專利名稱：一種預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防及抗腫瘤的藥物組合物。
背景技術(shù)：
芹黃素，又名芹菜素(apigenin，4’，5，7，-trihydroxyflavone)，是無毒的源于植物的食物源化合物。芹黃素是一種常見的食物性的類黃酮，它低毒，無誘變性，廣泛分布于許多水果和蔬菜中，包括歐芹、洋蔥、橙子、茶、甘菊、麥芽和某些調(diào)味品。芹黃素被用做一種健康食品添加劑，最近發(fā)現(xiàn)它有抗癌的功能。
癌癥是世界上嚴(yán)重危害健康和生命的疾病，在美國(guó)，癌癥已經(jīng)成為85歲以下人群死亡的主要原因，至今仍沒有好的治療手段。利用抗癌藥物進(jìn)行的化學(xué)治療癌癥(簡(jiǎn)稱化療)是治療癌癥的重要手段，抗腫瘤藥物主要抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，從而達(dá)到治療的目的。但是，許多腫瘤細(xì)胞會(huì)逐漸產(chǎn)生耐藥性從而抵抗藥物的作用，使得癌癥復(fù)發(fā)而導(dǎo)致治療失敗。同時(shí)，許多抗癌藥物具有一定的毒性，在治療過程中產(chǎn)生不小的毒副作用，損害病人的健康。因此，除了開發(fā)新的抗癌藥物外，克服腫瘤細(xì)胞耐藥性降低用藥劑量從而提高現(xiàn)有抗癌藥物療效也是研究的重要目標(biāo)。腫瘤的快速生長(zhǎng)需要營(yíng)養(yǎng)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的提供需要血管，腫瘤的新血管發(fā)生是腫瘤生長(zhǎng)必不可少的條件。因此，抑制腫瘤血管生成已成為一種新的重要的治療和預(yù)防癌癥的手段。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)在腫瘤血管生成中起重要作用，而VEGF的合成受低氧誘導(dǎo)因子HIF-1(Hypoxia-Inducible Factor1)的調(diào)節(jié)。因此抑制HIF-1的表達(dá)可以起到抑制血管生成與腫瘤生長(zhǎng)的作用。
大多數(shù)癌癥的五年存活率出現(xiàn)下降，但是機(jī)理仍然不清楚。盡管順鉑，紫杉醇和其他化療藥已經(jīng)廣泛用于治療癌癥，但是癌癥細(xì)胞已逐漸對(duì)這些廣泛使用的藥物產(chǎn)生的抗性，最終導(dǎo)致病人的死亡。因此，當(dāng)務(wù)之急，我們必須尋找新的癌癥治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有更好療效、且毒副作用大大減少的抗腫瘤藥物組合物。本發(fā)明通過兩種不同抗癌藥物的組合使用，達(dá)到相互協(xié)同、提高療效、減少毒副作用和耐藥性的作用。
由于芹黃素廣泛存在于植物性食物中，又具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成的作用，因而可用于腫瘤的預(yù)防，如用于生產(chǎn)健康食品。盡管已經(jīng)知道芹黃素能抑制一些種類的腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)，包括結(jié)腸癌，乳腺癌，和前列腺癌等，但是它對(duì)化療藥物的增強(qiáng)作用以及其它化療試劑與它聯(lián)合使用的效果還是未知的。
低氧誘導(dǎo)因子HIF-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF在血管生成中起重要作用，抑制這兩種因子的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)受抑制。研究發(fā)現(xiàn)芹黃素具有很強(qiáng)的抑制多種腫瘤細(xì)胞HIF-1和VEGF表達(dá)的能力，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明芹黃素是一個(gè)很好的腫瘤血管生成抑制劑，具有潛在的腫瘤治療和預(yù)防應(yīng)用前景。芹黃素抑制腫瘤細(xì)胞引起的血管生成，能夠被用來抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)，也能抑制血管生長(zhǎng)的刺激因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF和低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α。同時(shí)，該物質(zhì)可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)臨床常用抗癌藥物的敏感性，降低了腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高了療效。有數(shù)據(jù)顯示，芹黃素具有成為治療和預(yù)防癌癥的藥物的潛能。
而芹黃素和常規(guī)化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，就成為非常有效的預(yù)防和治療癌癥的藥物。芹黃素不僅單獨(dú)可以抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，最為主要的是它可以促進(jìn)多種抗癌藥物的療效，增進(jìn)這些藥物抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)(尤其是一些耐藥腫瘤細(xì)胞)和腫瘤生長(zhǎng)的療效，降低藥物的IC50(使細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性提高從而減少用藥)。因此，它可以和某些抗癌藥物合用，克服癌細(xì)胞的耐藥性，減少用藥量，提高治療效果。
本發(fā)明所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其包括抗癌有效量的化療藥物和芹黃素或芹黃素的衍生物及其鹽。
所述的化療藥物是指常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物，如順鉑(Cisplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、阿霉素(Doxorubicin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、表鬼臼毒素吡喃葡糖苷(Etoposide)、絲裂霉素C(Mytomycin C)等。
所述的芹黃素及其衍生物為下式的化合物A或其酯、糖苷、藥學(xué)上生成的鹽、氫氧化物、氮氧化物或者其他的化合物的形式
其中R1、R2、R3位點(diǎn)可以為OH、H或OCH2，可以相同也可以不同。
試驗(yàn)表明，當(dāng)芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與順鉑的重量比為12～18∶1時(shí)，其在預(yù)防和治療結(jié)腸癌時(shí)的使用效果較好；重量比為1.5∶1～3∶1時(shí)，在預(yù)防和治療肺癌或卵巢癌時(shí)的使用效果較好。
試驗(yàn)表明，當(dāng)芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與紫杉醇的重量比為100～300∶1時(shí)，在預(yù)防和治療前列腺癌時(shí)的使用效果較好；重量比為150～300∶1時(shí)，在預(yù)防和治療卵巢癌時(shí)的使用效果較好。
試驗(yàn)表明，當(dāng)芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與阿霉素的重量比為1.5～4∶1時(shí)，其在預(yù)防和治療前列腺癌時(shí)的使用效果較好；重量比為8∶1～16∶1時(shí)，其在預(yù)防和治療結(jié)腸癌時(shí)的使用效果較好。
試驗(yàn)表明，當(dāng)芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與5-氟尿嘧啶的重量比為10∶1～30∶1時(shí)，其在預(yù)防和治療前結(jié)腸癌時(shí)的使用效果較好；重量比為6∶1～15∶1時(shí)，其在預(yù)防和治療前列腺癌時(shí)的效果較好。
試驗(yàn)表明，當(dāng)芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與表鬼臼毒素吡喃葡糖苷的重量比為1∶1.5～1∶2時(shí)，其在預(yù)防和治療前列腺癌時(shí)的使用效果較好。
試驗(yàn)表明，當(dāng)芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與絲裂霉素C的重量比為15～30∶1時(shí)，其在預(yù)防和治療前列腺癌時(shí)的效果較好；重量比為3～6∶1時(shí)，其在預(yù)防和治療結(jié)腸癌時(shí)的效果較好；重量比為1～2∶1時(shí)，其在預(yù)防和治療肺癌時(shí)的效果較好。
兩種組分聯(lián)合使用時(shí)，芹黃素或芹黃素的衍生物、鹽、氫氧化物、氮氧化物、酯的劑量范圍以及其它化藥的劑量范圍為臨床正常使用劑量范圍，具體使用時(shí)根據(jù)病情和醫(yī)生指導(dǎo)即可。
本發(fā)明所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，可以用于治療或降低卵巢癌早期惡性病變的發(fā)生率、減少和抑制前列腺癌的早期惡性病變、抑制肺癌早期惡性病變的頻率和發(fā)生、抑制結(jié)腸癌早期惡性病變、抑制或處理卵巢癌的惡性病變等。
本發(fā)明的有益效果1、相同療效的情況下大大減少了芹黃素和其它抗癌藥物的用量，同時(shí)毒副作用減少；2、芹黃素與其它抗癌藥物一起使用具有協(xié)同作用，可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)臨床常用抗癌藥物的敏感性，降低了腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高了療效；3、芹黃素可以與多種常規(guī)的抗癌藥物配伍，均能大量減少藥物的劑量，使用效果明顯。


圖1顯示前列腺癌細(xì)胞PC-3和DU-145的生長(zhǎng)受芹黃素的抑制圖2顯示結(jié)腸癌細(xì)胞Colo-205和HCT-116的生長(zhǎng)受芹黃素的抑制圖3顯示肺癌細(xì)胞A549和H460的生長(zhǎng)受芹黃素的抑制圖4顯示芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物阿霉素對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC-3的抑制作用圖5顯示芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物阿霉素對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞Colo-205和HCT-116的抑制作用圖6顯示芹黃素增進(jìn)肺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性圖7顯示芹黃素提高前列腺癌細(xì)胞PC-3和Du145對(duì)表鬼臼毒素吡喃葡糖苷的敏感度圖8顯示芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物絲裂霉素C對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC3和DU145的抑制作用圖9顯示芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物絲裂霉素C對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞Colo-205和HCT-116的抑制作用圖10顯示芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物絲裂霉素C對(duì)肺癌細(xì)胞A549和H460的抑制作用圖11顯示芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物5-氟尿嘧啶對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC3和DU145的抑制作用圖12顯示芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物5-氟尿嘧啶對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞HC116的抑制作用圖13顯示芹黃素順鉑對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和Colo-205的作用圖14顯示芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物順鉑對(duì)肺癌細(xì)胞A549和H460的抑制作用圖15顯示芹黃素增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞A2780/CP70(A)和PC-3(B)對(duì)順鉑的敏感性圖16顯示芹黃素大幅度增加順鉑對(duì)A2780/CP70細(xì)胞的凋亡的誘導(dǎo)作用圖17顯示芹黃素大大增加紫杉醇(paclitaxel)殺死前列腺癌細(xì)胞PC-3(A)和卵巢癌A2780/CP70(B)的作用。
圖18顯示芹黃素提高順鉑對(duì)卵巢腫瘤(A)和前列腺癌(B)生長(zhǎng)的抑制作用，提高紫杉醇對(duì)前列腺癌的抑制作用(C)圖19顯示芹黃素抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的凋亡圖20顯示芹黃素抑制卵巢腫瘤生長(zhǎng)圖21顯示芹黃素抑制卵巢癌細(xì)胞低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α的表達(dá)圖22顯示芹黃素抑制卵巢癌細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的表達(dá)圖23顯示芹黃素抑制腫瘤新血管的生成圖24顯示芹黃素提高卵巢腫瘤對(duì)順鉑的敏感性并大幅度的增加順鉑對(duì)血管生成的抑制作用具體實(shí)施方式
試驗(yàn)方法1、細(xì)胞培養(yǎng)前列腺癌細(xì)胞PC-3和DU-145，卵巢癌細(xì)胞A2780/CP70培養(yǎng)在RPMI 1640培養(yǎng)基中，內(nèi)含10％胎牛血清，2mM L-谷氨酸鹽，1％青霉素/鏈霉素。結(jié)腸癌細(xì)胞Colo-205生長(zhǎng)在RPMI 1640培養(yǎng)基中，內(nèi)含10％胎牛血清，2mM L-谷氨酸鹽，1.5g/L碳酸氫鈉，4.5g/L葡萄糖，10mM 4-羥乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)，1.0mM丙酮酸鈉，和1％青霉素/鏈霉素。結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116生長(zhǎng)在McCoy’s 5a培養(yǎng)基中，內(nèi)含10％胎牛血清，1.5mM L-谷氨酸鹽，和1％青霉素/鏈霉素。肺癌細(xì)胞A549和H460cells培養(yǎng)在RPMI1640培養(yǎng)基中，內(nèi)含10％胎牛血清，2mM L-谷氨酸鹽和1％青霉素/鏈霉素。所有細(xì)胞都培養(yǎng)在37度含5％二氧化碳的培養(yǎng)箱中。
2、所用抗癌藥物阿霉素，反轉(zhuǎn)錄酶和RNA聚合酶抑制劑；順鉑，破壞DNA抑制DNA修復(fù)；表鬼臼毒素吡喃葡糖苷，促進(jìn)DNA切割；絲裂霉素C，DNA合成與核分裂抑制劑；5-氟尿嘧啶，DNA合成抑制劑；紫杉醇，影響細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)。
3、細(xì)胞增殖測(cè)定細(xì)胞增殖用常規(guī)的MTT方法進(jìn)行。細(xì)胞接種到96孔板中，每孔細(xì)胞1×104。一天后去掉舊培養(yǎng)基，換上新鮮的含有所試藥物的培養(yǎng)基，處理24小時(shí)。然后每孔加入10μL of5mg/ml噻唑藍(lán)(thiozolyl blue tetrazolium bromide)試劑。37度2小時(shí)后加入100μL溶劑DMSO。5小時(shí)后于470nm波長(zhǎng)下測(cè)光吸收。對(duì)照組細(xì)胞的生長(zhǎng)速率定為1，藥物處理組的數(shù)值與其比較，并代表相對(duì)生長(zhǎng)速率。
試驗(yàn)例1用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試前列腺癌細(xì)胞PC-3和DU-145的生長(zhǎng)受芹黃素的抑制，結(jié)果見圖1。
試驗(yàn)例2用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試結(jié)腸癌細(xì)胞Colo-205和HCT-116受芹黃素的影響，結(jié)果見圖2。
試驗(yàn)例3用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試肺癌細(xì)胞A549和H460受芹黃素的影響，結(jié)果見圖3。
試驗(yàn)例4用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物阿霉素對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC-3的抑制作用，結(jié)果見圖4。
試驗(yàn)例5用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物阿霉素對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞Colo-205和HCT-116的抑制作用(藥物濃度都為微摩爾級(jí))，結(jié)果見圖5。
試驗(yàn)例6用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素增進(jìn)肺癌細(xì)胞A549和H460對(duì)阿霉素的敏感性，結(jié)果見圖6。
試驗(yàn)例7用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素提高前列腺癌細(xì)胞PC-3和DU145對(duì)表鬼臼毒素吡喃葡糖苷的敏感度，結(jié)果見圖7。
試驗(yàn)例8用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物絲裂霉素C對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC3和DU145的抑制作用(藥物濃度都為微摩爾級(jí))，結(jié)果見圖8。
試驗(yàn)例9用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物絲裂霉素C對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞Colo-205和HCT-116的抑制作用(藥物濃度都為微摩爾級(jí))，結(jié)果見圖9。
試驗(yàn)例10用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物絲裂霉素C對(duì)肺癌細(xì)胞A549和H460的抑制作用(藥物濃度都為微摩爾級(jí))，結(jié)果見圖10。
試驗(yàn)例11
用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物5-氟尿嘧啶對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC3和DU145的抑制作用(藥物濃度都為微摩爾級(jí))，結(jié)果見圖11。
試驗(yàn)例12用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物5-氟尿嘧啶對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞HC116的抑制作用(藥物濃度都為微摩爾級(jí))，結(jié)果見圖12。
試驗(yàn)例13用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物順鉑對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞HC116和Colo-205的抑作用(藥物濃度都為微摩爾級(jí))，結(jié)果見圖13。
試驗(yàn)例14用上述試驗(yàn)方法，測(cè)試芹黃素增強(qiáng)抗癌藥物順鉑對(duì)肺癌細(xì)胞A549和H460的抑制作用(藥物濃度都為微摩爾級(jí))，結(jié)果見圖14。
肺癌、前列腺癌和直腸癌是常見的癌癥，當(dāng)前常用的化療有毒副作用，可以引起比如惡心嘔吐和導(dǎo)致正常細(xì)胞的死亡。多聚酚類物質(zhì)屬天然化合物，存在于蔬菜水果和中草藥中。芹黃素(芹黃素)是多聚酚類物質(zhì)，具有抗氧化和免疫作用。通過以上試驗(yàn)可見，前列腺癌細(xì)胞PC-3和DU-145當(dāng)用15μM芹黃素處理時(shí)，對(duì)常用抗癌藥物阿霉素，表鬼臼毒素吡喃葡糖苷，絲裂霉素C和5-氟尿嘧啶的敏感性明顯增加。對(duì)于直腸癌細(xì)胞HCT-116和colo-205，芹黃素大大提高這些細(xì)胞對(duì)阿霉素、絲裂霉素C、5-氟尿嘧啶、和順鉑的敏感度。而對(duì)于肺癌細(xì)胞A549和H460，芹黃素則提高阿霉素、絲裂霉素C、和順鉑的效果。細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性通過測(cè)量細(xì)胞增殖或凋亡來衡量。加入芹黃素后使各種藥物的IC50減小2-3倍，多者可達(dá)10倍以上。
試驗(yàn)例15順鉑抵抗的卵巢癌細(xì)胞A2780/CP70(圖15A)和前列腺癌細(xì)胞PC-3(圖15B)被接種到96孔板中，接種濃度每孔1×104個(gè)細(xì)胞，培養(yǎng)過夜。接著給細(xì)胞換新鮮的培養(yǎng)液，新鮮培養(yǎng)液中含有所示的各種濃度的順鉑，或者含有各種濃度的順鉑加上芹黃素(15μM)。24小時(shí)后，用MTT試劑盒檢測(cè)細(xì)胞增殖。試驗(yàn)結(jié)果見圖15A和B所示。由圖15可見，芹黃素大幅度增加順鉑對(duì)卵巢癌和前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。
接種順鉑抵抗的卵巢癌細(xì)胞至培養(yǎng)盤中。第二天，用順鉑(10μM)，芹黃素(10μM)，或者順鉑(10μM)加上芹黃素(10μM)處理細(xì)胞24小時(shí)，處理后收集細(xì)胞，然后用Annexin V試劑盒(Roche)分析細(xì)胞的凋亡情況。見圖16，芹黃素大幅度增加順鉑對(duì)A2780/CP70細(xì)胞的凋亡的誘導(dǎo)作用。
試驗(yàn)例16芹黃素增加紫杉醇(paclitaxel，又稱taxol)殺死癌細(xì)胞的作用。
接種前列腺癌細(xì)胞PC-3和A2780/CP70細(xì)胞至96孔板中，培養(yǎng)過夜。吸出舊的培養(yǎng)液，然后換上含有不同濃度紫杉醇的新鮮培養(yǎng)液，或者含不同濃度的紫杉醇加上20μM芹黃素的新鮮培養(yǎng)液。48小時(shí)后，用MTT檢測(cè)細(xì)胞活力。結(jié)果見圖17A和圖17B，圖17A顯示芹黃素大幅度增加紫杉醇導(dǎo)致的PC-3細(xì)胞的死亡，IC50為50.33nM，比只用紫杉醇處理組的IC50值577.19nM低十一倍。圖17B顯示芹黃素大幅度增加紫杉醇導(dǎo)致的A2780/CP70細(xì)胞的死亡，IC50為225.02nM，比只用紫杉醇處理組的IC50值503.44低兩倍。
試驗(yàn)例17芹黃素提高順鉑對(duì)卵巢腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用(A)卵巢癌細(xì)胞A2780/CP70接種到4周齡的雌性裸鼠兩側(cè)腹部(3百萬細(xì)胞/一側(cè)接種)。12天待腫瘤直徑大小約5毫米后，把裸鼠隨即分成4組，每組5只，開始用藥處理，藥物采用腹腔注射。順鉑的使用為6mg/kg，一周三次注射。芹黃素的使用為5mg/kg，一天一次注射。從用藥的第一天起測(cè)量腫瘤體積，其相對(duì)體積定為1。用藥9天后，處死裸鼠。(●)對(duì)照組，注射等體積的溶劑；(■)順鉑處理組；(△)芹黃素處理組；(□)芹黃素(一天用藥一次)順鉑(一周三次用藥)聯(lián)合處理組。芹黃素提高順鉑對(duì)卵巢腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用結(jié)果見圖18A。初始腫瘤體積設(shè)定為1，腫瘤體積變化以相對(duì)值表示。
(B)前列腺癌細(xì)胞PC3接種到4周齡的雄性裸鼠兩側(cè)背部(3百萬細(xì)胞/一側(cè)接種)。待腫瘤直徑大小約5毫米后，把裸鼠隨即分成4組，每組5只，開始用藥處理，藥物采用腹腔注射。順鉑的使用為6mg/kg，一周三次注射。芹黃素的使用為5mg/kg，一天一次注射。從用藥的第一天起測(cè)量腫瘤體積，20天后處死小鼠取出腫瘤。(●)對(duì)照組，注射等體積的溶劑；(■)芹黃素處理組；(△)順鉑處理組；(□)芹黃素(一天用藥一次)順鉑(一周三次用藥)聯(lián)合處理組。芹黃素提高順鉑對(duì)前列腺腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用結(jié)果見圖18B。腫瘤體積以立方毫米表示。
(C)前列腺癌細(xì)胞PC3接種到4周齡的雄性裸鼠兩側(cè)背部(3百萬細(xì)胞/一側(cè)接種)。待腫瘤直徑大小約5毫米后，把裸鼠隨即分成4組，每組5只，開始用藥處理，藥物采用腹腔注射。紫杉醇的使用為5mg/kg，一周2次注射。芹黃素的使用為5mg/kg，一天一次注射。從用藥的第一天起測(cè)量腫瘤體積，20天后處死小鼠取出腫瘤。(●)對(duì)照組，注射等體積的溶劑；(■)芹黃素處理組；(△)紫杉醇處理組；(□)芹黃素(一天用藥一次)紫杉醇(一周兩次用藥)聯(lián)合處理組。芹黃素提高紫杉醇對(duì)前列腺腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用結(jié)果見圖18C。腫瘤體積以立方毫米表示。
由試驗(yàn)例15～17可見，芹黃素可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)常用抗癌藥物的敏感度，降低這些藥物的IC50(抑制細(xì)胞生長(zhǎng)50％所需藥物濃度)(少則2-3倍，多則10倍以上)，從而增強(qiáng)抗癌藥物的治療效果。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明芹黃素促進(jìn)臨床常用抗癌藥物順鉑、紫杉醇對(duì)卵巢和前列腺腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。
試驗(yàn)例18芹黃素抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的凋亡。A，接種A2780/CP70細(xì)胞和人纖維原GM847細(xì)胞(作為對(duì)照用，用以表明芹黃素對(duì)正常細(xì)胞的作用很小，而對(duì)腫瘤細(xì)胞作用大)到96孔板中，細(xì)胞濃度每孔4×103個(gè)細(xì)胞，培養(yǎng)過夜。吸出舊的培養(yǎng)液，加入100μl含芹黃素或不含芹黃素的新鮮培養(yǎng)液。細(xì)胞繼續(xù)培養(yǎng)24小時(shí)，用MTT法測(cè)細(xì)胞增殖。結(jié)果見圖19A。B，培養(yǎng)A2780/CP70細(xì)胞或GM847細(xì)胞至70-80％培養(yǎng)皿飽和度時(shí)，然后用芹黃素處理細(xì)胞24小時(shí)。用胰酶消化細(xì)胞，收集細(xì)胞，然后用PBS洗細(xì)胞一次，接著根據(jù)Annexin-V-Folus試劑盒的說明染細(xì)胞。結(jié)果見圖19B。C，A2780/CP70細(xì)胞用芹黃素處理24小時(shí)，收集細(xì)胞，抽提DNA。1.8％瓊脂糖凝膠電泳，上樣量8μg DNA。圖19c顯示芹黃素促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞DNA斷裂。泳道1分子量標(biāo)準(zhǔn)；泳道2對(duì)照組；泳道310μM順鉑；泳道420μM芹黃素；泳道520μM芹黃素加10μM順鉑。D，用20μM芹黃素處理A2780/CP70細(xì)胞，用western(免疫印記)方法檢測(cè)caspase-3(胱冬酶)和PARP的剪切情況。caspase-3和PARP的剪切表明細(xì)胞凋亡的發(fā)生。結(jié)果見圖19D。
試驗(yàn)例19芹黃素抑制腫瘤生長(zhǎng)。
卵巢癌細(xì)胞A2780/CP70細(xì)胞被接種到受精9天的雞胚中，孵育9天使腫瘤生長(zhǎng)。同時(shí)，處理組接受7.5μM的芹黃素，而對(duì)照組接受同樣量的溶劑。9天以后，把腫瘤切下來并且稱重。A對(duì)照組和芹黃素處理組有代表性的腫瘤B數(shù)據(jù)來自兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)，表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，每個(gè)實(shí)驗(yàn)有20個(gè)胚胎(10個(gè)屬于對(duì)照組，10個(gè)屬于處理組)。結(jié)果見圖20A和圖20B。
由試驗(yàn)例18～19可見，芹黃素抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)。
試驗(yàn)例20芹黃素抑制OVCAR3細(xì)胞和A2780/CP70細(xì)胞中HIF-1α的表達(dá)OVCAR3細(xì)胞和A2780/CP70細(xì)胞被培養(yǎng)至80-90％融合，然后用如圖所述的各濃度的芹黃素處理細(xì)胞。只加溶劑處理的細(xì)胞作為對(duì)照。用免疫印記的方法(如材料與方法描述)檢測(cè)HIF-1α和HIF-1β的蛋白水平。HIF-1β用做內(nèi)參來監(jiān)測(cè)上樣量的準(zhǔn)確和轉(zhuǎn)膜效率。結(jié)果見圖21。
試驗(yàn)例21芹黃素抑制卵巢癌細(xì)胞OVCAR3和A2780/CP70中的VEGF的表達(dá)接種OVCAR3細(xì)胞和A2780/CP70細(xì)胞至12孔板中，培養(yǎng)至90％融合。然后換含有芹黃素的新鮮培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)15小時(shí)。用ELISA方法(如材料和方法中所述)檢測(cè)培養(yǎng)液中VEGF的濃度。數(shù)據(jù)來自于三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)，表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，每個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)有三個(gè)重復(fù)。結(jié)果見圖22。
試驗(yàn)例22芹黃素抑制腫瘤新血管的生成把卵巢癌細(xì)胞A2780/CP70和基質(zhì)膠(matrigel)混和，然后接種到9天齡的雞胚的絨毛尿囊膜上。100小時(shí)后，把腫瘤取下，新生成的血管在顯微鏡下進(jìn)行計(jì)數(shù)。圖23A為對(duì)照?qǐng)D片，沒有處理的卵巢腫瘤周圍血管生成情況；圖23B是用了15μM芹黃素后的圖片，芹黃素處理的卵巢癌腫瘤周圍血管生成情況。
試驗(yàn)例23芹黃素提高卵巢腫瘤對(duì)順鉑的敏感性并大幅度的增加順鉑對(duì)血管生成的抑制作用接種有順鉑抵抗性的A2780/CP70細(xì)胞至100mm的平皿中，培養(yǎng)細(xì)胞到90-100％融合。收集細(xì)胞，將細(xì)胞與基質(zhì)膠(matrigel)混合(細(xì)胞與matrigel比例為2∶1)，該混合液中含有2.5μM順鉑，10μM芹黃素，或者同時(shí)含2.5μM順鉑和10μM芹黃素，接種混合物至受精9天的雞胚中。10天以后，收集腫瘤，稱重。在100倍放大的顯微鏡下對(duì)腫瘤中血管的數(shù)量計(jì)數(shù)。至少?gòu)奈鍌€(gè)不同的視野計(jì)數(shù)。數(shù)據(jù)來自兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)，表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(n＝8)。圖24A為有代表性的腫瘤形態(tài)，圖24B為腫瘤重量；圖24C為相對(duì)血管數(shù)量。由此可見，芹黃素提高卵巢腫瘤對(duì)順鉑的敏感性并大幅度的增加順鉑對(duì)血管生成的抑制作用。
以上種種試驗(yàn)表明，芹黃素抑制腫瘤細(xì)胞引起的血管生成，能夠被用來抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)，也能抑制血管生長(zhǎng)的刺激因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF和低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α。同時(shí)，該物質(zhì)可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)臨床常用抗癌藥物的敏感性，降低了腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高了療效。我們的數(shù)據(jù)顯示，芹黃素具有成為治療和預(yù)防癌癥的藥物的潛能。而芹黃素和常規(guī)化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，就成為非常有效的預(yù)防和治療癌癥的藥物。
在本發(fā)明試驗(yàn)中使用了卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780/CP70和OVCAR-3，以及前列腺癌細(xì)胞系PC-3做為研究模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生理濃度下的芹黃素可以選擇性地抑制這些卵巢癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡(圖16)。在同樣的實(shí)驗(yàn)條件下，芹黃素對(duì)人的正常纖維原細(xì)胞的作用甚微(圖16)。芹黃素可能通過抑制PI3K(磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶)-AKT通路，以及誘導(dǎo)p53，p21和BAX，和活化胱冬酶(caspase)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來抑制卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，還發(fā)現(xiàn)芹黃素能在體內(nèi)抑制卵巢癌細(xì)胞的腫瘤生長(zhǎng)(圖15，17，21)，增加藥物抵抗的某些腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物處理的敏感性(圖5-17)。
根據(jù)類黃酮的日進(jìn)食量，研究中所使用的芹黃素的濃度時(shí)沒有毒性的，對(duì)人體來說是生理范圍內(nèi)的。結(jié)果表明，芹黃素用抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)的能力，同時(shí)芹黃素能增加其它化療藥的作用，可以作為一種針對(duì)卵巢癌，前列腺癌，以及其它癌癥的化療藥物或預(yù)防藥物。
在本發(fā)明研究中發(fā)現(xiàn)芹黃素可以抑制腫瘤血管生成。血管生成指新的血管的形成。一個(gè)腫瘤在沒有新的血管形成的情況下不能生長(zhǎng)，因?yàn)槟[瘤需要新形成的血管提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣。血管生成可以被許多因子誘導(dǎo)，其中十分重要的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。許多腫瘤細(xì)胞都能合成VEGF，這些由腫瘤產(chǎn)生的VEGF能誘導(dǎo)新的血管的形成。VEGF的生成主要受低氧誘導(dǎo)因子-1調(diào)控(HIF-1)。低氧誘導(dǎo)因子-1是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，由HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞基組成。HIF-1α是HIF-1專有的亞基，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)氧的濃度下降時(shí)或某些生長(zhǎng)因子刺激時(shí)，HIF-1α被誘導(dǎo)。HIF-1β即芳香羥受體核易位子，它與芳香羥受體形成異聚體，不受細(xì)胞氧濃度或生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)。HIF-1在許多腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，它的活性水平與成瘤性和血管生成相關(guān)。VEGF和它的上游因子HIF-1是所有癌癥治療的靶點(diǎn)。因此，將芹黃素與化療藥物聯(lián)合使用可以使用于所有癌癥的治療。
對(duì)培養(yǎng)的卵巢癌，肺癌，結(jié)腸癌和前列腺細(xì)胞系，芹黃素能抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(圖1-4，19)。
研究芹黃素和常用的抗癌藥物順鉑的聯(lián)合使用效果。順鉑抵抗的卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780/CP70和前列腺癌細(xì)胞系PC-3做為研究模型。如圖15所示，芹黃素處理能大大增加細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。抑制50％A2780/CP70細(xì)胞增殖所需的順鉑濃度(IC50)大約是20μM，加上15μM的芹黃素能降低順鉑的IC50至5μM(降低4倍)。對(duì)PC-3細(xì)胞有相似的結(jié)果，順鉑對(duì)PC-3的IC50接近22μM，加上15μM的芹黃素，順鉑的IC50降低到3μM(降低7倍)。這些結(jié)果表明順鉑與芹黃素聯(lián)合使用以后，順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用大大增強(qiáng)了。
細(xì)胞凋亡可以作為一個(gè)衡量腫瘤細(xì)胞對(duì)芹黃素和順鉑敏感性的一個(gè)指標(biāo)。在本發(fā)明實(shí)驗(yàn)中使用了A2780/CP70細(xì)胞。如圖16所示，10μM的順鉑在24小時(shí)內(nèi)可以導(dǎo)致很少量的A2780/CP70細(xì)胞凋亡，10μM的芹黃素24小時(shí)內(nèi)能引起大約12％的細(xì)胞凋亡，而兩種藥物同時(shí)使用有25％的細(xì)胞會(huì)凋亡。
研究聯(lián)合使用芹黃素和紫杉醇的對(duì)細(xì)胞凋亡的影響。前列腺癌細(xì)胞系PC-3和卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780/CP70用做研究模型。如圖17所示，在紫杉醇處理的情況下，20μM的芹黃素能顯著誘導(dǎo)PC-3的凋亡。紫杉醇對(duì)PC-3的IC50為577.19nM，加上芹黃素后降低為50.33nM。20μM的芹黃素同樣也能增加A2780/CP70細(xì)胞的凋亡(圖17)。加上芹黃素后，紫杉醇對(duì)A2780/CP70的IC50從503.44nM降低到225.02nM。這些結(jié)果都顯示，聯(lián)合使用紫杉醇和芹黃素能大大增加腫瘤細(xì)胞的死亡，具有治療效果。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證芹黃素可以提高對(duì)耐藥腫瘤對(duì)藥物敏感性的提高，本發(fā)明又選擇了幾種常見耐藥腫瘤細(xì)胞，比如卵巢癌細(xì)胞，前列腺癌細(xì)胞，肺癌細(xì)胞，直腸癌細(xì)胞，使用了阿霉素，表鬼臼毒素吡喃葡糖苷，絲裂霉素C和5-氟尿嘧啶等臨床常見抗癌藥物。結(jié)果表明，芹黃素不僅可以單獨(dú)對(duì)這些腫瘤細(xì)胞的增殖又抑制作用，更為重要的是，它可以提高這些被試細(xì)胞對(duì)各種抗癌藥物的敏感性。由于腫瘤細(xì)胞的耐藥發(fā)生是當(dāng)前癌癥治療中一個(gè)非常普遍現(xiàn)象且是導(dǎo)致最終治療失敗的重要原因，而芹黃素又是一食物源且無毒腹副作用的天然物質(zhì)，因此，它的這一特性對(duì)今后的癌癥化療具有潛在的巨大應(yīng)用前景。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明(如圖18，圖24所示)，芹黃素能大大增加順鉑、紫杉醇對(duì)A2780/CP70、PC3誘導(dǎo)的腫瘤形成的抑制。結(jié)果顯示2.5μM的順鉑只能輕微抑制A2780/CP70細(xì)胞引起的腫瘤形成(圖24)，因?yàn)锳2780/CP70是具有順鉑抵抗性的細(xì)胞。10μM的芹黃素對(duì)A2780/CP70細(xì)胞引起的腫瘤形成有40％的抑制，而同時(shí)使用順鉑和芹黃素可以達(dá)到70％的抑制(圖24B)。這一結(jié)果在裸鼠動(dòng)物模型中得到進(jìn)一步的印證(圖18A)。血管形成的結(jié)果與腫瘤生長(zhǎng)的結(jié)果一致。只用順鉑處理僅能輕微抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血管形成(圖24C)，芹黃素能抑制30％的腫瘤血管生成，而順鉑和芹黃素聯(lián)合處理時(shí)對(duì)腫瘤血管生成的抑制能達(dá)到60％。綜上所述，本發(fā)明的結(jié)果表明芹黃素能增加卵巢癌細(xì)胞A2780/CP70對(duì)順鉑的敏感性，同時(shí)增加過去常用的腫瘤治療藥物的作用。這些結(jié)果表明芹黃素與其它化療藥物包括順鉑聯(lián)合使用可以做為一種有效的治療卵巢癌和其它癌癥的方法。
實(shí)施例1卵巢癌細(xì)胞A2780/CP70接種到4周齡的雌性裸鼠兩側(cè)背部(3百萬細(xì)胞/一側(cè)接種)。待腫瘤直徑大小約5毫米后，把裸鼠隨即分成4組，每組5只，開始用藥處理，藥物采用腹腔注射。順鉑的使用為6mg/kg，一周三次注射。芹黃素的使用為5mg/kg，一天一次注射。從用藥的第一天起測(cè)量腫瘤體積，9天后處死小鼠取出腫瘤(結(jié)果見圖18A)。芹黃素和順鉑聯(lián)合使用大大提高了對(duì)卵巢腫瘤的抑制作用。
實(shí)施例2前列腺癌細(xì)胞PC3接種到4周齡的雄性裸鼠兩側(cè)背部(3百萬細(xì)胞/一側(cè)接種)。待腫瘤直徑大小約5毫米后，把裸鼠隨即分成4組，每組5只，開始用藥處理，藥物采用腹腔注射。順鉑的使用為6mg/kg，一周三次注射。芹黃素的使用為5mg/kg，一天一次注射。從用藥的第一天起測(cè)量腫瘤體積，20天后處死小鼠取出腫瘤(結(jié)果見圖18B)。芹黃素和順鉑聯(lián)合使用大大提高了對(duì)前列腺腫瘤的抑制作用。
實(shí)施例3前列腺癌細(xì)胞PC3接種到4周齡的雄性裸鼠兩側(cè)背部(3百萬細(xì)胞/一側(cè)接種)。待腫瘤直徑大小約5毫米后，把裸鼠隨即分成4組，每組5只，開始用藥處理，藥物采用腹腔注射。紫杉醇的使用為5mg/kg，一周2次注射。芹黃素的使用為5mg/kg，一天一次注射。從用藥的第一天起測(cè)量腫瘤體積，20天后處死小鼠取出腫瘤(結(jié)果見圖18C)。芹黃素和紫杉醇聯(lián)合使用大大提高了對(duì)前列腺腫瘤的抑制作用。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其包括抗癌有效量的常規(guī)治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物和芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指順鉑、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、表鬼臼毒素吡喃葡糖苷或絲裂霉素C。
3.如權(quán)利要求1所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽是指下式的化合物A或其酯、糖苷、氫氧化物、氮氧化物或其可藥用的鹽 其中R1、R2、R3位點(diǎn)可以為OH、H或OCH2，可以相同也可以不同。
4.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指順鉑，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與順鉑的重量比為12～18∶1。
5.權(quán)利要求4所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療結(jié)腸癌藥中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指順鉑，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與順鉑的重量比為1.5∶1～3∶1。
7.權(quán)利要求6所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療肺癌藥或療卵巢癌藥中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指紫杉醇，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與紫杉醇的重量比為100～300∶1。
9.權(quán)利要求8所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療前列腺癌藥中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指紫杉醇，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與紫杉醇的重量比為150～300∶1。
11.權(quán)利要求10所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療卵巢癌藥中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指阿霉素，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與阿霉素的重量比為1.5～4∶1。
13.權(quán)利要求12所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療前列腺癌藥中的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指阿霉素，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與阿霉素的重量比為8∶1～16∶1。
15.權(quán)利要求14所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療結(jié)腸癌藥中的應(yīng)用。
16.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指5-氟尿嘧啶，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與5-氟尿嘧啶的重量比為10∶1～30∶1。
17.權(quán)利要求16所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療結(jié)腸癌藥中的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指5-氟尿嘧啶，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與5-氟尿嘧啶的重量比為6∶1～15∶1。
19.權(quán)利要求18所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療前列腺癌藥中的應(yīng)用。
20.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指表鬼臼毒素吡喃葡糖苷，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與表鬼臼毒素吡喃葡糖苷的重量比為1∶1.5～1∶2。
21.權(quán)利要求20所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療前列腺癌藥中的應(yīng)用。
22.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指絲裂霉素C，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與絲裂霉素C的重量比為15～30∶1。
23.權(quán)利要求22所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療前列腺癌藥中的應(yīng)用。
24.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指絲裂霉素C，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與絲裂霉素C的重量比為3～6∶1。
25.權(quán)利要求24所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防或治療結(jié)腸癌藥中的應(yīng)用。
26.如權(quán)利要求1或2所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所說的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物是指絲裂霉素C，并且芹黃素或芹黃素的衍生物及其可藥用鹽與絲裂霉素C的重量比為1～2∶1。
27.權(quán)利要求26所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物在預(yù)防活或治療肺癌藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種預(yù)防及抗腫瘤的藥物組合物。本發(fā)明所述的預(yù)防及治療癌癥的藥物組合物，其包括抗癌有效量的常規(guī)的治療或預(yù)防癌癥的化學(xué)合成藥物和芹黃素或芹黃素的衍生物及其鹽。本發(fā)明的組合藥物在相同療效的情況下大大減少了芹黃素和其它抗癌藥物的用量，同時(shí)毒副作用減少；芹黃素與其它抗癌藥物一起使用具有協(xié)同作用，可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)臨床常用抗癌藥物的敏感性，降低了腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高了療效；芹黃素可以與多種常規(guī)的抗癌藥物配伍，均能大量減少藥物的劑量，使用效果明顯。
文檔編號(hào)A61K31/337GK1895244SQ20061002751
公開日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2006年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日
發(fā)明者江秉華, 方靖 申請(qǐng)人:江秉華, 方靖