專利名稱：：一種注射用鹽酸頭孢甲肟制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物制劑，涉及一種頭孢甲肟的新制劑，特別涉及一種注射用鹽酸頭孢甲肟制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢甲肟系日本武田公司研制開發(fā)的第三代頭孢菌素，1983年在日本首次上市，以后相繼在美、韓等國上市，被日、美等國最新版本藥典收錄，頭孢甲肟系廣譜抗生素，其抗菌譜較其它第二代頭孢菌素為廣，具有與其它第三代頭孢菌素相同的抗菌力，其抗菌作用是殺菌性的。頭孢甲肟抗菌譜與頭孢噻肟相近似，對大腸桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌等革蘭陰性菌有甚強的抗菌作用；對H引哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬、沙雷桿菌、枸櫞酸桿菌、傷寒及其他沙門桿菌、痢疾桿菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、消化球菌、消化鏈球菌等也有良好的抗菌作用。目前國內(nèi)頭孢甲肟均為注射用粉針制劑，使用量較大，根據(jù)頭孢甲肟的使用說明書，成人輕度感染日使用量為l-2g;中、重度感染使用量可達4g，也會引起部分嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如粒細(xì)胞減少或無粒細(xì)胞癥，甚至可引起溶血性貧血等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種注射用鹽酸頭孢甲月虧制劑，主要頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑，其可在低劑量頭孢甲肟使用的基礎(chǔ)上達到與普通注射用頭孢甲肟相同的療效，同時減少了不良反應(yīng)的發(fā)生率，使得產(chǎn)品更加安全有效。注射用鹽酸頭孢甲肟制劑主要成份包括注射用大豆磷脂、膽固醇、頭孢甲肟，其中三者的重量比例為注射用大豆磷脂膽固醇頭孢甲肟=10-2:4-1:1。其中最佳比例為6:2:1。本發(fā)明的另一個目的是提供上述注射用鹽酸頭孢甲肟制劑的制備方法，通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)(1)按比例稱取大豆磷脂和膽固醇，加適量無水乙醇溶解，加熱揮發(fā)去乙醇，加入一定量的緩沖液，充分水化后通過0.8iim微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體。其中緩沖液可采用磷酸鹽緩沖液、碳酸氫鈉緩沖液等；(2)在空白脂質(zhì)體中加入處方量頭孢甲肟與一定量的NaHC03溶液，在振搖下混勻，加入一定量的注射用水，于7(TC水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫，得頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑；(3)將上述頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑通過孔徑0.22pm的濾膜進行滅菌，然后在無菌狀況下進行罐裝，凍干，即得注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑。根據(jù)本發(fā)明制備的注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑經(jīng)實驗結(jié)果證實，其有靶向給藥的功能，可在肺、肝膽、泌尿系統(tǒng)等地方富集，因而可在較低的頭孢甲肟使用的情況下即達到與常規(guī)注射用頭孢甲肟相同的治療效果，同時也降低了因頭孢甲肟引起的不良反應(yīng)，提高了藥物有安全性。具體實施例方式本發(fā)明結(jié)合實施例作進一步的說明。實施例1制劑組成頭孢甲肟100g按比例稱取大豆磷脂和膽固醇，加適量無水乙醇溶解，加熱揮發(fā)去乙醇，加入適量的磷酸氫二鈉緩沖液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，充分水化后通過0.8拜微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體。在空白脂質(zhì)體中加入處方量頭孢甲躬與一定量的NaHC03溶液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，在振搖下混勻，加入適量注射用水，于7(TC水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫,得頭孢甲躬脂質(zhì)體制劑。將上述頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑通過孔徑0.22pm的濾膜進行滅菌，然后在無菌狀況下進行罐裝成1000支，凍干，即得注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑，其中每支含頭孢甲肟0.1g。實施例2制劑組成頭孢甲肟100g大豆磷脂900g膽固醇400g大豆磷脂膽固醇磷酸氫二鈉600g200g適量碳酸氫鈉適量按比例稱取大豆磷脂和膽固醇，加適量無水乙醇溶解，加熱揮發(fā)去乙醇，加入適量的碳酸氫鈉緩沖液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，充分水化后通過0.8pm微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體。在空白脂質(zhì)體中加入處方量頭孢甲肟與一定量的NaHC03溶液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，在振搖下混勻，加入適量注射用水，于70。C水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫,得頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑。將上述頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑通過孔徑0.22pm的濾膜進行滅菌，然后在無菌狀況下進行罐裝成1000支，凍干，即得注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑，其中每支含頭孢甲肟0.1g。實施例3制劑組成頭孢甲肟100g大豆磷脂200g膽固醇100g碳酸氫鈉適量按比例稱取大豆磷脂和膽固醇，加適量無水乙醇溶解，加熱揮發(fā)去乙醇，加入適量的碳酸氫鈉緩沖液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，充分水化后通過0.8pm微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體。在空白脂質(zhì)體中加入頭孢甲肟與一定量的NaHC03溶液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，在振搖下混勻，加入適量注射用水，于70。C水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫,得頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑。將上述頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑通過孔徑0.22pm的濾膜進行滅菌，然后在無菌狀況下進行罐裝成1000支，凍干，即得注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑，其中每支含頭孢甲肟0.1g。實施例4制劑組成頭孢甲肟100g大豆磷脂500g膽固醇300g5磷酸氫二鈉適量按比例稱取大豆磷脂和膽固醇，加適量無水乙醇溶解，加熱揮發(fā)去乙醇，加入適量的磷酸氫二鈉緩沖液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，充分水化后通過0.8pm微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體。在空白脂質(zhì)體中加入頭孢甲肟與一定量的NaHC03溶液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，在振搖下混勻，加入適量注射用水，于7(TC水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫,得頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑。將上述頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑通過孔徑0.22pm的濾膜進行滅菌，然后在無菌狀況下進行罐裝成1000支，凍干，即得注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑，其中每支含頭孢甲肟0.1g。實施例5取上述制備的注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑，加適量水溶解，用微柱離心法測脂質(zhì)體的包封率，其中凝膠柱選SephadexG-50。測得上述4個實施例中脂質(zhì)體包封率參見表l:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例6動物療效試驗對比用肺炎球菌感染小鼠建立小鼠肺炎模型(雄性昆明種小白鼠，體重(25士2)g，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物研究所)，將實施例l制備的注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑與常規(guī)的注射用頭孢甲肟(購自浙江尖峰集團股份有限公司，規(guī)格為0.5g/支)進行小鼠肺炎療效的對比。將注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑與常規(guī)的注射用頭孢甲肟加注射用水溶解后，分別配制成2個規(guī)格，于小鼠感染后6小時后給藥，每8小時注射1次，連續(xù)治療72小時后，根據(jù)細(xì)菌計數(shù)結(jié)果評價療效(細(xì)菌的測定采用CISI/NCCIS(2002年)推薦的微量肉湯稀釋法)。結(jié)果見下表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>結(jié)論注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑0.02g組治療動物肺炎療效與常規(guī)注射用頭孢甲肟O.lg組相當(dāng)，注射用頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑0.05g組治療動物肺炎療效與常規(guī)注射用頭孢甲肟0.25§組相當(dāng)，說明將頭孢甲肟制備成脂質(zhì)體后，用小劑量的頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑即可達到大劑量的常規(guī)頭孢甲肟的療效，減少了頭孢甲肟的用量，降低了頭孢甲肟的不良反應(yīng)，提高了產(chǎn)品的安全性。權(quán)利要求1.一種注射用鹽酸頭孢甲肟制劑，其主要成份有注射用大豆磷脂、膽固醇、頭孢甲肟，其中三者的重量比例為注射用大豆磷脂∶膽固醇∶頭孢甲肟為10-24-11。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸頭孢甲肟制劑，其特征在于大豆磷脂膽固醇頭孢甲肟為6:2:1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸頭孢甲肟制劑制備方法，其特征在于通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)(1)按比例稱取大豆磷脂和膽固醇，加無水乙醇溶解，加熱揮發(fā)去乙醇，加入緩沖液，充分水化后通過0.8]im微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體，所述緩沖液采用磷酸鹽緩沖液或碳酸氫鈉緩沖液；(2)在空白脂質(zhì)體中加入頭孢甲肟與NaHC03溶液，在振搖下混勻，加入注射用水，于70。C水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫，得頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑；(3)將上述頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑通過孔徑0.22pm的濾膜進行滅菌，然后在無菌狀況下進行罐裝，凍干，即得注射用鹽酸頭孢甲肟制劑。全文摘要本發(fā)明提供一種注射用鹽酸頭孢甲肟制劑，主要成份包括注射用大豆磷脂、膽固醇、頭孢甲肟，其重量比為大豆磷脂∶膽固醇∶頭孢甲肟為10-2∶4-1∶1。通過取大豆磷脂和膽固醇，加無水乙醇溶解，加入緩沖液充分水化后通過0.8μm微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體，再加入頭孢甲肟與NaHCO₃溶液，混勻后加入注射用水，水浴中保溫，立即用冷水降溫，得頭孢甲肟脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明制備的制劑可在較低的頭孢甲肟使用的情況下即達到與常規(guī)注射用頭孢甲肟相同的治療效果，同時也降低了因頭孢甲肟引起的不良反應(yīng)，使得產(chǎn)品更加安全有效。文檔編號A61K31/546GK101444514SQ20081016351公開日2009年6月3日申請日期2008年12月29日優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日發(fā)明者陶靈萍申請人:海南瑞基藥物研究有限公司