有抗真菌活性成分、但該方法同樣適于本發(fā)明化合物的制備中.其中描述的制刑特別適于口服給藥并且含有抗真菌刑作為活性成分，足量的環(huán)糊精或其衍生物作為增溶刑，水性酸性介質(zhì)作為整個液體栽體并且醇性助溶刑大大簡化了組合物的制備.所述制刑中也可通過加入藥學(xué)上可接受的甜味劑和/或調(diào)味刑而變得更加可口.增加藥物組合物中本發(fā)明化合物溶解度的其它常用方法記栽于W094/05263、W098/42318、EP-A-499,299和W097/44014中，所有在此均引入作為參考.更具體的是，本發(fā)明化合物可制成藥物組合物，其中含有治療有效量的顆粒，該顆粒由(a)通式(I)化合物，和(b)—種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物的固體懸浮液組成.術(shù)語"固體分散體"是指含有至少兩種成分在固態(tài)(不同于液態(tài)或氣態(tài))的體系，其中一種成分或多或少地分散在另一種或多種成分中.當(dāng)所述成分的分散體是使體系化學(xué)和物理性均一或均勻分布或含熱動力學(xué)定義的一個相時，所述固態(tài)分散體被稱為"固溶體".固溶體優(yōu)選為物理體系，因為其中的成份通常容易被給葯的有機(jī)體生物利用.術(shù)語"固體分散體"還包括不如固溶體均勻分布的分散體.所述分散體不是化學(xué)或物理均勻分布或含一個以上的相.有利地，顆粒中的水溶性聚合物是在20TC溶解于2%水溶液中，27表觀粘度為1-100mPa的聚合物.優(yōu)選的水溶性聚合物是羥丙甲基纖維素或HPMC.甲氧基取代度為大約O.8-大約2.5，羥丙基摩爾取代度為大約0.05-大約3.0的HPMC通常是水溶性的.甲氣基取代度是指纖維素分子每個脫水葡萄糖單元中的甲醚基團(tuán)的平均數(shù)，羥丙基摩爾取代度是指與纖維素分子每個脫水葡萄糖單元反應(yīng)的環(huán)氣丙烷的平均摩爾數(shù).制備上述定義的顆?？上戎苽涑煞值墓腆w分散體，隨后任選地粉碎或研磨該分散體.制備固體分散體有各種不同地技術(shù)，包括熔融擠出、噴霧干燥和溶液蒸發(fā)，優(yōu)選熔融擠出.進(jìn)一步有利地是，將本發(fā)明化合物制成毫微粒形式，其有足夠量得表面改性刑吸附在其表面以保持低于1000咖的有效平均粒度.有用的表面改性劑被認(rèn)為包括物理吸附至抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的表面而不是化學(xué)鍵合至抗逆轉(zhuǎn)錄病毒刑上的表面改性刑.適宜的表面改性刑優(yōu)選已知的有機(jī)或無機(jī)的藥用輔料.所述輔料包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑.優(yōu)選的表面改性刑包括非離子及陰離子表面改性刑.制備本發(fā)明化合物的另一個令人感興趣的方法涉及藥物組合物，其中本發(fā)明聚合物摻混在親水性聚合物中，并將該混合物作為包衣薄膜用于許多小珠粒上，從而得到能方便制得的具有良好生物利用度的組合物，其適于制備口服給藥的藥物刑型.所述珠粒包括(a)中間圃形或球形的核心，(b)親水性聚合物及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒刑，和(c)密封的包衣聚合物層.適于作為珠粒中核心的材料有許多，條件是所述材料是藥學(xué)可接受的并且具有適當(dāng)?shù)某叽绾陀捕?所迷材料的實例有聚合物、無機(jī)物質(zhì)、有機(jī)物質(zhì)和糖類及其衍生物.給藥途徑依賴于患者的狀況、結(jié)合給藥法等等.本發(fā)明的另一個方面涉及一種試刑盒或容器，其中含有有效量在試驗或分析中作為標(biāo)準(zhǔn)物或試刑測定藥物如制多重抗藥性HIV蛋白醉、HIV生長或兩者潛能的通式(I)化合物本發(fā)明的該方面可用于藥物研究中.在產(chǎn)生抗藥性疾病例如HIV的臨床管理中，本發(fā)明化合物可用于表型抗藥性監(jiān)測試驗，如已知的重組體試驗中.一種特別有用的抗藥性監(jiān)測系統(tǒng)是已知的AntivirogranjTM重組體試驗裝置.Antivirogram是一種高度自動化、高流通重、第二代的重組體試驗裝置，它可測定對本發(fā)明化合物的敏感性，尤其是對本發(fā)明化合物的病毒敏感性.(HertogsK，deBethuneMP,MillerVetal.AntimicrobAgentsChemother,1998;42(2);269-276，在此引入作為參考).令人感興趣的是，本發(fā)明化合物可以包括能在局部形成共價鍵的化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)，從而使得所述化合物具有增加的組織滯留和半襲期.在此所用的術(shù)語"化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)"是指能形成共價鍵的化學(xué)基團(tuán).反應(yīng)性基團(tuán)在水性環(huán)境中通常是穩(wěn)定的，而且通常是羧基、磷耽基、或方便的?；?，不論是酯或混合酸酐、或耽亞氨酸鹽或馬來跌亞氨酸鹽，因而能與如血液成分如白蛋白靶位上的官能團(tuán)如氨基，鞋基或琉基形成共價鍵.本發(fā)明化合物可被連接至馬來酰亞胺或其衍生物上以形成軛合物.本發(fā)明化合物或其生理上可允許鹽的給藥刑量決定于個體情形，通常根據(jù)個體情形進(jìn)行調(diào)整直至達(dá)到最佳效果.因而其依賴于給藥頻率和所用化合物在治療和預(yù)防中的效能和作用持續(xù)時間，以及感染和癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性，和受治療人或動物的性別、年齡、體重、結(jié)合給藥法和個體應(yīng)答性，以及該治療是急性還是預(yù)防性的.通常，通式(1)化合物給藥至體重約75kg的病人時，日刑量為1mg-3g,適宜的是1mg-lg,優(yōu)選3mg-0.5g，更優(yōu)選5mg-300mg.此給藥刑量可以以單一刑量的形式或分成數(shù)個如2個、3個或4個單獨(dú)刑量給藥.實施例部分通式(I)化合物的制備本發(fā)明說明書中所用的命名基于ChemicalAbstractsServicesNomenclature,實施例1:化合物2在825mg2-氨基-苯并*唑-6-磧酰酸(3-氨基-2-羥基—-苯基-丁基)-異丁酰胺和373mg三乙胺在二氣甲烷中的混合物中加入452mg1-[[[[(3R,3aS，6aR)-六氳呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氣]羰基]氣]-2,5-吡咯烷二酮(記栽于W09967417中).所述混合物在室溫下攪拌12小時.減壓蒸發(fā)二氣甲烷，在硅膠上純化粗產(chǎn)物，得到270mg化合物2(24.8X).實施例2:化合物4在350mg2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫跌酸(3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-異丁酰胺和200mg三乙胺在二氦甲烷中的混合物中加入210mg1-[[[[六氦呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧]羰基]氧-2,5-吡咯烷二嗣(記栽于W09967417中).所述混合物在室溫下攪拌12小時.減壓蒸發(fā)二氦甲烷，在硅膠上純化粗產(chǎn)物，得到260mg化合物4(55X),實施例3:化合物6在420mg2-二甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰酸(3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-異丁酰胺和98mg三乙胺在二氣甲烷中的混合物中加入230mg1-[[[[六氦呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氣]羰基氣]-2,5-吡咯烷二嗣(記栽于W09967417中).所述混合物在室溫下攪拌12小時.減壓蒸發(fā)二氯甲烷，在硅膠上純化粗產(chǎn)物，得到500mg化合物6(朗.實施例4:化合物17800mg2-氨基-苯并嚷唑-6-磺酰酸(3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-異丁酰胺，50mgHOBT(羥基苯并三唑)、420mgEDC和668mg(3,4，5-三甲基-卡基)-氨基甲酸叔丁基醋化合物與輕基乙酸在80ml二氦甲坑中的混合物，在室溫下攪拌過夜.用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物.將有機(jī)層分離，干燥和蒸發(fā)溶刑.通過色譜柱純化殘留物，得到1g[4-U3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-l-芐基-2-羥丙基氦基甲酰}-甲氧基)-3,5-二甲基-芐基]-氨基甲酸叔丁基醋(75X).將中間體(500mg)進(jìn)一步溶于甲醉(20ml)中，并滴加10ml異丙醇中的鹽酸溶液(5-6N).所述混合物在室溫下攪拌過夜.蒸發(fā)溶刑和在硅膠上純化殘留物，得到190mg化合物17(43X).實施例5:化合物27134mgof2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰酸(3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-異丁酰胺，4mgH0BT(羥基苯并三唑)，66mEDC和63mg4-溴-2-甲基苯甲酸在二氦甲烷中的混合物，在室溫下攪拌過夜.用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物.將有機(jī)層分離，蒸發(fā)和干燥溶刑.用預(yù)備的HPLC純化殘留物，得到25mg化合物27(13S).實施例6:化合物28在4.48g2-甲氨基-苯并*唑-6-橫耽酸(3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)"異丁酰胺和2.73g三乙胺在二氣甲烷的混合物中加入3.45g碳酸2，5-二氣-吡咯烷-1-基醋嗯唑-5-基甲基酴.所述混合物在室溫下攪拌12小時.減壓蒸發(fā)二氣甲烷后，在硅膠上純化粗產(chǎn)物，得到1.02g化合物28(19",表l中所列的化合物，并不是用于限定本發(fā)明的范圍，它們以類似于上述實施例之一的方法制備而且經(jīng)試驗可用于證明本發(fā)明的要求表l名稱號碼((IS，2R)-3-(2-氨基-苯并*唑-6-橫跣基)-異丁基-氨基-1-芐基-2-羥丙基}-氨基甲酸六氦呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基醋1{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并多唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基-l-節(jié)基-2-羥丙基)-氨基甲酸(3R，3aS,6aR)-六氬呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯2US,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-氨基甲酸嚷唑-5-基甲基醋3{(1S,2R)-1-節(jié)基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫?；?-氨基卜丙基}-氨基甲酸六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基醋4{(1S，2R)-1-千基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并瘙唑-6-橫?；?-氨基]-丙基)-氨基甲酸(3R,3aS，6aR)-(六氬呋喃并[2,3-b呋喃-3-基)醋5{(IS,2R)-1-芐基-3-[(2-二甲^-苯并瘙唑-6-橫?；?-異丁基-6氛基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氬呋喃并[2,3-b呋喃-3-基酯6US,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-l-節(jié)基-2-羥丙基}-氨基甲酸節(jié)基酯7N-(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并瘙唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氧基)-乙耽胺8US，2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基-1-芐基-2-羥丙基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯93-氨基-N-(2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-異丁基-氨基]-l-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯酰胺10N-((1S，2R)-3-[(2-氡基-苯并噻唑-6-磺酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-3-羥基-2-甲基-苯酰胺11{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-l-節(jié)基-2-羥丙基)-氨基甲酸四氫呋喃-3-基酯12US，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-l-千基-2-羥丙基)-氨基甲酸(S)(四氫呋喃-3-基)酯13N-US，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-異丁基-氨基〗-1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯酰胺14N-{(1S，2R)-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-磺跣基)-氨基]-丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺15N-{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-3-氟-2-甲基-苯酰胺16N-((IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-(4-氨甲基-2,6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺17{(IS,2R)-1-節(jié)基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基醋18{(1S,2R)-1-千基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫?；?-氨基]-丙基}-氨基甲酸嚷唑-5-基甲基癍三氟乙酸1932<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>抗病毒分析在細(xì)胞試驗中檢測本發(fā)明化合物的抗病毒活性，此試驗證明這些化合物具有有效的抗野生型實驗室HIV菌林(HIV-1菌林LAI)的抗HIV活性.此細(xì)胞試驗根據(jù)如下步驟進(jìn)行.細(xì)胞試驗的實驗方法將HIV-或模擬感染的MT4細(xì)胞在不同濃度抑制刑下培養(yǎng)5天.在培養(yǎng)期結(jié)束后，在無任何抑制刑存在的對照組培養(yǎng)基中，全部感染HIV的細(xì)胞都被復(fù)制的病毒殺死.通過測量MTT的濃度測量細(xì)胞存活羋，黃色水溶性四唑銀染料僅在活細(xì)胞的線粒體中轉(zhuǎn)化成紫色的甲矯.用異丙醇溶解所得到的甲維，在540nm監(jiān)測溶液的吸收，該吸收值直接對應(yīng)于完成5天培養(yǎng)后在培養(yǎng)液中殘留的活細(xì)胞數(shù)目.監(jiān)測化合物抑制病毒感染細(xì)胞的活性，并以ECs。和EC,。來表示.這些值分別代表保護(hù)受病毒致病效應(yīng)影響的50X和90X細(xì)胞的所需化合物量.在模擬感染的細(xì)胞中測重化合物的毒性，并以CCs。表示，它代表抑制50%細(xì)胞生長的所需化合物濃度.選擇性指數(shù)(SI)(CC5/EC5。比率)用于表示抑制刑抗HIV活性的選擇性.例如以pEC;,或pCCs。報道的結(jié)果，是分別以結(jié)果的負(fù)對數(shù)表示BCs?；駽C5。表示的結(jié)果.抗病毒光謙因為抗藥性HIV菌林的增多，需要測試本發(fā)明化合物抗經(jīng)臨床分離的含有多種突變體的HIV菌林(表2和3)的效力，這些突變體具有對蛋白酶抑制刑的抗藥性，并且導(dǎo)致對目前市售的藥物如沙奎那韋，利托那韋，那非那韋，印地那韋和安潑那韋表現(xiàn)出不同程度的表型交叉抗藥性.表2代表性突變型HIV菌林(A-F)的列表.<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>結(jié)果為了測重本發(fā)明化合物的廣譜活性，表3中顯示了以pEC5。(-ECs。的-log)表示的抗藥性試驗結(jié)果.表4中所列的折疊抗藥性(FR),被定義為FR-ECs。(突變型菌抹)/EC5o(HIV-1菌林LAI).大多數(shù)化合物的折疊抗藥性范圍為0,1-100.因而，本發(fā)明化合物為廣泛突變型菌株的有效抑制刑.毒性(Tox)是用模擬轉(zhuǎn)染細(xì)胞測定的pCCs。來表示，WT欄中顯示了對抗野生型的pCC5。.表3抗苗抹A-F的毒性試驗和抗藥性試驗的結(jié)果(以pECs。表示)，ND是指沒有測定<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>一些化合物還進(jìn)行了抗大范圍突變型HIV蛋白蘇病毒的試驗，例如化合物l進(jìn)行了抗超過20個突變型蛋白酶的一組試驗，發(fā)現(xiàn)化合物的1抗最敏感型突變體的pIC"值為9.13以及抗最抗藥性突變體的pICs。值為8.12.這就表示在所有超過這20個突變體的范圍內(nèi)的所有突變體在小范圍ICs。值以及折疊抗藥性值之間是敏感的.表4:折疊抗藥性<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>蛋白結(jié)合分析已知人血清蛋白如白蛋白(HSA)或a-l酸性糖蛋白(AAG)可結(jié)合許多藥物，導(dǎo)致可能減弱藥物作用.為了測定本發(fā)明化合物是否具有這種結(jié)合的不利效應(yīng)，在人血清存在下測定一些本發(fā)明化合物的抗HIV活性，從而評估蛋白酶抑制刑與那些蛋白結(jié)合的效應(yīng).在0.001-0.01CCID5。(50X細(xì)胞培養(yǎng)感染量/細(xì)胞,CCID5。)的復(fù)合感染(MOI)下用HIV-lLAI感染MT4細(xì)胞.培養(yǎng)1小時后，在10XFCS(胎小牛血清)、FCS+1mg/mlAAG(酸性糖蛋白)、10XFCS+45mg/mlHSA(人血清白蛋白)或人血清(HS)的存在下，洗滌細(xì)胞并放入含系列稀釋化合物的96孔培養(yǎng)板中.在培養(yǎng)5或6天后，通過測定細(xì)胞存活率或定量HIV復(fù)制水平而計算EC5()(在基于細(xì)胞試驗的50X有效濃度).使用上述方法測量細(xì)胞存活率細(xì)胞存活率.在10XFCS或10XFCS+1mg/mlAAG的存在下，向含系列稀釋化合物的96孔培養(yǎng)板中分別加入最終濃度分別是220-250CCIDs。/孔和30,000細(xì)胞/孔的HIV(野生型或抗藥性菌林)和MT4細(xì)胞.培養(yǎng)5天后(37TC,C02)，通過四唑鎮(zhèn)MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基-2，5-二苯基四峻鎮(zhèn)溴化物)色度法(Pauwelsetal.JVirol.Methods1988，20,309321)測定細(xì)胞存活率.藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)在大鼠和狗上測試某些通式U)化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì).在來自IffaCredo,體重大約為350g的Whistar大鼠中評估化合物.在給藥前對動物禁食整晚(禁食時間大約為12小時).將化合物溶于DMSO或PEG400中.涉及化合物口服或腹膜內(nèi)給藥的結(jié)果列于下表中.在給藥后30分鐘，1小時，2小時，3小時以及沒有給藥時取樣.使用LC-MS測定生物樣品中的化合物量.在下表中，"or"是指口服給藥，"ip"是指腹膜內(nèi)給藥，"mpk"是指mg/kg.結(jié)果列于表5中.表5化合物Cmax(ng/ml)條件(結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化至10mpk)230分鐘后為427ip，大鼠，DMSO230分鐘后為52or，大鼠，PEG400430分鐘后為1668ip,大鼠，DMSO430分鐘后為348or,大鼠，DMSO430分鐘后為225or，大鼠，PEG4001530分鐘后為86ip,大鼠，DMSO15180分鐘后為10or,大鼠，PEG40018240分鐘后為1141ip，大鼠，DMSO1830分鐘后為396or，大鼠，DMSO1815分鐘后為668or，大鼠，PEG4001860分鐘后為15or,狗，DMSO1830分鐘后為42or,狗，PEG4002115分鐘后為1763ip,大鼠，DMSO2115分鐘后為1139or,大鼠，DMSO2115分鐘后為1315or,大鼠，PEG40021120分鐘后為61or,狗，PEG楊-2個動物2130分鐘后為184or，狗，PEG400-4個動物2530分鐘后為453ip，大鼠，廳O2830分鐘后為1003ip，大鼠，DMSO2830分鐘后為540or,大鼠，DMSO2860分鐘后為430or,大鼠，PEG400制劑將活性成分，通式(I)化合物溶于有機(jī)溶刑如乙醇、甲醇或二氦甲烷中，優(yōu)選乙醇與二氟甲烷的混合物中.將通常是5inPa.s的聚合物如聚乙烯吡咯稱與乙酸乙烯醋的共聚物或羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶于有機(jī)溶刑如乙醇、甲醇或二氣甲烷中.適宜的是將聚合物溶于乙醉中.將聚合物和化合物溶液混合并且隨后噴霧干燥.化合物/聚合物的比例可以選自1/1-1/6，中間體范圍為1/1.5和1/3.隨后將經(jīng)噴霧干燥的粉末(固體分散體)填入膠囊中用以給藥.填入每個膠囊中的藥量取決于所用膠囊的大小.薄膜包衣片刑片刑核心的制備將100g活性成分，通式(I)化合物和570g乳糖和200g淀粉充分混合，且隨后用5g十二烷基硤酸鈉和10g聚乙烯吡咯稱在大約200ml水中濕潤.將濕的粉末化合物過篩、干燥并再度過篩.隨后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油.將所有混合物充分混合，并壓制成片刑，得到10，000片，每片含10mg活性成分.包衣在10g甲基纖維素的75ml變性乙醇溶液中加入5g乙基纖維素在150ml的二氦甲烷中的溶液.隨后加入75ml二氣甲烷和2.5ml1,2，3-丙三醇.將10g聚乙二醇熔解并溶于75ml二氣甲烷中.將后者溶液加至前者中，隨后加入2.5g硬脂酸鎂，5g聚乙烯吡咯酮和30ml濃縮色素懸浮液，并將所有混合物均勻化.在包衣裝置中用所得到的混合物對片刑核心包衣.綜上所迷，本發(fā)明涉及以下實施方案實施方案1.具有如下通式的2-4U^-苯并噱唑、其鹽、立體異構(gòu)形式外消旋混合物或醋在制備有用的抑制被突變型HIV蛋白酶感染的哺乳動物中所述突變型HIV蛋白酶的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中R,為六氬呋喃并[2,3-b]呋喃基、四氬呋喃基、嗯唑基、*唑基、吡啶基、或任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自d-6烷基、羥基、氨基、卣素、氨基Cw烷基和單或二(Cw坑基)氨基；R2是氫或Cw烷基；L是直接結(jié)合基，-0-、Cw亞烷基-0-或-0-Cw亞坑基；R3是苯甲基；R,是異丁基；R5是氬或甲基；R6是氦或甲基.實施方案2.根據(jù)實施方案l的用途，其中R2是氦.實施方案3.根據(jù)實施方案1或2的用途，其中W是甲基或氬和R6是氫.實施方案4.根據(jù)實施方案1或2的用途，其中f和W都是氬.實施方案5.根據(jù)實施方案1或2的用途，其中-卜111是-0-(六氳呋喃并[2,3-b]呋喃基)，-O-四氯呋喃基，-O-甲基-(任選取代的苯基)，-o-甲基-吡啶基，-O-甲基-嚷唑基，-O-甲基-嚷唑基，-甲基-O-(任選取代的苯基)或任選取代的苯基.實施方案6.根據(jù)實施方案1或2的用途，其中化合物是{3-[(2-氨基-苯并*唑-6-磺耽基)-異丁基-氛基]-l-爺基-2-羥丙基)-氨基甲酸六氫呋喃并2,3-b]呋喃-3-基醋；{3-[(2-氨基-苯并*唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-l-卡基-2-羥丙基)-氨基甲酸瘙唑-5-基甲基酯；{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并!i:唑-6-橫耽基)—氨基]-丙基)-氨基甲酸六氬呋嘀并[2，3-b]呋喃-3-基酯；U-芐基-3-[(2-二甲氨基-苯并噻唑-6-磺跣基)-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氬呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；U-[(2-氨基-苯并瘙唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基]-1-千基-2-羥丙基)-氨基甲酸芐基醋；N-{3-[(2-氨基-苯并*唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基]-l-芐基-2-羥丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氣基)-乙St胺；{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-節(jié)基-2-羥丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基醋；3-氦基-1<-{3-[(2-氛基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氡基]-l-千基-2-羥丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；JM3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-異丁基-氨基]-1-卡基-2-羥丙基)-3-羥基-2-甲基-苯甲酰胺；U-[(2-氨基-苯并瘙唑-6-磺耽基)-異丁基-氨基]-l-芐基-2-羥丙基}-氡基甲酸四氬呋喃-3-基酯；N-(3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基-1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯甲耽胺；N-l-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(h甲氨基-苯并瘙唑-6-橫酰基)-氨基-丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氣基)-乙醜胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基]-l-芐基-2-羥丙基}-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基-1-芐基-2-羥丙基)-2-(4-氨甲基-2,6-二甲基-笨氧基)-乙酰胺；U-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫耽基)—氨基]-丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基癍；3-氡基邛-1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-氨基-丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氦基-苯并嚷唑-6-磺跣基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸四氫呋喃-3-基醋；N-U-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-氨基-丙基}-3-羥基-2-甲基-苯甲跣胺；N-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基)-2-(4-碘-2,6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氧基)邛-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基)-乙跌胺；2-(4-氨基-2,6-二甲基-苯氣基)-N-(l-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酜基)-氨基]-丙基)-乙耽胺；N-l-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)一氨基]-丙基)-4-溴-2-甲基-苯曱酖胺；{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)—42氡基]_丙基)-氨基甲酸嚼唑基-5-基甲基酯；4-氨基-N-l-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-氨基]-丙基}-3-羥基-2甲基-苯甲跣胺；或它們的鹽或立體異構(gòu)形式.實施方案7.根據(jù)實施方案l或2的用途，其中突變型HIV蛋白酶在IO、71和84位上有至少一個突變.實施方案8.根據(jù)實施方案1或2的用途，其中突變型HIV蛋白酶對于實施方案1-6任一所述的化合物的折疊抗藥性的范圍為0.01-100,實施方案9.具有如下通式的化合物、其鹽、立體異構(gòu)形式、外消旋混合物或酯其中R,是六氦呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氫呋喃基、嗯唑基、^唑基、nb啶基、或被一個或多個取代基任選取代的苯基，所迷取代基獨(dú)立地選自C,-6烷基、羥基、氨基、鹵素、氨基Cw烷基和單-或二(C卜4烷基)氨基；R2是氫或Cw烷基；L是直接結(jié)合基，-0-、Cw亞烷基-0-或-0-d-6亞坑基；l是苯甲基；R4是異丁基；Rs是氫或甲基；R6是氦或甲基；條件是所述化合物不包括如下這些{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并^唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-l-千基-2-羥丙基}-氨基甲酸芐基醋；US，2R)-3-[(2-氛基-苯并嚷唑-6-橫?；?-異丁基-氛基]-l-節(jié)基-2-羥丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-l-節(jié)基-2-羥丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基醋；{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-磺酰基)-異丁基-氨基-1-芐基-2-羥丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氣基)-乙跣胺；3-氨基-UlS,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；4-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基]-l-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯甲耽胺；5-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并瘙唑-6-橫耽基)-異丁基-氨基-l-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；N-((1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-節(jié)基-2-羥丙基}-2-甲基-苯甲跣胺；N-((1S,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磧跣基)-異丁基-氨基]-l-千基-2-羥丙基}-4-羥基-2-甲基-苯甲酰胺；N-{(1S,2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-磺酰基)-異丁基-氦基-1-千基-2-羥丙基}-3-羥基-2-甲基-苯甲酰胺；和{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氨基-l-千基-2-羥丙基}-氨基甲酸(S)-(四氫呋喃-3-基)酯.實施方案10.根據(jù)實施方案9的化合物，其中R'是六氫呋喃并[2,3-b]呋喃基或聰唑基.實施方案11.根據(jù)實施方案9的化合物，其中R,是六氬呋喃并[2，3-b呋喃基、四氬呋喃基、嗯唑基、嚷唑基和L是直接結(jié)合基.實施方案12.根據(jù)實施方案9的化合物，其中R,是六氬呋喃并[2,3-b]呋喃基、嗯唑基、噻唑基、吡啶基或被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Cw烷基、羥基、氨基、離素、氨基Cw烷基和單-或二(Cw烷基)氨基；和L是-O-.實施方案13.根據(jù)實施方案9的化合物，其中R,是六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氬呋喃基、聰唑基或被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自C,-6垸基、羥基、氨基、卣素、氨基C,—烷基和單-或二(Cw烷基)氨基；和L是C,"亞烷基-0-，其中-O-附加至酰胺的氮上.實施方案14.根據(jù)實施方案9的化合物，其中R,是六氬呋喃并[2，3-b呋喃基、四氫呋喃基、鵬唑基、噻唑基、吡啶基或被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Cw烷基、羥基、氨基、由素、氨基Cw烷基和單-或二(Cw烷基)氨基；和L是Cw亞烷基-O-,其中-0-附加至R,上.實施方案15.根據(jù)實施方案9-14任一項的化合物，其中Rs和IU中的至少一個是甲基.實施方案16.根據(jù)實施方案9一14任一項的化合物，其中112是氫.實施方案17.根據(jù)實施方案9-14任一項的化合物，包括具有如下分子式的化合物{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-磺?；?一氨基-丙基}-氨基甲酸六氬呋喃并[2,3-b呋喃-3-基酯；U-芐基-3-[(2-二甲氨基-苯并嚷唑-6-磺跌基)-異丁基-氨基〗-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；^{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基)-2-(2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-異丁基-氨基]-1-卡基-2-羥丙基}-3-象-2-甲基-苯甲酰胺；N-(3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基-1-芐基-2-羥丙基)-2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；{1-芐基_2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氡基-苯并噻唑-6-橫?；?一氨基]-丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯；3-氨基-N-U-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫耽基)-氨基-丙基}-2-甲基-苯甲跣胺；U-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺耽基)—氨基]-丙基)-氨基甲酸四氦呋喃-3-基醋；N-U-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-3-羥基-2-甲基-苯甲耽胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基)-2-(4-碘-2,6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氧基)-N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-乙酰胺；2-(4-氨基-2,6-二甲基-苯氣基)巧-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁45基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-乙酰胺；N-{1-節(jié)基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-氨基]-丙基)-4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-磺?；?一氨基]-丙基)-氨基甲酸嗯唑基-5-基甲基酯；4-氨基-N-U-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-氨基]-丙基}-3-羥基-2-甲基-苯甲酰胺；或它們的鹽或立體異構(gòu)形式.實施方案18.根據(jù)實施方案9或10的化合物，包括具有如下分子式的化合物(3-(2-氨基-苯并嚷唑-6-磺跣基)-異丁基-氨基]-l-卡基-2-羥丙基)氨基甲酸六氬呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基醋；{1-爺基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基醋；U-節(jié)基-3-[(2-二甲氨基-苯并噻唑-6-磺跣基)-異丁基-氨基-2-幾基-丙基}-氨基甲酸六氬呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基醋；或它們的鹽或立體異構(gòu)形式.權(quán)利要求1.具有如下通式的化合物、其鹽、立體異構(gòu)形式、外消旋混合物或酯其中R1是六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氫呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、或被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、羥基、氨基、鹵素、氨基C1-4烷基和單-或二(C1-4烷基)氨基；R2是氫或C1-6烷基；L是直接結(jié)合基，-O-、C1-6亞烷基-O-或-O-C1-6亞烷基；R3是苯甲基；R4是異丁基；R5是氫或甲基；R6是氫或甲基；條件是所述化合物不包括如下這些{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-氨基甲酸芐基酯；{1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯；{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；3-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；4-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；5-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-4-羥基-2-甲基-苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-3-羥基-2-甲基-苯甲酰胺；和{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-氨基甲酸(S)-(四氫呋喃-3-基)酯.2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中！^是六氬呋喃并[2，3-b]吹喃基或聰峻基.3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R!是六氬呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氫呋喃基、嗯唑基、嚷唑基和L是直接結(jié)合基.4.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R,是六氬呋喃并[2,3-b吹喃基、嚼唑基、噱唑基、吡啶基或被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Cw烷基、羥基、氨基、由素、氨基Cw烷基和單-或二(Cw坑基)氨基；和L是-O-.5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,是六氫呋喃并[2，3-b呋喃基、四氫呋喃基、嚼唑基或被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Cw烷基、羥基、氨基、齒素、氨基d—烷基和單-或二(Cw烷基)氨基；和L是Cw亞烷基-0-，其中-0-附加至跌胺的氮上.6.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R,是六氦呋喃并[2,3-b]呋喃基、四氬呋喃基、嗯唑基、嚷唑基、吡啶基或被一個或多個取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Cw烷基、羥基、氨基、由素、氨基C,—烷基和單-或二(Cw烷基)氨基；和L是Cw亞烷基-0-，其中-O-附加至R,上.7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中Rs和R6中的至少一個是甲基.8.根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項的化合物，其中V是氬.9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，包括具有如下分子式的化合物{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)—氨基]-丙基}-氨基甲酸六氬呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基醋；U-芐基-3-[(2-二甲氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氬呋喃并[2,3-b呋喃-3-基酯；—{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；N-U-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基}-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-異丁基-氨基-1-芐基-2-羥丙基)-2-(4-氨甲基-2,6-二甲基-苯氣基)-乙跣胺；{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氛基-苯并噻唑-6-磺?；?一氨基]-丙基)-氨基甲酸盡唑-5-基甲基醋；3-氨基-N-(l-節(jié)基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫跣基)-氨基-丙基}-2-甲基-苯甲耽胺；{1-節(jié)基-2-鞋基-3-[異丁基-(2-甲氦基-苯并*唑-6-橫?；?-氨基]-丙基}-氨基甲酸四氬呋喃-3-基醋；N-U-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫?；?-氨基]-丙基)-3-羥基-2-甲基-苯甲酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-l-芐基-2-羥丙基}-2-(4-硤-2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氣基)-N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基)-乙酰胺；2-(4-氨基-2,6-二甲基-苯氣基)邛-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫?；?-氨基-丙基}-乙耽胺；N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-氨基]-丙基)-4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；{1-芐基-2-輕基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺?；?-氨基]-丙基)-氨基甲酸嗯唑基-5-基甲基酯；4-氨基-N-{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫St基)-氨基]-丙基}-3-羥基-2-甲基-苯甲耽胺；或它們的鹽或立體異構(gòu)形式.10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，包括具有如下分子式的化合物U-(2-氨基-苯并瘙唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-1-芐基-2-羥丙基)氨基甲酸六氬呋喃并[2,3-b呋喃-3-基醋；{1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-磺?；?—氨基]-丙基)-氨基甲酸六氣呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基癍；U-芐基-3-[(2-二甲氨基-苯并嚷唑-6-磺?；?-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸六氬呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；或它們的鹽或立體異構(gòu)形式.全文摘要本發(fā)明涉及具有通式(I)的2-氨基-苯并噻唑及其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)形式、外消旋混合物、前藥或代謝產(chǎn)物，其中R₁為六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氫呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、或被一個或多個取代基任意取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自C_1-6烷基、羥基、氨基、鹵素、氨基C_1-4烷基和單或二(C_1-4烷基)氨基；R₂是氫或C_1-6烷基；L是直接結(jié)合基，-O-、C_1-6亞烷基-O-或-O-C_1-6亞烷基；R₃是苯基C_1-4烷基；R₄是C_1-6烷基；R₅是氫或C_1-6烷基；R₆是氫或C_1-6烷基。文檔編號A61K31/4439GK101445493SQ20081017059公開日2009年6月3日申請日期2003年8月4日優(yōu)先權(quán)日2002年8月2日發(fā)明者D·L·N·G·敘爾萊勞克斯,D·P·格特曼,P·T·B·P·維格林克申請人:泰博特克藥品有限公司