專利名稱：治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由天然植物番荔枝總內(nèi)酯和中藥、中藥提取物組成的治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
自1982年ShivananD.JoLad等在番荔枝科植物中發(fā)現(xiàn)第一個(gè)番荔枝內(nèi)酯化合物以來，至今已有約300個(gè)化合物被發(fā)現(xiàn)，這些化合物具有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)四氫呋喃環(huán)和一個(gè)飽和的或不飽和的五元內(nèi)酯環(huán)，并表現(xiàn)對(duì)棉蚜蟲、蚊幼蟲、線蟲等害蟲有殺蟲活性。對(duì)9PS淋巴白血病，9KB鼻咽癌，A549肺癌，MCF-7乳腺癌，AF29結(jié)腸癌，L-1210白血病等有很強(qiáng)的抑制活性。有幾個(gè)番荔枝內(nèi)酯Acetogenin類化合物，體內(nèi)試驗(yàn)活性比紫杉醇強(qiáng)40-300倍，如布拉他辛(Bullatacin)對(duì)9KB鼻咽癌活性ED50/10-15μg/ml，遠(yuǎn)較美登素和紫杉醇強(qiáng)。因此，對(duì)番荔枝科植物中活性成分的研究已成為國(guó)際上植物化學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。T.W.sam等報(bào)道(見文獻(xiàn)1987，Tetrahebron Lett ers 28[22]2541-2544)，亦有用于治療艾滋病的報(bào)道(見CN1255494A)，國(guó)外對(duì)番荔枝內(nèi)酯的研究主要在單體化合物方面，但至今仍停留在分離、結(jié)構(gòu)、合成及生物活性等方面的研究，距離實(shí)際應(yīng)用尚很遙遠(yuǎn)。
國(guó)內(nèi)在番荔枝總內(nèi)酯的研究方面，有以番荔枝總內(nèi)酯作藥物原料，有以番荔枝內(nèi)酯類化合物為有效成分的有實(shí)用價(jià)值的抗艾滋病、抗腫瘤有效部位藥。如《一種清除HIV病毒、治療艾滋病的聚乙酰精寧》(專利申請(qǐng)?zhí)?9117242.6)，是一種具有四氫呋喃環(huán)特征結(jié)構(gòu)的聚乙酰精寧，它對(duì)SIV，HIV-1等病毒、有強(qiáng)烈抑制和清除作用，對(duì)流感病毒、鼻病毒等所致的流感、感冒等有顯著的治療作用，有希望發(fā)展成為新型抗HIV病毒，治療艾滋病的新藥?！斗笾?nèi)酯抗癌有效部位藥及其制備方法》(專利申請(qǐng)?zhí)?1107594.5)，是以番荔枝種子為原料，首先用有機(jī)溶劑提取制備番荔枝總內(nèi)酯，然后番荔枝總內(nèi)酯經(jīng)硅膠柱層析，石油醚-丙酮洗脫精制處理后，制備得阿諾寧-1和阿諾寧-2總含量為質(zhì)量分?jǐn)?shù)50％～70％的抗癌藥，并以脂肪乳作為劑型。
上述國(guó)內(nèi)、外這些對(duì)番荔枝內(nèi)酯類化合物的研究與應(yīng)用都有一個(gè)共同點(diǎn)，都是在番荔枝內(nèi)酯類化合物或者是在單體化合物或者是在番荔枝內(nèi)酯抗艾滋病、抗腫瘤有效部位藥這一領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行研究、探索、開發(fā)、應(yīng)用。至今尚未見有應(yīng)用番荔枝總內(nèi)酯與中藥組合成復(fù)方制劑治療艾滋病、癌癥方面的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述現(xiàn)狀，旨在提供一種治療艾滋病、癌癥并且能取代化療藥的治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物及其制備方法。
本發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)方式為，治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物，由以下成分組成，各成分的重量配比如下番荔枝總內(nèi)酯100～190mg白英提取物 30～90g天花粉提取物30～90g 龍葵提取物 10～60g何首烏提取物30～90g 冬凌草提取物 100～190g桑白皮提取物30～90g 蜂毒 0.3～0.9g牛黃5～30g麝香 1～9g。
治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于將下列重量的成分番荔枝總內(nèi)酯100～190mg白英提取物 30～90g天花粉提取物30～90g 龍葵提取物 10～60g何首烏提取物30～90g 冬凌草提取物 100～190g桑白皮提取物30～90g 蜂毒 0.3～0.9g牛黃5～30g麝香 1～9g混合粉碎至10～50目，投料到二氧化碳萃取釜中，用二氧化碳作溶劑進(jìn)行低溫萃取，通過溫度31.2℃，壓力7.32MPa，臨界比容95.5cm3/mol，萃取物經(jīng)回收、濃縮、分離出有效成分，后經(jīng)二氧化碳噴粉造粒、卵磷脂包覆，萃取物與卵磷脂的重量比為10∶1。
本發(fā)明通過現(xiàn)代科學(xué)工藝將天然藥物番荔枝總內(nèi)酯與我國(guó)傳統(tǒng)中藥、中藥提取物相結(jié)合，運(yùn)用了納米包埋技術(shù)，將普通中藥制成納米中藥，提高了生物利用度，藥物純度高、療效好、見效快、使用劑量小。
本藥物能使艾滋病毒停止復(fù)制，使CD4細(xì)胞恢復(fù)正常水平，達(dá)到重建免疫系統(tǒng)的目標(biāo)，使惡性腫瘤瘤體縮小或消失，防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，且毒副作用小。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1、在治療中、晚期艾滋病、癌癥過程中，無任何不良反應(yīng)，可連續(xù)、長(zhǎng)期用藥而不至于產(chǎn)生骨髓抑制、粒細(xì)胞減少、肝和腎等臟器損害的毒副作用；2、不會(huì)引起患者嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉、食欲不振、尿血等現(xiàn)象；3、本制備方法提取效率高、無溶劑殘留、活性成分和熱不穩(wěn)定成分不易被分解破壞，可將水不溶性物質(zhì)的分子加工成特種納米級(jí)，從而提高生物利用度，萃取物經(jīng)消化道到血液吸收，產(chǎn)生藥效，抑制艾滋病毒的復(fù)制，抑制腫瘤生長(zhǎng)；4、用藥方便、經(jīng)濟(jì)，僅相當(dāng)于化療方案如紫杉醇—順鉑方案藥物費(fèi)用的30％；
5、藥物達(dá)到納米級(jí)，能產(chǎn)生磁性，其靶向作用強(qiáng)，利用其有效成分快速強(qiáng)攻，直達(dá)病所(局部病灶)，故療效好、見效快。
具體實(shí)施例方式
本藥物由番荔枝總內(nèi)酯、白英提取物、天花粉提取物、龍葵提取物、何首烏提取物、冬凌草提取物、桑白皮提取物、蜂毒、牛黃、麝香組成。制備方法為將上述成分混合粉碎過篩，用二氧化碳作溶劑進(jìn)行低溫萃取，萃取物經(jīng)回收、濃縮、分離出有效成分，后經(jīng)二氧化碳噴粉造粒、卵磷脂包覆。
本藥物劑型有針劑和腸溶膠囊劑。番荔枝總內(nèi)酯，包括從番荔枝總內(nèi)酯中分離出的單體化合物、混合物或者是含有該化合物的植物提取和有效部位及復(fù)方制劑藥物。
本發(fā)明主要采用番荔枝總內(nèi)酯為君藥，它與中藥配伍治療艾滋病，克服了單獨(dú)應(yīng)用番荔枝總內(nèi)酯會(huì)產(chǎn)生毒副反應(yīng)的缺點(diǎn)，具有強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的戰(zhàn)略意義。在抗癌方面，番荔枝內(nèi)酯類化合物被認(rèn)為是21世紀(jì)的抗癌明星。中藥冬凌草、白英、龍葵清熱解毒、活血散瘀，何首烏補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、益氣血，此四味藥為臣，協(xié)同君藥以毒攻毒，排毒散結(jié)、扶正固本；麝香開心竅，通經(jīng)絡(luò)，暢行十二經(jīng)，內(nèi)透骨髓，外徹皮毛，化痞削堅(jiān)；牛黃清心開竅，豁痰定驚，清熱解毒，此二味藥為佐；桑白皮瀉肺平喘，行水消腫，天花粉生津止渴，消腫排膿，蜂毒止痛、抗炎、抗腫瘤，三藥為使，協(xié)同君藥共奏抗艾滋病毒、抗腫瘤之功。
通過君臣佐使的配伍，富集抗艾滋病毒、抗腫瘤的復(fù)合有效成分，又通過較為先進(jìn)的、食品級(jí)二氧化碳超臨界工藝萃取有效成分，使復(fù)合功效進(jìn)一步提高。
本發(fā)明利用中藥與天然藥物結(jié)合所組成復(fù)合成分的相加效應(yīng)，具有扶正固本、清熱解毒、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功效選擇性地作用于CD4細(xì)胞，控制HIV在受感染的T細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，完全停止從感染的巨噬細(xì)胞中釋放P24抗原，幾乎完全在病毒培養(yǎng)中消除P24抗原或病毒活性，并幾乎完全抑制逆轉(zhuǎn)錄酶及融合酶的活性，選擇性地殺死并清除HIV感染的巨噬細(xì)胞，從而推毀生產(chǎn)新病毒的工廠，達(dá)到治愈艾滋病的目的。
本發(fā)明的另一作用機(jī)制是多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)作用于人體，與微管結(jié)合，形成無功能的微管束，打亂微管在癌細(xì)胞內(nèi)的有序排列，抑制癌細(xì)胞的有絲分裂，抑制線粒體NADH還原酶或NADH氧化酶，使ATP減少，導(dǎo)致ATP耗竭，使細(xì)胞發(fā)生“饑餓性死亡”，從而有效地防治腫瘤。
下面舉出本發(fā)明配方實(shí)施例例一番荔枝總內(nèi)酯100mg 白英提取物30g天花粉提取物30g 龍葵提取物10g
何首烏提取物30g冬凌草提取物 100g桑白皮提取物30g蜂毒 0.3g牛黃5g 麝香 1g制備方法上述配方中各藥混合粉碎到20目以內(nèi)，用二氧化碳作溶劑，投料到二氧化碳萃取釜中進(jìn)行低溫萃取，通過溫度31.1℃，壓力7.32Mpa，臨界比容95.5cm3/mol，把各藥的有效成分依次萃取。經(jīng)過二氧化碳溶劑回收、濃縮、分離，最后得出高純度的復(fù)合有效成分。后經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，在造粒過程中運(yùn)用萃取物與卵磷脂的重量比為10∶1的比例進(jìn)行包埋，形成一種硬殼，它有效地保護(hù)了藥物的有效成分不被氧化和揮發(fā)，萃取物的粒徑為45-85納米。
取45-85納米萃取物20mg，加雙重蒸餾水20ml在無菌室內(nèi)制成針劑(10支)；取45-85納米萃取物0.33g，分裝在2號(hào)腸溶膠囊中制成口服膠囊。
應(yīng)用方法針劑每次3支，加入到5％葡萄糖溶液250ml中，靜脈滴注，每日一次，30日為一療程。
腸溶膠囊口服每次5粒，每日3次，連服30日為一療程。可連續(xù)多個(gè)療程用藥直到病愈。
例二 番荔枝總內(nèi)酯 120mg白英提取物 40g天花粉提取物 40g 龍葵提取物 20g何首烏提取物 40g 冬凌草提取物 120g桑白皮提取物 40g 蜂毒 0.5g牛黃 10g 麝香 3g制備及應(yīng)用方法同例1。
例三 番荔枝總內(nèi)酯 190mg白英提取物 90g天花粉提取物 90g 龍葵提取物 60g何首烏提取物 90g 冬凌草提取物 190g桑白皮提取物 90g 蜂毒 0.9g牛黃 30g 麝香 9g制備及應(yīng)用方法同例1。
例四 番荔枝總內(nèi)酯 170mg白英提取物 70g天花粉提取物 70g 龍葵提取物 40g何首烏提取物 70g 冬凌草提取物 170g桑白皮提取物 70g 蜂毒 0.7g牛黃 20g 麝香 7g
制備及應(yīng)用方法同例1。
例五 番荔枝總內(nèi)酯 150mg白英提取物 55g天花粉提取物 60g 葵提取物30g何首烏提取物 60g 冬凌草提取物150g桑白皮提取物 60g 蜂毒0.6g牛黃 15g 麝香5g制備及應(yīng)用方法同例1。
本藥物經(jīng)湖北省中醫(yī)藥研究院重要新藥研發(fā)中心作了藥效學(xué)試驗(yàn)，其結(jié)論如下臨床上具有抗腫瘤，增強(qiáng)機(jī)體免疫力及減輕放療、化療的毒副反應(yīng)等作用。實(shí)驗(yàn)證明藥物對(duì)小鼠移植性腫瘤S180EAC實(shí)體瘤的生長(zhǎng)均有顯著的抑制作用，對(duì)腹水瘤動(dòng)物的生存時(shí)間有顯著的延長(zhǎng)作用，給藥組動(dòng)物的一般狀況如進(jìn)食量、毛發(fā)光澤毒、動(dòng)物的行為狀態(tài)等均好于對(duì)照組。
作了急性毒性試驗(yàn)，其結(jié)論為藥物以33.5g/kg經(jīng)小鼠按最大容量灌胃給藥，觀察7天，未見明顯急性毒性反應(yīng)，全部小鼠存活。因此，表明該藥毒性實(shí)驗(yàn)通過，服用安全范圍大，正常用量安全。
湖北省團(tuán)風(fēng)縣人民醫(yī)院自2000年1月開始應(yīng)用本藥治療晚期惡性腫瘤38例，其中胃癌12例，肝癌10例，胰腺癌2例，結(jié)腸癌3例，肺癌7例，乳腺癌2例，骨肉瘤2例。根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)國(guó)內(nèi)習(xí)用的分期方法，38例為III、IV期患者。
單獨(dú)服用本藥物18例，配合化療或放療20例。全身情況較差或不能進(jìn)食者同時(shí)給予對(duì)癥及支持療法。用法每次5粒，每日三次，每服30天停藥1天，30天為一療程。停藥3個(gè)月至6個(gè)月后可重復(fù)服用。
服藥前2、3天及服藥期間每隔7至10天檢測(cè)一次外周血象。治療前后血紅蛋白結(jié)果見表1表1

按世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)病人主訴服藥前后疼痛的變化判斷結(jié)果(見表2)表2

自服藥后開始計(jì)算生存期結(jié)果見表3表3

根據(jù)試驗(yàn)有以下評(píng)價(jià)服藥前后檢測(cè)肝功能和腎功能(BUN)，均未發(fā)現(xiàn)因服藥而引起肝腎功能損害者；亦未出現(xiàn)其它的藥物毒副作用。服藥后飲食都有所增加，其中28例增加較明顯。26例體重有所增加。20余例病人在3個(gè)月至半年以后基本生活能夠自理。
藥物有補(bǔ)氣養(yǎng)血，滋陰助陽，扶正祛邪的作用，在扶正治療之后，患者的T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及免疫球蛋白增加，自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的活性提高。能提高患者機(jī)體免疫力，通過增強(qiáng)機(jī)體抵抗力及藥物本身的作用達(dá)到殺滅癌細(xì)胞和抑制癌腫生長(zhǎng)的效果，并能改善骨髓造血功能，減輕放療和化療的毒副作用，獲得良好的抗癌療效。
藥品有較顯著的減輕疼痛的作用，能清熱解毒，軟堅(jiān)散結(jié)，化痰祛濕，活血化瘀，疏通經(jīng)絡(luò)，破瘀生新，因此能殺滅癌細(xì)胞，抑制癌腫生長(zhǎng)或縮小腫瘤瘤體，減輕癌腫對(duì)痛覺神經(jīng)的化學(xué)性刺激和對(duì)臟器的壓迫，起到了消腫止痛之功效，并避免了使用鎮(zhèn)痛藥物可能引起的毒副作用和成癮性。
服本藥后飲食都有所增加，大部分患者體重增加，部分患者基本生活能夠自理，近期療效確切。
患者服藥后，未發(fā)現(xiàn)因服藥而引起肝腎功能損害及其它的不良反應(yīng)，證明本藥可配合放療、化療，也可以單獨(dú)使用。
下面舉出典型病例進(jìn)一步說明本發(fā)明病例1張某，女性，50歲。因上腹部疼痛2個(gè)月，周身黃染20余天，于2000年6月15日住院。經(jīng)B超及磁共振檢查發(fā)現(xiàn)胰頭及膽囊頸部有占位病變，腹主動(dòng)脈傍淋巴結(jié)腫大。手術(shù)探查腹腔有少量腹水，胰頭部有一5×4×3cm3腫塊，膽囊頸部有腫瘤浸潤(rùn)，胰旁淋巴結(jié)腫大。術(shù)中腫瘤冰凍切片檢查，病理診斷胰腺癌，因腫塊與腸系膜上動(dòng)、靜脈緊密粘連，腫瘤無法全部切除，殘留部分癌組織。手術(shù)后，黃染逐漸消退，但疼痛難忍。而使用強(qiáng)痛定、度冷丁。出院后，患者疼痛逐漸加重，白天不能忍受，晚間不能入睡，呈衰竭狀，2000年9月20日開始服用本藥，日服3次，每次5粒，初服二三天，胃部稍有脹感，大便次數(shù)增多，每日三至四次，一周以后，食欲增進(jìn)，腹脹感好轉(zhuǎn)，無明顯疼痛不適，服藥兩個(gè)療程，存活16個(gè)月。
病例2王某，男，57歲，病理診斷肝細(xì)胞癌III級(jí)，2001年3-5月先后經(jīng)武漢同濟(jì)醫(yī)院、第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院診斷為肝癌，甲胎蛋白30000，經(jīng)B超、CT檢查發(fā)現(xiàn)肝右葉腫塊5.7×3.2cm，確診后擬作手術(shù)切除瘤體，因畏懼手術(shù)而改變主意，遂選擇應(yīng)用本藥進(jìn)行治療3個(gè)療程，B超檢查，肝部腫塊消失，食納恢復(fù)正常，體重增加，仍存活至現(xiàn)在。
病例3張某，男，34歲，1999年5月長(zhǎng)期低熱、腹瀉、無力、有一種擊垮感，全身淋巴結(jié)腫大，T4細(xì)胞下降到260/mm3，查血HIV抗體陽性，并發(fā)II型單純皰疹感染。經(jīng)多種抗病毒藥物治療無效果，后采用本發(fā)明復(fù)方制劑進(jìn)行治療3個(gè)療程后，低熱消退，腹瀉停止，體力增加，食欲大增，并發(fā)的II型單純皰疹治愈。CD4細(xì)胞增加至正常，遂繼續(xù)用藥3個(gè)療程，經(jīng)檢驗(yàn)HIV抗體己由陽性轉(zhuǎn)為陰性。
權(quán)利要求
1.治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物，其特征在于由以下成分組成，各成分的重量配比如下番荔枝總內(nèi)酯100～190mg白英提取物30～90g天花粉提取物30～90g 龍葵提取物10～60g何首烏提取物30～90g 冬凌草提取物 100～190g桑白皮提取物30～90g 蜂毒 0.3～0.9g牛黃5～30g麝香 1～9g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物，其特征在于劑型有針劑和腸溶膠囊劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物，其特征在于番荔枝總內(nèi)酯，包括從番荔枝總內(nèi)酯中分離出的單體化合物、混合物或者是含有該化合物的植物提取和有效部位及復(fù)方制劑藥物。
4.權(quán)利要求1所述的治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于將下列重量的成分番荔枝總內(nèi)酯100～190mg白英提取物 30～90g天花粉提取物30～90g 龍葵提取物 10～60g何首烏提取物30～90g 冬凌草提取物100～190g桑白皮提取物30～90g 蜂毒0.3～0.9g牛黃5～30g麝香1～9g混合粉碎至10～50目，投料到二氧化碳萃取釜中，用二氧化碳作溶劑進(jìn)行低溫萃取，通過溫度31.2℃，壓力7.32MPa，臨界比容95.5cm3/mol，萃取物經(jīng)回收、濃縮、分離出有效成分，后經(jīng)二氧化碳噴粉造粒、卵磷脂包覆，萃取物與卵磷脂的重量比為10∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于二氧化碳噴粉造粒的粒徑45～85納米。
6.根據(jù)權(quán)利要求4、5所述的治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于取45～85納米萃取物20mg，加雙重蒸餾水20ml，在無菌室內(nèi)制成每支規(guī)格為2ml供靜脈輸注用的針劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4、5所述的治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于取45～85納米萃取物0.33g，分裝在2號(hào)腸溶型膠囊內(nèi)，制成口服膠囊。
全文摘要
治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物及其制備方法，涉及一種由天然植物番荔枝總內(nèi)酯和中藥、中藥提取物組成的治療艾滋病、癌癥的復(fù)方藥物及其制備方法。藥物由番荔枝總內(nèi)酯、白英提取物、天花粉提取物、龍葵提取物、何首烏提取物、冬凌草提取物、桑白皮提取物、蜂毒、牛黃、麝香組成。制備方法為將上述成分混合粉碎過篩，用二氧化碳作溶劑進(jìn)行低溫萃取，萃取物經(jīng)回收、濃縮、分離出有效成分，后經(jīng)二氧化碳噴粉造粒、卵磷脂包覆，再經(jīng)針劑和膠囊劑工藝制備出針劑和腸溶膠囊劑。本藥物能使艾滋病毒停止復(fù)制，使CD
文檔編號(hào)A61P35/00GK1559510SQ20041001284
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2004年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月12日
發(fā)明者邢樂道 申請(qǐng)人:邢樂道