專利名稱：一種藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種含有羥乙基淀粉200/0. 5與電解質(zhì)平衡液的 藥物組合物，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
低血容量是外科手術(shù)患者圍手術(shù)期普遍存在的問題，因此選擇合適的液體種類進行安全 有效的容量治療至關(guān)重要。臨床上使用晶體、膠體、全血進行容量補充。近年來人工膠體得 到了廣泛應(yīng)用，常用的有右旋糖苷、羥乙基淀粉、明膠等等，近年來由于羥乙基淀粉的擴容 效果和安全性在各種人工膠體中最為理想，逐漸成為最廣泛使用的血漿擴容劑。我國在70年 代就開始使用羥乙基淀粉706代血漿(HES40/0.9)， 706代血漿為低分子量的血漿增量劑， 由于分子量小，輸注后很快被排出體外，因而擴容作用較弱，持續(xù)時間短，而臨床應(yīng)用副反 應(yīng)較多。大量的臨床試驗證實，羥乙基淀粉200/0.5有較好的耐受性，據(jù)近20000例的輸液 統(tǒng)計，容量治療中過敏性樣反應(yīng)的發(fā)生率最低，為0.058%，而血清白蛋白、右旋糖酐和明膠 分別為0. 099%、 0. 273%和0. 345%。
臨床上使用羥乙基淀粉一般是溶解在生理鹽水中使用，比如德國費森尤斯卡比的1^￡5 ， 使用的是徑乙基淀粉200/0. 5氯化鈉注射液，費森尤斯 卡比的HAESS雖然名稱上叫羥乙基 淀粉200/0. 5，其實際重均分子量是240000±50000道爾頓，和我們國家標準規(guī)定200000± 25000道爾頓是有區(qū)別的。另外還有我們自己國家批準生產(chǎn)的羥乙基淀粉200/0. 5氯化鈉注 射液都在臨床上大量使用。有研究證實在臨床大量使用生理鹽水為基礎(chǔ)的液體可能存在高氯 代謝酸中毒的風險，應(yīng)該予以避免。
中國專利"200610091185. 7 —種用于擴充血容量的藥物組合物及其制備方法"提及的藥 物組合物不含鈣，但是處方里含有鎂離子，理由是因為配伍禁忌的緣故，臨床使用上并非如 此，因為鎂與鈣離子和其他藥物的配伍禁忌范圍大致相同，鈣離子遇到的配伍禁忌問題，鎂 離子同樣會遇到。
中國專利"200710000107. 6 —種羥乙基淀粉注射液及其制備方法"，屬于乳酸林格注射 液和羥乙基淀粉的組合物，有臨床研究表明與醋酸鈉林格液相比，輸入乳酸鈉林格液的病人 有一過性血乳酸鹽值升高及血pH值偏低現(xiàn)象。本發(fā)明使用醋酸鈉林格電解質(zhì)代替乳酸林格注 射液可以避免血乳酸鹽值升高及血pH值偏低現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于擴充血容量的藥物組合物，所述組合物中含有羥乙基淀 粉以及電解質(zhì)成分，電解質(zhì)成分包括鈉離子、鉀離子、氯離子、鈣離子和醋酸根離子。
進一步的，本發(fā)明所述的藥物組合物，其所含羥乙基淀粉的重均分子量為175000-225000 道爾頓，摩爾取代度為0.43 0.55。
進一步的，本發(fā)明所述的藥物組合物，其羥乙基淀粉的的含量范圍為55 65g/L。 更進一步的，本發(fā)明所述的藥物組合物，其組合物中所含各成分的含量為 羥乙基淀粉200/0. 5 55 65g/L 鈉離子 120 145mmol/L 鉀離子 3.5 5.5.,1/L
鈣離子 1. 0~3. 5mmol/L
氯離子 96 125mmol/L 醋酸根離子 27 50畫ol/L
本發(fā)明所述的藥物組合物，其組合物中還可進一步含有鎂離子0. 7 1. 25mmol/L
本發(fā)明所述的藥物組合物，其組合物中還可更進一步含有葡萄糖0. 99g/L。
更具體地說，本發(fā)明所述的藥物組合物中所含各成分的含量為
羥乙基淀粉200/0. 5 60g/L
鈉離子 130咖o1/1
鉀離子 5.5畫1/1
l丐離子 lmmo1/1
鎂離子 lmmo1/1
氯離子 112.5mmo1/1
醋酸根離子 27mrno1/1
本發(fā)明所述的藥物組合物各成分含量為
羥乙基淀粉200/0. 5 60g/L
鈉離子 130mmo1/1
鉀離子 5.5咖o1/1
牽丐離子 lmmo1/1
鎂離子 lmmo1/1
氯離子 112.5mmo1/1
醋酸根離子 27mmo1/1
4葡萄糖 0.99g/L
本發(fā)明與已上市羥乙基淀粉200/0. 5氯化鈉相比，羥乙基淀粉200/0. 5的實際重均分子量 為175000-225000道爾頓，摩爾取代度為0. 43 0. 55,目前上市的費森尤斯 卡比的HAES 雖然名稱上叫羥乙基淀粉200/0. 5，其實際重均分子量是240000±50000道爾頓，這和本發(fā)明 提及的羥乙基淀粉200/0. 5的平均分子量200000±25000道爾頓是有區(qū)別的，本發(fā)明羥乙基淀 粉200/0. 5的平均分子量比進口的羥乙基淀粉200/0. 5的平均分子量下降4萬左右，分子量范 圍更窄，從上下限度50000道爾頓下降到上下限25000道爾頓。有研究表明，羥乙基淀粉類代 血漿藥品，如果大分子部分組成比例高，那么一種副作用是在長期使用吋人體的皮膚出現(xiàn)瘙癢 感覺的時間就短。本發(fā)明所述的羥乙基淀粉200/0. 5相比于費森尤斯 卡比的HAES , —方面 其大分子部分在藥品組成中的比例降低，另外一方面大分子部分的平均分子量也大幅度下降， 這點從費森尤斯 卡比HAESS的進口注冊標準和本發(fā)明的SFDA批準的標準對以就可得出，進 口注冊的羥乙基淀粉200/0. 5對大分子部分的規(guī)定M90不超過780000道爾頓，而本發(fā)明提及 的羥乙基淀粉200/0. 5的M90不超過600000道爾頓，從而使得本發(fā)明的羥乙基淀粉200/0. 5 在長期使用的時候出現(xiàn)皮膚瘙癢的副作用的比例大為減少。另外，用本發(fā)明羥乙基淀粉 200/0. 5組成的一個制劑羥乙基淀粉200/0. 5氯化鈉注射液和費森尤斯 卡比的HAESS臨床研 究對比，通過3個中心128例多中心、隨機、盲法、陽性藥前瞻性平行對照臨床試驗研究得出 以下結(jié)論:試驗組杭州民生藥業(yè)集團有限公司的羥乙基淀粉200/0. 5氯化鈉注射液58例顯效， 6例有效，總有效率為100%;對照組費森尤斯 卡比的^￡5 顯效61例，有效3例，總有效 率為100%。杭州民生藥業(yè)集團有限公司研制的羥乙基淀粉(200/0.5)氯化鈉注射液與臨床應(yīng) 用的血漿代用品"賀斯"在預(yù)防和治療創(chuàng)傷、手術(shù)出血引起的低血容量相比，具有相同的有 效性和安全性。從上述臨床研究對比看，平均分子量的下降并沒有下降藥品的有效性。從民生 藥業(yè)集團有限公司羥乙基淀粉200/0. 5氯化鈉注射液上市臨床使用的反饋信息看,使用羥乙基 淀粉200/0. 5氯化鈉注射液出現(xiàn)皮膚瘙癢現(xiàn)象減少，使用期限有一定的延長。
本發(fā)明與己有羥乙基淀粉200/0. 5氯化鈉相比，不僅可以提供穩(wěn)定可靠的容量效應(yīng)和持續(xù) 時間，而且與醋酸鈉及多種電解質(zhì)優(yōu)化組合，使其更加接近血液組成成分，從而更符合臨床上 的"理想膠體溶液"。本發(fā)明含鈣離子，鈣是維持人體正常生理功能和代謝所必需的元素，鈣 元素與心血管機能代謝及病理、生理之間有密切關(guān)系。中國醫(yī)科大學第一臨床學院麻醉科對 30例病人體外循環(huán)期間血槳鈣的變化進行測定，體外循環(huán)期間血漿鈣隨轉(zhuǎn)流時間以及血液稀 釋而有下降趨勢，這種下降可能會引起代謝紊亂，提升血漿鈣濃度使其恢復(fù)至正常水平，有助 于心肌功能恢復(fù)。本發(fā)明含鈣離子可避免另外再行輸注鈣離子帶來的輸注液體過大、負荷過
5載問題。本發(fā)明可進一步含有鎂離子。鎂離子作為人體內(nèi)重要的陽離子，其圍手術(shù)期代謝紊亂 可能會對臨床麻醉產(chǎn)生影響。北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科采用隨機、對照、雙盲的臨床研究方法，應(yīng) 用上下序貫法，觀察靜脈輸注硫酸鎂對異丙酚意識消失計算后血漿半數(shù)有效濃度(Cp50cal) 的影響，表明手術(shù)后病人血清鎂離子濃度會明顯降低，提示圍手術(shù)期應(yīng)該補充鎂離子。心臟手 術(shù)體外循環(huán)期間血漿鎂離子的變化體外循環(huán)期間血漿鎂顯著降低，補充鎂使血漿鎂離子能在轉(zhuǎn) 流期間及停機后l小時保持在正常水平0.8 1.2mmo1/1，有利于控制心肌再灌注損傷，有抗 心律失常作用，補充鎂有利于轉(zhuǎn)流后心臟自動復(fù)跳，提示體外循環(huán)期間應(yīng)適當補充鎂劑。與羥 乙基淀粉200/0. 5氯化鈉注射液相比，本發(fā)明用醋酸鈉代替部分氯化鈉也就是用醋酸根離子代 替部分氯離子可避免由于髙氯代謝所致的酸中毒。
與羥乙基淀粉200/0. 5乳酸林格注射液相比，輸注羥乙基淀粉醋酸林格注射液能夠避免 輸入乳酸林格時乳酸值升高及血pH值降低的不良現(xiàn)象。臨床上對輸入乳酸鈉林格液和醋酸鈉 林格液血乳酸鹽及血氣的變化作了對比，方法40例擇期手術(shù)患者按隨機數(shù)字表隨機分為 乳酸鈉組(L組)和醋酸鈉組(A組)，每組各20例，采用靜吸復(fù)合全身麻醉。L組術(shù)中輸入 乳酸鈉林格液，A組術(shù)中輸入醋酸鈉林格液，兩組術(shù)中不交叉輸入其他晶體液。觀察誘導前， 誘導后lh、 2h、 3h及4h的血乳酸鹽、Sp02、 PETC02、呼末異氟醚濃度、呼末N20濃度、MAC 及血氣變化。結(jié)果兩組在年齡、性別、身高、體重、ASA分級、手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù) 中輸液量、出血量、尿量等方面均差異無顯著性(P>0.05)。乳酸鹽正常值為0.50 2.22mmol/L。兩組誘導前、誘導后lh、 2h、 3h、 4h的血乳酸鹽、Sp02、 PETC02、呼末異氟醚 濃度、呼末N20濃度、MAC等觀察指標，組間比較P〈0.05 (P=0.011)，組內(nèi)誘導后lh Sp02、 乳酸鹽與誘導前比較P〈0. 05 (P=0.000)，組內(nèi)誘導后4hMAC、呼末異氟醚濃度、呼末N20濃 度與誘導后3h比較，P〈0.05。兩組誘導前、誘導后lh、 2h、 3h、 4h的血氣變化，組間比較 P<0.05 (P=0.040)，組內(nèi)誘導后2h pH與誘導后lh，比較P<0. 05 (P=0. 015)，組內(nèi)誘導后 3h pH與誘導后2h，比較P〈0.05 (P=0.015)。結(jié)論與術(shù)中輸入醋酸鈉林格液相比，輸入 乳酸鈉林格液的病人有一過性血乳酸鹽值升高及血pH值偏低現(xiàn)象，特別是肝腎功能障礙、休 克、缺氧、酸中毒等患者應(yīng)考慮不再使用乳酸林格，應(yīng)該考慮輸入醋酸鈉林格液，基于這個 臨床對比試驗，所以本發(fā)明用醋酸鈉代替乳酸鈉可以進一步優(yōu)化"理想膠體"。
具體實施例方式
以下將結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并 非限定本發(fā)明實質(zhì)。 實施例1處方
鈉離子130咖ol/L
鉀離子5. 5咖ol/L
鈣離子1.0mmol/L
鎂離子1. 0畫ol/L
氯離子112. 5,1/L
醋酸根離子27咖ol/L
羥乙基淀粉60g/L
制備方法
將注射用水注入帶攪拌的容器中，加入60g羥乙基淀粉200/0.5，加熱攪拌，使之充分 溶解，后加入氯化鈉6.34g，氯化鉀0.41g， 二水合氯化鈣0. 147g，六水氯化鎂0. 203g，三 水醋酸鈉3.67g，并攪拌溶解，加注射用水稀釋至1000ml,加入適量活性炭，攪拌，煮沸， 保溫20分鐘，再依次用鈦棒，0.45微米微孔膜過濾，灌裝，高溫滅菌，即得。
實施例2
處方
鈉離子130. 7腦1/L
鉀離子4ramol/l>
鈣離子1. O咖ol/L
氯離子108. 7騰1/L
醋酸根離子28聽1/L
羥乙基淀粉60g/L
制備方法-
將注射用水注入帶攪拌的容器中，加入60g羥乙基淀粉200/0.5，加熱攪拌，使之充分 溶解，后加入氯化鈉6g，氯化鉀0.3g， 二水合氯化鈣0.2g，三水醋酸鈉3.8g,并攪拌溶解， 加注射用水稀釋至1000ml，加入適量活性炭，攪拌，煮沸，保溫20分鐘，再依次用鈦棒， 0.45微米微孔膜過濾，灌裝，高溫滅菌，即可。
實施例3 處方
鈉離子 130mmol/L
7鉀離子 5.5mmol/L
牽丐離子 1.0mmol/L
鎂離子 1.0mmol/L
氯離子 112.5mmol/L
醋酸根離子 27mmol/L
葡萄糖 0.99g/L
羥乙基淀粉 60g/L 制備方法
將注射用水注入帶攪拌的容器中，加入60g羥乙基淀粉200/0.5,加熱攪拌，使之充分 溶解，后加入氯化鈉6.34g，氯化鉀0.41g， 二水合氯化鈣0. 147g，六水氯化鎂0. 203g，三 水醋酸鈉3.67g，葡萄糖0. 99g并攪拌溶解，加注射用水稀釋至1000ml，加入適量活性炭， 攪拌，煮沸，保溫20分鐘，再依次用鈦棒，0.45微米微孔膜過濾，灌裝，高溫滅菌，即得。
實施例4
處方
鈉離子136. 5mmol/L
鉀離子4. 0咖ol/L
鈣離子1.8mmol/L
氯離子110. 2咖ol/L
醋酸根離子33. 9咖ol/L
葡萄糖0. 99g/L
羥乙基淀粉60g/L
制備方法
將注射用水注入帶攪拌的容器中，加入60g羥乙基淀粉200/0. 5，加熱攪拌，使之充分 溶解，后加入氯化鈉6.0g,氯化鉀0.3g， 二水合氯化鈣0.26g，三水醋酸鈉4.61g，葡萄糖 0.99g并攪拌溶解，加注射用水稀釋至1000ml，加入適量活性炭，攪拌，煮沸，保溫20分鐘， 再依次用鈦棒，0.45微米微孔膜過濾，灌裝，高溫滅菌，即得。
實施例5 處方-
鈉離子 136.4mmol/L鉀離子4. 0咖ol/L
鈣離子1. 8mmol/L
鎂離子1. 0咖ol/L
氯離子96rranol/L
醋酸根離子50隱ol/L
葡萄糖0.99g/L
羥乙基淀粉60g/L
制備方法-
將注射用水注入帶攪拌的容器中，加入60g羥乙基淀粉200/0.5，加熱攪拌，使之充分 溶解，后加入氯化鈉5.0g，氯化鉀0.3g， 二水合氯化鈣0.26g，六水氯化鎂0.2g，三水醋酸 鈉6.8g,葡萄糖0.99g并攪拌溶解，加注射用水稀釋至1000ml，加入適量活性炭，攪拌，煮 沸，保溫20分鐘，再依次用鈦棒，0.45微米微孔膜過濾，灌裝，高溫滅菌，即得。
實施例6
處方
鈉離子134. 4咖ol/L
鉀離子4. O鵬ol/L
鈣離子L 8mmol/L
氯離子96mmol/L
醋酸根離子5Qmmol/L
羥乙基淀粉60g/L
制備方法
將注射用水注入帶攪拌的容器中，加入60g羥乙基淀粉200/0.5，加熱攪拌，使之充分溶解， 后加入氯化鈉5. 17g，氯化鉀0.3g, 二水合氯化鈣0.26g，三水醋酸鈉6.8g，并攪拌溶解， 加注射用水稀釋至1000ml，加入適量活性炭，攪拌，煮沸，保溫20分鐘，再依次用鈦棒， 0.45微米微孔膜過濾，灌裝，高溫滅菌，即得。
權(quán)利要求
1、一種用于擴充血容量的藥物組合物，其特征在于組合物中含有羥乙基淀粉以及電解質(zhì)成分，電解質(zhì)成分包括鈉離子、鉀離子、氯離子、鈣離子和醋酸根離子。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于羥乙基淀粉為羥乙基淀粉200/0.5，其重 均分子量為175000-225000道爾頓，摩爾取代度為0. 43 0. 55。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于羥乙基淀粉的的含量范圍為55 65g/L。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所含各成分的含量為 羥乙基淀粉200/0. 5 55 65g/L鈉離子 120 145mmol/L 鉀離子 3. 5 5. 5. mmol/L轉(zhuǎn)離子 1. 0 3. 5mmol/L氯離子 96 125mmol/L 醋酸根離子 27 50mmol/L 。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于還含有鎂離子0. 7 1. 25mmol/L。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物組合物，其特征在于還含有葡萄糖0. 99g/L。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其所含各成分的含量為 羥乙基淀粉200/0.5 60g/L 鈉離子 130mmo1/1 鉀離子 5.5畫1/1 轉(zhuǎn)離子 lmmo1/1 鎂離子 lramo1/1 氯離子 112.5mmo1/1 醋酸根離子 27mnK)1/1 。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其各成分含量為羥乙基淀粉200/0.560g/L鈉離子130腸1/1鉀離子5. 5mmo1/1鈣離子lmmo1/1鎂離子lmmo1/1氯離子112. 5畫1/1醋酸根離子27,1/1葡萄糖0.99g/L 。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于擴充血容量的藥物組合物，所述組合物中含有羥乙基淀粉以及電解質(zhì)成分。本發(fā)明所述的藥物組合物中各成分含量為羥乙基淀粉200/0.555～65g/L，鈉離子120～145mmol/L，鉀離子3.5～5.5mmol/L，鈣離子1.0～3.5mmol/L，氯離子96～125mmol/L，醋酸根離子27～50mmol/L，含有鎂離子0.7～1.25mmol/L或不含鎂離子，含有葡萄糖0.99g/L或不含葡萄糖。所述羥乙基淀粉為羥乙基淀粉200/0.5，其重均分子量為175000-225000道爾頓，摩爾取代度為0.43～0.55。
文檔編號A61K31/715GK101444526SQ20081016396
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者俞伯根, 吳春霞, 娜 周, 張竹林, 陳光榮 申請人:杭州民生藥業(yè)集團有限公司;杭州迪生醫(yī)藥有限公司