專利名稱：不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗配制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物制劑疫苗的制備方法，具體是指生產(chǎn)防治白喉和破傷風(fēng)疾 病聯(lián)合疫苗的一種不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗配制方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗的制備，見《中華人民共和國藥典》
2005版三部，第70 71頁，《吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗》。國內(nèi)現(xiàn)在所生產(chǎn)的吸 附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗，按照藥典規(guī)范都含有甲醛和硫柳汞。硫柳汞在疫苗中 起防腐劑的作用，其中汞為重金屬，對接種者有潛在汞危害的風(fēng)險；甲醛既有 防腐劑的作用，又有防止類毒素毒性逆轉(zhuǎn)的作用；由于疫苗中含甲醛，人體接 種疫苗后會產(chǎn)生強烈的局部疼痛感。

發(fā)明內(nèi)容
在吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗中使用硫柳汞防腐劑是考慮到，疫苗的接種， 多為群體性排隊輪流進行，時常有一撥人群接種完畢，等待下一撥人群接種的 空檔間隙，當(dāng)較大規(guī)格分裝的疫苗從開封到接種完畢，等待下一撥人時會有一 段與空氣接觸的停留時間，因此，便存在對疫苗的防腐要求。
針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題與不足，本發(fā)明采用每一次人用劑量規(guī)格分 裝疫苗，在接種時，最大限度地減少疫苗從開封到接種與空氣接觸的停留時間， 從而便可取消在生產(chǎn)精制白喉類毒素原液和精制破傷風(fēng)類毒素原液的過程中使 用硫柳汞進行鈁腐，并通過透析或者超濾去餘甲醛的技術(shù)方案，提供一種不含 甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗配制方法，配制成不含甲醛和硫柳汞 的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗，達到無硫柳汞對接種者潛在汞危害風(fēng)險，減輕接 種者強烈的局部疼痛感的目的。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的；不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫 苗配制方法包括不含甲醛和硫柳汞的精制白堠類毒素原液的制備、不含甲醛和 硫柳汞的精制破傷風(fēng)類毒素原液的制備、配制、分裝，其中
所述的不含甲醛和硫柳汞的精制白喉類毒素原液的制備為，對藥典中《吸
附白喉疫苗》規(guī)范的生產(chǎn)環(huán)節(jié)作出的如下改動在藥典規(guī)范的"精制"、"脫毒"、 的生產(chǎn)環(huán)節(jié)中不加硫柳汞防腐劑，在"脫毒"環(huán)節(jié)中增加深脫毒工藝過程來抑 制防止類毒素毒性逆轉(zhuǎn)，并增加超濾工藝過程除去制品中的甲醛，其中，深脫
毒為對精制白喉毒素的總氮量調(diào)整到0.06°/^0.08%，加0.2%甲醛和0.18%賴氨 酸，置20 25'C脫毒4 5天，調(diào)整溫度至35 36。C脫毒35天，調(diào)整溫度至39°C 加深脫毒10天，獲得深脫毒精制白喉類毒素原液，超濾為將深脫毒精制白喉類 毒素原液進行透析或者超濾去除甲醛，用0.22"m濾膜微孔過濾，獲得不含甲 醛和硫柳汞的深脫毒精制白喉類毒素原液，其他未注明的所有生產(chǎn)過程、項目、 檢定科目及其計量單位，均遵照藥典《吸附白喉疫苗〉〉規(guī)范要求執(zhí)行；
所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破傷風(fēng)類毒素原液的制備為，對藥典中《吸 附破傷風(fēng)疫苗》規(guī)范的生產(chǎn)環(huán)節(jié)作出的如下改動在藥典規(guī)范的在"脫毒"環(huán) 節(jié)屮增加深脫毒工藝過程來抑制防止類毒素毒性逆轉(zhuǎn)，在"精制"的生產(chǎn)環(huán)節(jié) 中不加硫柳汞防腐劑，并增加超濾工藝過程除去制品中的甲醛，其中，深脫毒 為對精制破傷風(fēng)毒素的總氮量調(diào)整到0.03%~0.04%，加0.06%甲醛和0.09%賴氨 酸，置20 25。C脫毒4 5天，調(diào)整溫度至34 35"C脫毒18天，調(diào)整溫度至37~38 'C加深脫毒10天，獲得深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液，超濾為將深脫毒精制破 傷風(fēng)類毒素原液進行透析或者超濾去除甲醛，用0.22um濾膜微孔過濾，獲得 不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液，其他未注明的所有生產(chǎn)過 程、項目、檢定科目及其計量單位，均遵照藥典《吸附破傷風(fēng)疫苗》規(guī)范要求 執(zhí)行；
所述的配制為，將不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制白喉類毒素原液，與不 含甲醛和硫柳汞的精制破傷風(fēng)類毒素原液，加含鋁吸附劑配制成不含甲醛和硫 柳汞的聯(lián)合疫苗半成品，配方為不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制白喉類毒素
原液201f/ml，不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液3 Wml，氫氧 化鋁2.3mg/ml，氯化鈉8.5 mg/ml，獲得不含甲醛和硫柳汞的聯(lián)合疫苗半成品；
所述的分裝為，將不含甲酸和硫柳汞的聯(lián)合疫苗半成品，按每一次人用劑 量規(guī)格分裝西林瓶，單劑每瓶0.5ml。
工藝過程
按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制白喉類毒素原液的制備，獲得不含甲醛 和硫柳汞的深脫毒精制白喉類毒素原液；按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破 傷風(fēng)類毒素原液的制備，獲得不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原
液；在藥典《吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗》規(guī)范程序的"配制"環(huán)節(jié)，按所述的 配制，不加硫柳汞防腐劑，獲得不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗 半成品；在藥典《吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗》規(guī)范程序的"成品"環(huán)節(jié)，按所 述的分裝，獲得不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗成品，其他未注 明的所有過程、項目、檢定科目及其計量單位，均遵照藥典《吸附白喉破傷風(fēng) 聯(lián)合疫苗》規(guī)范要求執(zhí)行。
需要特別說明的是，本發(fā)明的不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫 苗配制方法，所制備的不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗，通過藥 典規(guī)范的各項檢定科目的檢定，沒有發(fā)生污染、失效和毒性逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象。
綜上所述，本發(fā)明采用每一次人用劑量規(guī)格分裝疫苗，在接種時，最大限 度地減少疫苗從開封到接種與空氣接觸的停留時間，從而取消了在生產(chǎn)精制白 喉類毒素原液和精制破傷風(fēng)類毒素原液的過程中使用硫柳汞進行防腐，并通過 透析或者超濾除去甲醛的技術(shù)方案，所提供的一種不含甲醛和硫柳汞的吸附白 喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗配制方法，配制成不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合 疫苗，達到了無硫柳汞對接種者潛在汞危害風(fēng)險，減輕了接種者強烈的局部疼 痛感的目的。
實施例說明 ，
以下通過具體實施例對本發(fā)明的不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合 疫苗配制方法作進一步詳細說明。
具體實施例方式
制品名不含甲醛和硫柳榮的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗
步驟一、不含甲醛和硫柳汞的精制白喉類毒素原液的制備
對藥典中《吸附白喉疫苗》規(guī)范的生產(chǎn)環(huán)節(jié)作出的如下改動在藥典規(guī)范 的"精制"、"脫毒"、的生產(chǎn)環(huán)節(jié)中不加硫柳汞防腐劑，在"脫毒"環(huán)節(jié)中增 加深脫毒工藝過程來抑制防止類毒素毒性逆轉(zhuǎn)，并增加超濾工藝過程除去制品
中的甲醛，其中，深脫毒為對精制白喉毒素的總氮量調(diào)整到0.06，^0.08%，加 0.2%甲醛和0.18%賴氨酸，置20 25。C脫毒4 5天，調(diào)整溫度至35 36。C脫毒35 天，調(diào)整溫度至39X:加深脫毒10天，獲得深脫毒精制白喉類毒素原液，超濾為 將深脫毒精制白喉類毒素原液進行透析或者超濾去除甲醛，用0.22 um濾膜微
孔過濾，獲得不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制白喉類毒素原液，其他未注明的 所有生產(chǎn)過程、項目、檢定科目及其計量單位，均遵照藥典《吸附白喉疫苗》 規(guī)范要求執(zhí)行；
步驟二、不含甲醛和硫柳汞的精制破傷風(fēng)類毒素原液的制備.-
對藥典中《吸附破傷風(fēng)疫苗》規(guī)范的生產(chǎn)環(huán)節(jié)作出的如下改動在藥典規(guī) 范的在"脫毒"環(huán)節(jié)中增加深脫毒工藝過程來抑制防止類毒素毒性逆轉(zhuǎn)，在 "精制"的生產(chǎn)環(huán)節(jié)中不加硫柳汞防腐劑，并增加超濾工藝過程除去制品中的
甲醛，其中，深脫毒為對精制破傷風(fēng)毒素的總氮量調(diào)整到0.03% 0.04%，加0.06% 甲醛和0.09%賴氨酸，置20 25。C脫毒4~5天，調(diào)整溫度至34~35*€脫毒18天， 調(diào)整溫度至37 38t:加深脫毒10天，獲得深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液，超濾 為將深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液進行透析或者超濾去除甲醛，用0.22ym濾 膜微孔過濾，獲得不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液，其他未 注明的所有生產(chǎn)過程、項目、檢定科目及其計量單位，均遵照藥典《吸附破傷 風(fēng)疫苗》規(guī)范要求執(zhí)行；
步驟三、配制
將步驟一獲得的不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制白喉類毒素原液，與步驟 二獲得的不含甲醛和硫柳汞的精制破傷風(fēng)類毒素原液，加含鋁吸附劑配制成不 含甲醛和硫柳汞的聯(lián)合疫苗半成品，配方為不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制
白喉類毒素原液20Wml，不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液3 lf/ml，氫氧化鋁2.3mg/ml，氯化鈉8.5 mg/ml，獲得不含甲醛和硫柳汞的吸附白 喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗半成品；
步驟四、分裝
將步驟三獲得的不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗半成品，按 每一次人用劑量規(guī)格分裝西林瓶，單劑每瓶0.5ml，獲得不含甲醛和硫柳汞的吸 附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗成品。
其他未注明的所有過程、項目、檢定科目及其計量單位，均遵照藥典《吸 附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗》規(guī)范要求執(zhí)行。
權(quán)利要求
1、不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗配制方法包括不含甲醛和硫柳汞的精制白喉類毒素原液的制備、不含甲醛和硫柳汞的精制破傷風(fēng)類毒素原液的制備、配制、分裝，其特征在于所述的不含甲醛和硫柳汞的精制白喉類毒素原液的制備為，對藥典中《吸附白喉疫苗》規(guī)范的生產(chǎn)環(huán)節(jié)作出的如下改動在藥典規(guī)范的“精制”、“脫毒”、的生產(chǎn)環(huán)節(jié)中不加硫柳汞防腐劑，在“脫毒”環(huán)節(jié)中增加深脫毒工藝過程來抑制防止類毒素毒性逆轉(zhuǎn)，并增加超濾工藝過程除去制品中的甲醛，其中，深脫毒為對精制白喉毒素的總氮量調(diào)整到0.06％～0.08％，加0.2％甲醛和0.18％賴氨酸，置20～25℃脫毒4～5天，調(diào)整溫度至35～36℃脫毒35天，調(diào)整溫度至39℃加深脫毒10天，獲得深脫毒精制白喉類毒素原液，超濾為將深脫毒精制白喉類毒素原液進行透析或者超濾去除甲醛，用0.22μm濾膜微孔過濾，獲得不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制白喉類毒素原液；所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破傷風(fēng)類毒素原液的制備為，對藥典中《吸附破傷風(fēng)疫苗》規(guī)范的生產(chǎn)環(huán)節(jié)作出的如下改動在藥典規(guī)范的在“脫毒”環(huán)節(jié)中增加深脫毒工藝過程來抑制防止類毒素毒性逆轉(zhuǎn)，在“精制”的生產(chǎn)環(huán)節(jié)中不加硫柳汞防腐劑，并增加超濾工藝過程除去制品中的甲醛，其中，深脫毒為對精制破傷風(fēng)毒素的總氮量調(diào)整到0.03％～0.04％，加0.06％甲醛和0.09％賴氨酸，置20～25℃脫毒4～5天，調(diào)整溫度至34～35℃脫毒18天，調(diào)整溫度至37～38℃加深脫毒10天，獲得深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液，超濾為將深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液進行透析或者超濾去除甲醛，用0.22μm濾膜微孔過濾，獲得不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液；所述的配制為，將不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制白喉類毒素原液，與不含甲醛和硫柳汞的精制破傷風(fēng)類毒素原液，加含鋁吸附劑配制成不含甲醛和硫柳汞的聯(lián)合疫苗半成品，配方為不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制白喉類毒素原液201f/ml，不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液31f/ml，氫氧化鋁2.3mg/ml，氯化鈉8.5mg/ml，獲得不含甲醛和硫柳汞的聯(lián)合疫苗半成品；所述的分裝為，將不含甲醛和硫柳汞的聯(lián)合疫苗半成品，按每一次人用劑量規(guī)格分裝西林瓶，單劑每瓶0.5ml。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗配 制方法，其特征在于所述的工藝過程為，按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制 白喉類毒素原液的制備，獲得不含甲醛和硫柳汞的深脫毒精制白喉類毒素原液; 按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破傷風(fēng)類毒素原液的制備，獲得不含甲醛和 硫柳汞的深脫毒精制破傷風(fēng)類毒素原液；在藥典《吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗》 規(guī)范程序的"配制"環(huán)節(jié)，按所述的配制，不加硫柳汞防腐劑，獲得不含甲醛 和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗半成品；在藥典《吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫 苗》規(guī)范程序的"成品"環(huán)節(jié)，按所述的分裝，獲得不含甲醛和硫柳汞的吸附 白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗配制方法包括不含甲醛和硫柳汞的精制白喉類毒素原液的制備、不含甲醛和硫柳汞的精制破傷風(fēng)類毒素原液的制備、配制、分裝。本發(fā)明采用每一次人用劑量規(guī)格分裝疫苗，在接種時，最大限度地減少疫苗從開封到接種與空氣接觸的停留時間，從而取消了在生產(chǎn)精制白喉類毒素原液和精制破傷風(fēng)類毒素原液的過程中使用硫柳汞進行防腐，并通過透析或者超濾除去甲醛的技術(shù)方案，所提供的一種不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗配制方法，配制成不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗，達到了無硫柳汞對接種者潛在汞危害風(fēng)險，減輕了接種者強烈的局部疼痛感的目的。
文檔編號A61P31/00GK101380471SQ20081016606
公開日2009年3月11日 申請日期2008年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月15日
發(fā)明者李華東 申請人:浙江衛(wèi)信生物藥業(yè)有限公司