專利名稱：一種水蛭素口服微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，特別涉及一種水蛭素口服微球 制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
水蛭，始載于我國《神農(nóng)本草經(jīng)》，俗稱螞蟥，為環(huán)節(jié)動物水蛭科水蛭
(Hirudo aipponica Whitman)和螞蝗(Whitmaniapigra uhitman)或柳葉螞蝗 (Whitmania acranulaata Whitman)等的全體。2005版中國藥典收錄了螞蟥、 日本醫(yī)蛭、柳葉螞蟥3種。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為它有破血、逐瘀、通經(jīng)、利水道的 功效。水蛭的主要有效藥用成分為水蛭素(hirudin)。水蛭素是從水蛭唾液 提取分離得到的一種多肽，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的活性最強(qiáng)的特異性凝血酶抑制 劑。
水蛭素是一種含65個氨基酸的多肽，相對分子量為7000左右，其N端 含有3個二硫鍵，是核心區(qū)域，具疏水性，是凝血酶的活性位點(diǎn)。尾部C端 含有較多的酸性氨基酸，為阻止凝血酶與纖維蛋白原的識別位點(diǎn)，產(chǎn)生抗凝 作用。中部是水蛭素與凝血酶結(jié)合的催化位點(diǎn)。63位酪氨酸的硫酸化提高了 水蛭素與凝血酶的結(jié)合能力，增強(qiáng)了其抗凝作用的特異性。目前，已分離鑒 定7種異構(gòu)體。
水蛭素作為一個大分子多肽，水溶性較好，脂溶性極差，口服不易吸收， 在堿性環(huán)境下穩(wěn)定性下降，且容易被消化道內(nèi)的消化酶分解破壞而失活，故 而口服生物利用度較低?，F(xiàn)在臨床主要采用皮下或靜脈注射的方式給藥，這 兩種給藥方式雖然生物利用度為85% 100%，但半衰期較短，靜脈注射分布 半衰期為15 20min，清除半衰期約為1 2h，而且長期使用患者依從性較 低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種水蛭素口服微球制劑，本發(fā)明的另一個目的 在于提供該制劑的制備方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明微球制劑的原料組成為
水蛭素0.01 0.5重量份
明 膠0. 5 1. 5重量份 二氯甲烷 20 30體積份 抑肽酶0.01 0.2重量份
明膠 1重量份 二氯甲垸 25體積份 抑肽酶0. 05重量份
丙交脂一乙交脂共聚物2 8重量份 聚乙烯醇一124 10 20重量份 甘膽酸鈉O. 1 2重量份。 本發(fā)明微球制劑的原料組成優(yōu)選為 水蛭素0.2重量份 丙交脂一乙交脂共聚物5重量份 聚乙烯醇一124 15重量份 甘膽酸鈉0.1重量份。 本發(fā)明微球制劑的原料組成還可以優(yōu)選為 水蛭素0.1重量份 明 膠 1.4重量份
丙交脂一乙交脂共聚物7重量份 二氯甲烷 22體積份 聚乙烯醇一12412重量份 抑肽酶0. 15重量份
甘膽酸鈉1. 5重量份。 本發(fā)明微球制劑的原料組成還可以優(yōu)選為 水蛭素0.3重量份 明膠 0.6重量份
丙交脂一乙交脂共聚物3重量份 二氯甲烷 28體積份 聚乙烯醇一12418重量份 抑肽酶0.03重量份 甘膽酸鈉0.5重量份。 本發(fā)明制劑的制備方法為
將水蛭素、明膠、抑肽酶、甘膽酸鈉溶解在3 8體積份注射用水中， 制成水溶液，作為水相W1;將丙交脂一乙交脂共聚物溶解在15 60體積份 二氯甲烷中，作為油相0;在3 5'C用勻漿機(jī)6500 15000rpm高速震蕩乳化1 5分鐘，將油水兩相混合均勻制成wyo相，將聚乙烯醇一124溶解于 450 550體積份注射用水中，制成水溶液，作為第三水相W2;在3 5'C用 勻漿機(jī)6500 15000rpm高速震蕩乳化3 8分鐘，與前\^/0相進(jìn)行乳化包和， 得到Wi/0/W2相，再用磁力攪拌器溫和攪拌，在25 30'C室溫下?lián)]發(fā)二氯甲 垸10 15小時，離心，收集微球，用注射用水洗滌1 5次，每次15 25 體積份，加入5%甘露醇水溶液15 25體積份重新分散，在-35 -45'C下， 經(jīng)冷凍干燥12 18小時后，分裝，即得水蛭素口服微球制劑；加入常規(guī)輔 料，釆用常規(guī)方法制成片劑、膠囊劑。 本發(fā)明制劑的制備方法優(yōu)選為
將水蛭素、明膠、抑肽酶、甘膽酸鈉溶解在5體積份注射用水中，制成 水溶液，作為水相Wn將丙交脂一乙交脂共聚物溶解在40體積份二氯甲烷 中，作為油相O;在4。C用勻漿機(jī)10000rpm高速震蕩乳化3分鐘，將油水兩 相混合均勻制成WyO相，將10重量份聚乙烯醇一124溶解于500體積份注 射用水中，制成水溶液，作為第三水相W2;在4。C用勻漿機(jī)10000rpm高速震 蕩乳化5分鐘，與前W,/0相進(jìn)行乳化包和，得到Wi/0/W2相，再用磁力攪拌 器溫和攪拌，在室溫28'C下?lián)]發(fā)二氯甲垸12小時，離心，收集微球，用注 射用水洗滌3次，每次20體積份，加入5%甘露醇水溶液20體積份重新分 散，在-4(TC條件下，經(jīng)冷凍干燥15小時后，分裝，即得水蛭素口服微球制 劑；加入常規(guī)輔料，采用常規(guī)方法制成片劑、膠囊劑。
本發(fā)明制劑制備方法還可以優(yōu)選為
將水蛭素、明膠、抑肽酶、甘膽酸鈉溶解溶解在4體積份注射用水中， 制成水溶液，作為水相W,;將丙交脂一乙交脂共聚物溶解在二氯甲烷中，作 為油相0;在3'C用勻漿機(jī)7000rpm高速震蕩乳化2分鐘，將油水兩相混合 均勻制成WyO相，將聚乙烯醇一124溶解于480體積份注射用水中，制成水 溶液，作為第三水相W2;在3。C用勻漿機(jī)14000rpm高速震蕩乳化4分鐘，與 前W^O相進(jìn)行乳化包和，得到W,/0/W2相，再用磁力攪拌器溫和攪拌，在26 'C室溫下?lián)]發(fā)二氯甲烷11小時，離心，收集微球，用注射用水洗漆2次， 每次18體積份，加入5%甘露醇水溶液18體積份重新分散，在-38t:下，經(jīng)
7冷凍干燥14小時后，分裝，即得水蛭素口服微球制劑；加入常規(guī)輔料，采 用常規(guī)方法制成片劑、膠囊劑。
本發(fā)明制劑制備方法還可以優(yōu)選為
將水蛭素、明膠、抑肽酶、甘膽酸鈉溶解溶解在7體積份注射用水中， 制成水溶液，作為水相W^將丙交脂一乙交脂共聚物溶解在二氯甲烷中，作 為油相0;在5'C用勻漿機(jī)14000rpm高速震蕩乳化4分鐘，將油水兩相混合 均勻制成Wi/O相，將聚乙烯醇一124溶解于520體積份注射用水中，制成水 溶液，作為第三水相W2;在5"C用勻漿機(jī)7000rpm高速震蕩乳化7分鐘，與 前W,/0相進(jìn)行乳化包和，得到WyO/W2相，再用磁力攪拌器溫和攪拌，在29 t室溫下?lián)]發(fā)二氯甲烷14小時，離心，收集微球，用注射用水洗滌4次， 每次22體積份，加入5%甘露醇水溶液22體積份重新分散，在-42'C下，經(jīng) 冷凍干燥16小時后，分裝，即得水蛭素口服微球制劑；加入常規(guī)輔料，采 用常規(guī)方法制成片劑、膠囊劑。
其中上述抑肽酶還可以用胰蛋白酶抑制劑替代，用量為0. 05 0. 5重量 份，優(yōu)選0.0S、 0.4、 0.06重量份；甘膽酸鈉還可以用去氧膽酸鈉代替，用 量為O. 1 2重量份，優(yōu)選O. 1、 1.5、 0.5重量份。
上述發(fā)明所述的重量份和體積份的關(guān)系是g/ml。本發(fā)明制劑最佳載 藥量為1% 20%;微球的平均粒度在1 50微米之間。
水蛭素是目前提出世界公認(rèn)的最強(qiáng)的凝血酶特效抑制劑，它與凝血酶結(jié) 合后形成一種非共價復(fù)合物，這種復(fù)合物極其穩(wěn)定，解離常數(shù)為10-12數(shù)量 級，而且反應(yīng)速度極快。同時，水蛭素不僅能阻止纖維蛋白原凝固，也能阻 止凝血酶催化的進(jìn)一步的血凝反應(yīng)；本發(fā)明制劑生物利用率高，半衰期較長， 在一定程度上提高了療效。
附閨說明


圖1為水蛭素結(jié)構(gòu)圖。
下面實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。 實(shí)驗(yàn)例1 口服水蛭素口服微球制備工藝正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)研究1試劑
聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA-124， CH2:CH0H)北京化學(xué)試劑公 司(日本進(jìn)口分裝)批號20060613;
甘露醇(Mannitol， CH2 (OH) (CH0H) 4CH20H)天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑有限公 司，批號20060124;
聚乳酸-羥基乙酸共聚物(撫順天元生物材料有限公司，批號050512， Mr=10000， LA : GA=75 : 25);
水蛭素(Hirudin)天津百利康泰生物技術(shù)有限公司，批號20070315; 水為純凈水，其它試劑均為市售分析純。
2儀器
IKA-T25基本型均質(zhì)機(jī)，IKA Works GuangZhou廣州儀科實(shí)驗(yàn)室技術(shù) 有限公司；IKA-RH basic2 Magnetic Stirrer加熱磁力攪拌器，IKA Works GuangZhou廣州儀科實(shí)驗(yàn)室技術(shù)有限公司；
GL-21C高速冷凍離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠
LGJ0. 5冷凍干燥機(jī)，北京四環(huán)科學(xué)儀器廠
Mastersizer2000激光粒度分布測定儀英國Malvern公司
JSM-35CF掃描電子顯微鏡(日本電子公司)
3水蛭素口服微球的制備
采用復(fù)乳-液中干燥法制備口服水蛭素口服微球，即將適量水蛭素、抑 肽酶或胰蛋白酶抑制劑、甘膽酸鈉溶解在一定濃度的明膠溶液中作為內(nèi)水相 (Wl相)，以適量丙交脂一乙交脂共聚物溶解于二氯甲垸作為油相(O相)，兩 者按一定比例(體積比)在4 8。C條件下使用高速均質(zhì)機(jī)以適宜速度高速攪 拌得Wl/0初乳，將Wl/0初乳緩慢傾入適量的聚乙烯醇(PVA)水溶液中(W2 相)，經(jīng)攪拌得到Wl/0/W2復(fù)乳，將Wl/0/W2復(fù)乳用磁力攪拌器溫和攪拌， 室溫(25 30°C)揮發(fā)二氯甲垸12小時，離心，收集微球，加入1%甘露醇 水溶液20毫升重新分散,經(jīng)冷凍干燥(-40°C， 15小時)后,分裝，即得水蛭素 口服微球。
4影響微球得率、粒度分布、藥物包封率各因素實(shí)驗(yàn) 通過對微球得率、粒度分布影響較大的丙交脂一乙交脂共聚物(PLGA)濃度(0相)、聚乙烯醇濃度(W2相)、乳化攪拌速度等因素進(jìn)行研究。設(shè)計(jì) 三因素三水平正交試驗(yàn)表進(jìn)行試驗(yàn)，以確定影響微球得率、粒度分布各因素 的主次作用。正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，見表l。
表l因素水平表L9(34)
因素
水平PLGA濃度％聚乙烯醇濃度％乳化攪拌速度rpm
(A)(B)(c)
1516500
21029500
320413000
表2正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表
試 驗(yàn) 號歹U 號
1234
因 素
ABCD
11(5%)1(1%)1(6500rpm)1
212(2%)2(9500rpm)2
313(4%)3(13000rpm)3
42(10%)123
52231
62312
73(20%)132
83213
93321
5實(shí)驗(yàn)條件
明膠濃度(Wl相)20%
乳化溫度15°C
溶劑揮發(fā)溫度30°C
溶劑揮發(fā)時間12h
溶劑揮發(fā)攪拌速度500rpm
Wl/0/W2=l:10:200
離心轉(zhuǎn)速10000rpm;離心溫度2 — 10。C 6實(shí)驗(yàn)結(jié)果
按上述工藝流程制備出的口服水蛭素口服微球得率在40-80%范圍內(nèi)；包
10封率波動范圍為30-85%;載藥量為10-80% (g/g);平均粒度分布在l-50um。 實(shí)驗(yàn)例2水蛭素口服微球的初步藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)觀察
1、 動物昆明種小鼠40只，雌雄各半，體重20士2g，隨機(jī)分為4組， 10只/組。
2、 分組與給藥給藥劑量均按水蛭素計(jì) 陰性對照組灌胃給予等體積生理鹽水0. 4ml/10g
口服水蛭素(粗粉)對照組100mg/kg;每日灌胃給藥一次。
水蛭素注射對照組10mg/kg每日肌肉注射給藥一次。 口服水蛭素微球組50mg/kg每日灌胃給藥一次。
3、 實(shí)驗(yàn)方法各組動物按上述給藥方法，連續(xù)給藥三日，于末次給藥 lh后，進(jìn)行凝血時間測定(毛細(xì)管法)。
4、 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示陰性對照組小鼠凝血時間為45.6士10.3s; 口服水蛭 素(粗粉)對照組小鼠凝血時間為63.4士21.5s;水蛭素注射對照組小 鼠凝血時間為133.6士23.2s; 口服水蛭素微球組小鼠凝血時間為85. 1± 18.7s。
5、 實(shí)驗(yàn)結(jié)論陰性對照組小鼠凝血時間與水蛭素注射對照組和口服水
蛭素微球組有顯著差異，口服水蛭素微球組與口服水蛭素(粗粉)對照組比 較，小鼠凝血時間顯著延長，水蛭素注射對照組與口服水蛭素微球組相比較 凝血時間顯著延長，初步說明水蛭素制備成微球制劑后可在一定程度上顯著 提高其藥效。
下述實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例的效果。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:水蛭素口服微球制備
將20毫克水蛭素、l克明膠、50毫克抑肽酶、IOO毫克甘膽酸鈉溶解在 5毫升注射用水中，制成水溶液，作為水相(WJ;將5克丙交脂一乙交脂共 聚物溶解在25毫升二氯甲烷中，作為油相(0);在4t用勻漿機(jī)10000rpm 高速震蕩乳化3分鐘，將油水兩相混合均勻制成W!/0相，將15克聚乙烯醇 一124(PVA-124)溶解于500毫升注射用水中，制成水溶液，作為第三水相 (W2);在4。C用勻漿機(jī)10000rpm高速震蕩乳化5分鐘，與前W,/0相進(jìn)行乳化包和，得到Wi/0/W2相，再用磁力攪拌器溫和攪拌，室溫(25 30°C)揮發(fā) 二氯甲烷12小時，離心，收集微球，用注射用水洗滌3次，每次20毫升， 加入5%甘露醇水溶液20毫升重新分散，經(jīng)冷凍干燥(-40°C， 15小時)后， 分裝，即得水蛭素口服微球。 實(shí)施例2:水蛭素口服微球膠囊的制備
將300毫克水蛭素、0. 6克明膠、60毫克胰蛋白酶抑制劑、50毫克去氧 甘酸鈉溶解在4毫升注射用水中，制成水溶液，作為水相(Wi);將3克丙交 脂一乙交脂共聚物溶解在28毫升二氯甲垸中，作為油相(0);在3t:用勻漿 機(jī)7000rpm高速震蕩乳化2分鐘，將油水兩相混合均勻制成W:/0相，將18 克聚乙烯醇一124(PVA-124)溶解于480毫升注射用水中，制成水溶液，作 為第三水相(W2);在4。C用勻漿機(jī)14000rpm高速震蕩乳化4分鐘，與前W,/0 相進(jìn)行乳化包和，得到WyO/W2相，再用磁力攪拌器溫和攪拌，在26。C室溫 揮發(fā)二氯甲烷ll小時，離心，收集微球，用注射用水洗滌3次，每次20毫 升，加入5%甘露醇水溶液18毫升重新分散，在-38。C下，經(jīng)冷凍干燥14 小時后，分裝，即得水蛭素口服微球，再將所得水蛭素微球以常規(guī)用以裝膠 囊即得水蛭素口服微球膠囊。 實(shí)施例3:水蛭素口服微球片劑的制備
將100毫克水蛭素、1.4克明膠、150毫克抑肽酶、1.5克去氧甘膽酸鈉 溶解溶解在7體積份注射用水中，制成水溶液，作為水相W^將丙交脂一乙 交脂共聚物溶解在二氯甲垸中，作為油相0;在5-C用勻漿機(jī)14000rpm高速 震蕩乳化4分鐘，將油水兩相混合均勻制成W:/0相，將聚乙烯醇一124溶解 于520體積份注射用水中，制成水溶液，作為第三水相W2;在5。C用勻漿機(jī) 7000rpm高速震蕩乳化7分鐘，與前\^/0相進(jìn)行乳化包和，得到Wi/0/W2相， 再用磁力攪拌器溫和攪拌，在29"C室溫下?lián)]發(fā)二氯甲烷14小時，離心，收 集微球，用注射用水洗滌4次，每次22體積份，加入5%甘露醇水溶液22 體積份重新分散，在-42。C下，經(jīng)冷凍干燥16小時后，分裝，即得水蛭素口 服微球制劑；再將所得水蛭素微球以常規(guī)加工即得水蛭素口服微球片劑。
權(quán)利要求
1、一種水蛭素微球制劑，其特征在于該制劑的原料組成為水蛭素0.01～0.5重量份 明膠0.5～1.5重量份丙交脂-乙交脂共聚物2～8重量份 二氯甲烷20～30體積份聚乙烯醇-12410～20重量份抑肽酶0.01～0.2重量份甘膽酸鈉0.1～2重量份。
2、 如權(quán)利要求1所述的水蛭素微球制劑，其特征在于該制劑的原料組成為:成為:水蛭素0.2重量份丙交脂一乙交脂共聚物5重量份 聚乙烯醇一124 15重量份 甘膽酸鈉0. 1重量份。
3、 如權(quán)利要求1所述的水蛭素微球制劑， ':水蛭素0.1重量份 丙交脂一乙交脂共聚物7重量份 聚乙烯醇一124 12重量份 甘膽酸鈉1. 5重量份。
4、 如權(quán)利要求1所述的水蛭素微球制劑,明 膠 1重量份 二氯甲垸 25體積份 抑肽酶0. 05重量份其特征在于該制劑的原料組明 膠 1.4重量份 二氯甲烷 22體積份 抑肽酶0. 15重量份其特征在于該制劑的原料組成為:明膠 0.6重量份 二氯甲烷 28體積份 抑肽酶0. 03重量份水蛭素0.3重量份 丙交脂一乙交脂共聚物3重量份 聚乙烯醇一124 18重量份 甘膽酸鈉0.5重量份。
5、 如權(quán)利要求1一4所述的水蛭素微球制劑，其特征在于，上述抑肽酶 用胰蛋白酶抑制劑替代，用量為0.05 0.5重量份；甘膽酸鈉用去氧膽酸鈉 代替，用量為O. 1 2重量份。
6、 如權(quán)利要求5所述的水蛭素微球制劑，其特征在于胰蛋白酶抑制劑的用量為0.08、 0.4、 0.06重量份；去氧膽酸鈉的用量為O. 1、 1.5、 0. 5重量份。
7、 如權(quán)利要求l、 2、 3、 4和6任一所述的水蛭素微球制劑，其特征在 于該制劑的最佳載藥量為1% 20%;微球的平均粒度在1 50微米之間。
8、 如權(quán)利要求5所述的水蛭素微球制劑，其特征在于該制劑的最佳載 藥量為1% 20%;微球的平均粒度在1 50微米之間。
9、 如權(quán)利要求1-4任一所述的水蛭素微球制劑的制備方法，其特征在 于該方法為將水蛭素、明膠、抑肽酶、甘膽酸鈉溶解在3 8體積份注射用水中， 制成水溶液，作為水相W1;將丙交脂一乙交脂共聚物溶解在15 60體積份 二氯甲垸中，作為油相O;在3 5"C用勻漿機(jī)6500 15000rpm高速震蕩乳 化1 5分鐘，將油水兩相混合均勻制成Wz/0相，將聚乙烯醇一124溶解于 450 550體積份注射用水中，制成水溶液，作為第三水相W2;在3 5。C用 勻漿機(jī)6500 15000rpm高速震蕩乳化3 8分鐘，與前Wt/0相進(jìn)行乳化包和， 得到Wy0/W2相，再用磁力攪拌器溫和攪拌，在25 3(TC室溫下?lián)]發(fā)二氯甲 烷10 15小時，離心，收集微球，用注射用水洗滌1 5次，每次15 25 體積份，加入5%甘露醇水溶液15 25體積份重新分散，在-35 -45'C下， 經(jīng)冷凍干燥12 18小時后，分裝，即得水蛭素口服微球制劑；加入常規(guī)輔 料，采用常規(guī)方法制成片劑、膠囊劑。
10、 如權(quán)利要求9所述的水蛭素微球制劑的制備方法其特征在于該方 法為將水蛭素、明膠、抑肽酶、甘膽酸鈉溶解在5體積份注射用水中，制成 水溶液，作為水相W"將丙交脂一乙交脂共聚物溶解在40體積份二氯甲烷 中，作為油相0;在4"C用勻漿機(jī)10000rpm高速震蕩乳化3分鐘，將油水兩 相混合均勻制成Wz/0相，將10重量份聚乙烯醇一124溶解于500體積份注 射用水中，制成水溶液，作為第三水相W2;在4-C用勻漿機(jī)10000rpm高速震蕩乳化5分鐘，與前wyo相進(jìn)行乳化包和，得到wyo/W2相，再用磁力攪拌器溫和攪拌，在室溫28"C下?lián)]發(fā)二氯甲烷12小時，離心，收集微球，用注 射用水洗滌3次，每次20體積份，加入5%甘露醇水溶液20體積份重新分散，在-4(TC條件下，經(jīng)冷凍干燥15小時后，分裝，即得水蛭素口服微球制 劑；加入常規(guī)輔料，采用常規(guī)方法制成片劑、膠囊劑。
11、 如權(quán)利要求9所述的水蛭素微球制劑的制備方法其特征在于該方 法為將水蛭素、明膠、抑肽酶、甘膽酸鈉溶解溶解在4體積份注射用水中， 制成水溶液，作為水相Wj將丙交脂一乙交脂共聚物溶解在二氯甲垸中，作 為油相0;在3'C用勻漿機(jī)7000rpm高速震蕩乳化2分鐘，將油水兩相混合 均勻制成Wz/0相，將聚乙烯醇一124溶解于480體積份注射用水中，制成水 溶液，作為第三水相W2;在3。C用勻漿機(jī)14000rpm高速震蕩乳化4分鐘，與 前WyO相進(jìn)行乳化包和，得到WyO/W2相，再用磁力攪拌器溫和攪拌，在26 'C室溫下?lián)]發(fā)二氯甲烷11小時，離心，收集微球，用注射用水洗滌2次， 每次18體積份，加入5%甘露醇水溶液18體積份重新分散，在-38t:下，經(jīng) 冷凍干燥14小時后，分裝，即得水蛭素口服微球制劑；加入常規(guī)輔料，采 用常規(guī)方法制成片劑、膠囊劑。
12、 如權(quán)利要求9所述的水蛭素微球制劑的制備方法其特征在于該方 法為將水蛭素、明膠、抑肽酶、甘膽酸鈉溶解溶解在7體積份注射用水中，制成水溶液，作為水相Wn將丙交脂一乙交脂共聚物溶解在二氯甲垸中，作為油相O;在5。C用勻漿機(jī)14000rpm高速震蕩乳化4分鐘，將油水兩相混合 均勻制成Wt/0相，將聚乙烯醇一124溶解于520體積份注射用水中，制成水 溶液，作為第三水相W2;在5。C用勻漿機(jī)7000rpm高速震蕩乳化7分鐘，與 前WyO相進(jìn)行乳化包和，得到WyO/W2相，再用磁力攪拌器溫和攪拌，在29 'C室溫下?lián)]發(fā)二氯甲垸14小時，離心，收集微球，用注射用水洗滌4次， 每次22體積份，加入5%甘露醇水溶液22體積份重新分散，在-42-C下，經(jīng) 冷凍干燥16小時后，分裝，即得水蛭素口服微球制劑；加入常規(guī)輔料，采 用常規(guī)方法制成片劑、膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種口服水蛭素微球制劑及其制備方法。該口服水蛭素微球原料組成由水蛭素、明膠、丙交脂—乙交脂共聚物、二氯甲烷、聚乙烯醇—124、抑肽酶或胰蛋白酶抑制劑、甘膽酸鈉或去氧膽酸鈉組成。本發(fā)明制劑生物利用率高，半衰期較長，在一定程度上提高了療效。
文檔編號A61K31/575GK101584859SQ20081011211
公開日2009年11月25日 申請日期2008年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日
發(fā)明者馮前進(jìn), 周曉慶, 強(qiáng) 宋, 王永輝, 郭光明 申請人:北京博恩特藥業(yè)有限公司