專利名稱：一種治療心血管疾病含鹽酸雷諾嗪的口服制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療心血管疾病含鹽酸雷諾嗪的口服制劑及制備方法。服用該制劑使人體血漿中的雷諾嗪維持在治療水平。
背景技術：
雷諾嗪即(±)-N-(2，6-二甲基苯基)4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺最早為美國專利US4567264公開，它說明了雷諾嗪及其藥學上可接受的鹽有優(yōu)越的醫(yī)療功能，公開了它用于治療包括心率不齊、變異性和運動性心絞痛、以及心肌梗塞等心血管疾病。
美國專利US5506229公開了雷諾嗪極其在藥學上可接受的鹽用于治療受到物理和化學損傷的組織的用途，包括心麻痹、心臟和骨骼肌或腦組織的缺氧或再灌注損傷，還公開了用于移植的用途。公開了常規(guī)口服和非腸道制劑，包括控制釋放制劑。其中該專利實施例7C和7D分別描述了包衣片劑和膠囊形式的控制釋放制劑，后者包括雷諾嗪微球和包覆有控制釋放聚合物的微晶纖維素。
中國專利CN1045884C，公開了雷諾嗪的高劑量口服制劑，該制劑適用仍為液體的含有有效量的選自麥考酚酸嗎啉代乙酯、麥考酚酸和雷諾嗪作為明膠硬膠囊或軟膠囊的填充溶液。
中國專利CN1354665A公開了一種雷諾嗪持續(xù)釋放制劑，該制劑的主要成分使雷諾嗪的緊密混合物和PH值依賴性粘合劑——丙烯酸樹脂，其抑制雷諾嗪在胃中釋放，而促進雷諾嗪在腸道中釋放。該制劑適于一天1～2次，每次2片；該專利實施例4中表明鹽酸雷諾嗪400mg，每天3次，治療慢性穩(wěn)定性心絞痛是有效的，而且人體對該制劑的血藥峰濃度是耐受的，而且提高劑量和用藥頻率后其效果更明顯。該專利實施例5健康志愿者單次給藥結果表明，即時釋放制劑的AUC0～24(6530ng小時/ml)大于持續(xù)釋放的A(AUC0-245640ng小時/ml)、B(AUC0-245280ng小時/ml)、C(AUC0-245820ng小時/ml)制劑，表明即時釋放制劑的生物利用度優(yōu)于持續(xù)釋放制劑。該專利制劑的原料藥是雷諾嗪游離堿，而該專利未能提供確切的數據證明pH值依賴性粘合劑促進雷諾嗪游離堿在腸道中釋放，而且其制劑的AUC0～24明顯小于速釋制劑，提示很可能釋放不完全導致人體吸收不完全。由于丙烯酸樹脂和雷諾嗪游離堿緊密混合，前者在腸液中可溶脹，而雷諾嗪游離堿在腸液中微溶至幾乎不溶，因此該粘合劑會阻止雷諾嗪游離堿的完全釋放從而導致人體吸收不完全。
因此有必要制備一種能完全釋放以充分發(fā)揮雷諾嗪的在人體內應有治療作用的制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種治療心血管疾病含鹽酸雷諾嗪的口服制劑，該制劑含50～95wt％的鹽酸雷諾嗪。該制劑具有優(yōu)良的潤濕、崩解性能，能快速而完全地釋放藥物，充分發(fā)揮活性成分雷諾嗪的治療作用。另一方面，本發(fā)明還提供鹽酸雷諾嗪的口服制劑的制備方法，該制劑適于患者每天服用3～4次，每次1～2個制劑單位，以治療患有心絞痛或其它冠狀動脈疾病。
本發(fā)明包括該制劑治療心率不齊、變異性和運動性心絞痛、以及心肌梗塞的心血管疾病的服用方法，制劑單位中含有鹽酸雷諾嗪量，以使血漿中雷諾嗪水平維持至少24小時，其中該劑量是按24小時內分三次或四次給予。
“鹽酸雷諾嗪”是化合物(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺二鹽酸鹽的半水合物。除非另有說明，本發(fā)明說明書和實施例中鹽酸雷諾嗪的重量和濃度是指雷諾嗪的二鹽酸鹽。
“持續(xù)釋放制劑”，是指按照中國專利CN1354665A所公開的技術，即通過pH值依賴性粘合劑來控制藥物的釋放，使藥物在大約6小時或更長時間內在胃和腸道中緩慢且連續(xù)溶解和吸收的制劑。
“口服制劑”是指在胃腸內崩解完全，釋放活性成分的制劑，該制劑適于患者方便地每天服用3～4次，每次1～2個制劑單位，以使活性成分在患者體內發(fā)揮其應有治療作用。
“轉化系數”，是指鹽酸雷諾嗪和雷諾嗪游離堿的轉化關系，當用堿和二鹽酸鹽兩種方式表示劑量，二鹽酸鹽轉化為堿的轉化系數為0.854，表示的意義是1g的鹽酸雷諾嗪(分子量500.53)相當于0.854g雷諾嗪游離堿(分子量427.54)。
本發(fā)明的鹽酸雷諾嗪口服制劑，它包含鹽酸雷諾嗪和適宜的藥用惰性賦形劑制成的一定形狀的緊密混合物，如壓制片或顆粒，也可以在緊密混合物外層覆蓋胃溶性包衣層以改善制劑的外觀和穩(wěn)定性等，本發(fā)明鹽酸雷諾嗪口服制劑，是指鹽酸雷諾嗪在人工胃液內(通常的體外試驗是制劑在0.1mol/L的鹽酸溶液)45分鐘內崩解釋放不少于70％，即表明釋放完全。表1綜述了鹽酸雷諾嗪在不同pH值下的溶解性能(參照中國藥典2000年版)表1 鹽酸雷諾嗪在不同pH值下的溶解性能

其中易溶表明1g溶質在10～30ml溶劑中完全溶解，溶解表明1g溶質在30～100ml溶劑中完全溶解。
為了使鹽酸雷諾嗪在人體內崩解釋放完全，有必要選擇一種或多種惰性賦形劑。該賦形劑既能保證鹽酸雷諾嗪崩解釋放完全，又能符合我國工業(yè)化大生產實際，生產工藝簡單易行。如果鹽酸雷諾嗪制劑在人體內不能完全溶出和被吸收，使得個體血漿中鹽酸雷諾嗪濃度差異很大，不便于治療，并有可能發(fā)生預料不到的不良反應。
因此本發(fā)明的治療心血管疾病的口服制劑包括至少50wt％的鹽酸雷諾和一種或多種可藥用惰性賦形劑，所述的口服制劑包括片劑、顆粒劑、膠囊；所述的惰性賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤滑劑；所述的稀釋劑是選自微晶纖維素、乳糖、淀粉和預膠化淀粉、及其混合物；所述的粘合劑是選自海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥乙纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纖維素、淀粉、預膠化淀粉、及其混合物；所述的崩解劑是選自海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、淀粉、及其混合物；所述的抗粘著劑是選自微粉硅膠、二氧化硅、三硅酸鎂和滑石粉、及其混合物；所述的潤滑劑是選自硬脂酸鎂、滑石粉、及其混合物，所用潤濕劑是乙醇水溶液。
本發(fā)明的口服制劑中含有50～95wt％的鹽酸雷諾嗪，1～45wt％的稀釋劑，2～20wt％的粘合劑，1～10wt％的崩解劑，0.1～5wt％的抗粘著劑，0.2～5wt％的潤滑劑。
本發(fā)明的口服制劑優(yōu)選組分組成55～90wt％的鹽酸雷諾嗪，2～40wt％的稀釋劑，5～15wt％的粘合劑，2～8wt％的崩解劑，0.2～4.0wt％的抗粘著劑，0.5～2.0wt％的潤滑劑。
本發(fā)明的口服制劑的制劑單位含有200～500mg的鹽酸雷諾嗪，適于患者每天服用3～4次，每次1～2個制劑單位。
本發(fā)明的口服制劑中優(yōu)選的稀釋劑為微晶纖維素；粘合劑為預膠化淀粉；崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；抗粘著劑為微粉硅膠；潤滑劑為硬脂酸鎂。
也可以在本發(fā)明制劑外層覆蓋胃溶性包衣層以改善制劑的外觀、味覺和穩(wěn)定性等，包衣增重與壓制片的重量比為0.1～20％，優(yōu)選0.5～18％，最佳為1.0～15％。
特別優(yōu)選的本發(fā)明口服制劑由下述組分組成

其中乙醇水溶液中乙醇的濃度為5～95wt％，優(yōu)選20～75wt％。
本發(fā)明的治療心血管疾病的口服制劑按如下方法制備1)壓制片將鹽酸雷諾嗪和可選擇的稀釋劑和內加崩解劑置混合機中，加適量潤濕劑或粘合劑制成軟材，軟材壓過適宜的篩網即成濕顆粒，將其立即干燥，過篩整粒，將外加崩解劑與可選擇的潤滑劑與所得干顆粒混合均勻，壓片即得片芯。本發(fā)明優(yōu)選圓形片形狀。優(yōu)選的制粒方法是攪拌制粒或者沸騰制粒后干燥。
2)明膠硬膠囊劑將鹽酸雷諾嗪和可選擇的賦形劑混合均勻得干混合物，采用濕法制粒法制粒，將濕顆粒干燥、過篩整粒，與可選擇的潤滑劑(如硬脂酸鎂)和其它助劑混合均勻，裝入明膠硬膠囊中。
3)顆粒劑將鹽酸雷諾嗪和可選擇的賦形劑和矯味劑混合均勻得干混合物，采用濕法制粒法制粒，將濕顆粒干燥、過篩整粒，分裝在藥用鋁塑復合膜袋中。
上述制備方法的優(yōu)點是使用的粘合劑是乙醇水溶液，用量少，且制備工藝簡單，適合于國內生產技術和設備條件。
本發(fā)明還有一個優(yōu)點是采用雷諾嗪二鹽酸鹽而不是雷諾嗪游離堿作為本發(fā)明鹽酸雷諾嗪口服制劑的原料藥，因為鹽酸雷諾嗪的溶解度不隨pH而發(fā)生較大的變化，故本制劑既可在胃中溶解吸收，也可在腸道中吸收，這樣，使藥物吸收利用得更加完全，可以減少制劑在患者體內吸收和療效的個體差異。同時，用藥頻率增加至3～4次時，每次服藥的劑量減少了，因此制劑的大小形狀更適合需要雷諾嗪治療的患者人群。因為該人群年齡偏大，制劑太大或形狀不佳，則不利于吞服。
本發(fā)明的治療心血管疾病含鹽酸雷諾嗪的口服制劑提供了以下治療優(yōu)勢本制劑以鹽酸雷諾嗪為原料，它的溶解度不隨PH值的變化發(fā)生較大的變化，藥物釋放得更加完全，最大程度地減少制劑在患者體內吸收和療效的個體差異。由于服藥次數的增加，制劑大小形狀更適合用藥人群服用。
此外，本發(fā)明的制備工藝簡單，符合國內生產技術和設備條件。
因此本發(fā)明對于企業(yè)和患者都是有利的。
具體實施例方式給出下列實施例使該領域的技術人員能更清楚的理解和實施本發(fā)明。它們不應被看作限制本發(fā)明的范圍，而僅是說明性和代表性的例子。
實施例1200mg鹽酸雷諾嗪壓制片的組成和制備方法將鹽酸雷諾嗪200.0g、微晶纖維素100.0g、磷酸氫鈣40.0g、微粉硅膠40.0g混合均勻，以40wt％乙醇水溶液為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，60℃通風干燥4小時，整粒，加入羧甲基纖維素鈉5.0g、硬脂酸鎂5.0g混勻壓得約1000圓型片，每片含鹽酸雷諾嗪200mg，即得壓制片。
實施例2300mg鹽酸雷諾嗪壓制片的組成和制備方法將鹽酸雷諾嗪300.0g、微晶纖維素100.0g、磷酸氫鈣30.0g、微粉硅膠30.0g混合均勻，以含5wt％聚乙烯吡咯烷酮的60wt％乙醇水溶液為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，60℃通風干燥3小時，整粒，加入微粉硅膠15.0g、硬脂酸鎂5.0g混勻壓得約1000膠囊型片，每片含鹽酸雷諾嗪300mg，即得壓制片。
實施例3
500mg鹽酸雷諾嗪壓制片的組成和制備方法將鹽酸雷諾嗪500.0g、微晶纖維素60.0g、磷酸氫鈣50.0g、微粉硅膠40.0g混合均勻，以70wt％乙醇水溶液為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，60℃通風干燥3小時，整粒，加入微粉硅膠10.0g、聚乙烯吡咯烷酮15.0g、硬脂酸鎂5.0g混勻壓得膠囊型片，每片含鹽酸雷諾嗪500mg，即得壓制片。
實施例4200mg鹽酸雷諾嗪膠囊的組成和制備方法將鹽酸雷諾嗪200.0g、微晶纖維素50.0g和磷酸氫鈣40.0g置入快速攪拌制粒機KJZ～10中，噴灑30wt％乙醇水溶液制粒，60℃通風干燥3小時，40目篩整粒，加入硬脂酸鎂10.0g混勻，灌裝1號明膠硬膠囊，使每粒膠囊含鹽酸雷諾嗪200mg。
實施例5400mg鹽酸雷諾嗪顆粒的組成和制備方法將鹽酸雷諾嗪400.0g、甲基纖維素50.0g、微晶纖維素100.0g、明膠10.0g、阿司帕坦0.05g和部分預膠化淀粉20.0g混勻，噴灑3wt％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇水溶液制軟材，制粒，鼓風烘箱干燥2小時，18目篩整粒，分裝在PVC復合鋁箔袋中，使每袋含鹽酸雷諾嗪400mg。
實施例6300mg鹽酸雷諾嗪薄膜衣片的組成和制備方法將鹽酸雷諾嗪300.0g、微晶纖維素100.0g、磷酸氫鈣30.0g、微粉硅膠30.0g混合均勻，以含5％聚乙烯吡咯烷酮的60wt％乙醇水溶液為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，60℃通風干燥3小時，整粒，加入微粉硅膠15.0g、硬脂酸鎂5.0g混勻壓片，壓制片包OPADRY膜，即得每片含鹽酸雷諾嗪300mg，薄膜衣片。
實施例7300mg鹽酸雷諾嗪壓制片的組成和制備方法將鹽酸雷諾嗪300.0g、微晶纖維素80.0g、磷酸氫鈣50.0g、微粉硅膠40.0g、微粉硅膠10.0g、聚乙烯吡咯烷酮10.0g、硬脂酸鎂2.0g混合均勻，采用滾壓法壓成大片，將大片破碎，用18目和40目篩篩分得壓制用干燥顆粒，加入聚乙烯吡咯烷酮5.0g、硬脂酸鎂3.0g混勻壓片，得約1000壓制片，每片含鹽酸雷諾嗪300mg。
實施例8體外比較實施例1～4制得的未包衣制劑。
本實施例詳細描述了本發(fā)明實施例1～4制得的未包衣制劑按照《中國藥典·2000年版》二部附錄中有關崩解時限和溶出度測定方法測試的相應結果。
崩解時限取樣品6片或粒，分別置于吊籃的玻璃管中，啟動崩解儀進行檢查。
溶出度使用900ml0.1mol/L鹽酸作為溶出介質，溫度37℃，采用中國藥典附錄溶出度測定法第一法裝置，轉速100轉/分，30分鐘后取樣10ml測定。表3總結了本發(fā)明實施例1～4所制得的鹽酸雷諾嗪制劑的溶出度數據。
表2.實施例1～4體外溶出對比

上表試驗數據表明，按本發(fā)明技術實施的實施例1～4的崩解時限均小于15分鐘，符合中國藥典2000年版的規(guī)定，即本發(fā)明技術是可行的，在酸中45分鐘內基本釋放完全，即釋放不少于70％。
權利要求
1.一種治療心血管疾病的口服制劑，其特征在于該制劑包括至少50wt％的鹽酸雷諾和一種或多種可藥用惰性賦形劑，所述的口服制劑包括片劑、顆粒劑、膠囊；所述的惰性賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤滑劑；所述的稀釋劑是選自微晶纖維素、乳糖、淀粉和預膠化淀粉、及其混合物；所述的粘合劑是選自海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥乙纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纖維素、淀粉、預膠化淀粉、及其混合物；所述的崩解劑是選自海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、淀粉、及其混合物；所述的抗粘著劑是選自微粉硅膠、二氧化硅、三硅酸鎂和滑石粉、及其混合物；所述的潤滑劑是選自硬脂酸鎂、滑石粉、及其混合物，所用潤濕劑是乙醇水溶液。
2.如權利要求1所述的口服制劑，其特征在于制劑中含有50～95wt％的鹽酸雷諾嗪，1～45wt％的稀釋劑，2～20wt％的粘合劑，1～10wt％的崩解劑，0.1～5wt％的抗粘著劑，0.2～5wt％的潤滑劑。
3.如權利要求1所述的口服制劑，其特征在于制劑中含有55～90wt％的鹽酸雷諾嗪，2～40wt％的稀釋劑，5～15wt％的粘合劑，2～8wt％的崩解劑，0.2～4.0wt％的抗粘著劑，0.5～2.0wt％的潤滑劑。
4.如權利要求1-3所述的口服制劑，其特征在于該制劑單位含有200～500mg的鹽酸雷諾嗪，適于患者每天服用3～4次，每次1～2個制劑單位。
5.如權利要求1所述的口服制劑，其特征在于其稀釋劑為微晶纖維素；粘合劑為預膠化淀粉；崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；抗粘著劑為微粉硅膠；潤滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
一種治療心血管疾病含鹽酸雷諾嗪的口服制劑，它以鹽酸雷諾嗪為原料，包括一種或多種可藥用的賦形劑。其制備方法是將鹽酸雷諾嗪和可選擇的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤滑劑，加適量的潤濕劑制成軟材，過篩制成濕顆粒，將濕顆粒干燥，過篩整粒，將其制成口服制劑。其中鹽酸雷諾嗪占制劑重量百分比為50～95％，該制劑適于每天給予3－4次，每次1－2個制劑單位，以用于控制人體血漿中雷諾嗪的濃度，從而使雷諾嗪發(fā)揮其應有的治療作用。
文檔編號A61P9/00GK1562024SQ20041001289
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月25日 優(yōu)先權日2004年3月25日
發(fā)明者楊光富, 劉祖明, 卿湘華 申請人:華中師范大學