專利名稱：3-去乙?；^孢呋辛酸(dccf)合成新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)制品的合成工藝，特別是一種3-去乙?；?頭孢呋辛酸(DCCF)合成新工藝。
背景技術(shù)：
3-去乙?；^孢呋辛酸(化學(xué)名(6R， 7R)-7-[2-呋喃基(甲氧 亞氨基)乙酰氨基]-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧酸或(6R， 7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-羥甲基-頭孢烷酸，亦稱為DCCF)是制藥的一種重要原料。目前，3-
去乙?；^孢呋辛酸合成技術(shù)狀況如下
(1) SMIA酰氯制備已清洗干燥反應(yīng)罐中加入8. 4kg五氯化磷和 70L二氯甲烷攪拌溶解后，降溫至-40。C，流加入5LDMA，流加過程控 制10-15分鐘，控制溫度不高于-20。C，加畢，繼續(xù)加入7. 5kg呋喃 銨鹽，控制-12 -l(TC攪拌反應(yīng)90分鐘，反應(yīng)完畢用冰水洗滌三次， 有機(jī)相降溫至-5 。C保存?zhèn)溆谩?br> (2) 去乙酰頭孢呋辛酸制備己清洗反應(yīng)罐中加入26L純化水和 5. 4kg 7-ACA，降溫至(TC，流加NaOH溶液調(diào)節(jié)PH7, 5-8. 5溶解，溶 解完全后，流加以上(l)制備好SMIA酰氯的有機(jī)相[l]，期間控制20-30分鐘，溫度2-8°C，加畢0-15。C攪拌3小時(shí)，期間用NaOH溶 液維持rae. 0-8. 5，反應(yīng)完畢后靜置分層，水相暫存；有機(jī)相加入10L 純化水萃取，靜置分層，有機(jī)相回收處理，合并水相，加入100L甲 醇，降溫至-3(TC，流加6L 15%氫氧化鈉溶液，-10 -15。C間強(qiáng)力攪 拌20分鐘后，流加10L醋酸調(diào)節(jié)PH至6.0，流加4N鹽酸調(diào)節(jié)ra至 1.5結(jié)晶，結(jié)晶完畢降溫至5。C以下，攪拌2小時(shí)，離心，用冰水洗 滌二次，甩干，于45。C真空干燥至水分小于0. 5%，出料得6. 5kg DCCF。 現(xiàn)有工藝生產(chǎn)3-去乙酰基頭孢呋辛酸具有以下問題
1、 7-ACA合成3-去乙酰基頭孢呋辛酸路線相對較長，反應(yīng)步驟 為3步化學(xué)反應(yīng)。
2、 合成中使用溶媒較多(二氯甲垸、DMF、甲醇)，溶媒回收困難。
3、 收率較低(重量收率為125%，摩爾收率為89.2%)
4、 生產(chǎn)周期較長，能耗大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明正是為了解決上述現(xiàn)有工藝不足而發(fā)明的一種新的3-去乙酰基頭孢呋辛酸(DCCF)合成工藝。 本發(fā)明是通過以下技術(shù)手段實(shí)施的
合成3-去乙?；^孢呋辛酸(DCCF)工藝中的主要合成配料由 SMIA酰氯與3-去乙?；^孢垸酸(D-7-ACA)取代SMIA酰氯與7-ACA。3-去乙酰基頭孢烷酸與SMIA酰氯加入量摩爾比例不超過5: 1。 具體方式為
a. 將五氯化磷溶于溶劑充分?jǐn)嚢韬蠼禍刂?0°C -60°C;
b. 繼續(xù)加入呋喃銨鹽，將溫度控制在0r -4(TC;
c. 充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)上述溶液后，冰水洗滌，得到有機(jī)相SMIA酰 氯并保留于15"C -2(TC的溫度中；
d. 將3-去乙?；^孢垸酸(D-7-ACA)加入足量純水后加入堿 性溶液或溶劑調(diào)節(jié)PH值至7. 5-8. 5溶解；
e. 3-去乙?；^孢烷酸(D-7-ACA)溶解完全后，流加入上述步 驟c制備好的SM工A酰氯有機(jī)相，3-去乙?；^孢垸酸 (D-7-ACA)與SMIA酰氯摩爾比不超過5: 1;
f. 3-去乙?；^孢烷酸(D-7-ACA)與SMIA酰氯反應(yīng)過程控制 溶液溫度-5 30°C，用堿性溶液或堿性溶劑控制PH:6.0-8.5并且不斷攪拌，充分反應(yīng)后靜置分層，保留水相；
g. 取分層后有機(jī)相用繼續(xù)用純水萃取，保留萃取后水相；
h. 合并所有水相后，流加入酸性溶液或溶劑(如鹽酸、硫酸、 硝酸等)調(diào)節(jié)PH值至1 3結(jié)晶；
i. 結(jié)晶完畢后降溫至5t:以下，充分?jǐn)嚢韬螅x心；離心后的 產(chǎn)物用冰水洗滌、甩干后，置于30-7(TC真空中干燥。
本發(fā)明還可以通過以下措施實(shí)施上述合成工藝的步驟a中溶劑
可以取二氯甲烷或二氯乙烷、三氯甲烷等可以充分溶解五氯化磷的溶
液。步驟a的攪拌過程中還可以加入DMA、 DMF等輔助呋喃銨鹽溶解 的溶劑。
本發(fā)明使用3-去乙?；^孢烷酸(以下稱為D-7-ACA)作為起始 原料合成3-去乙?；^孢呋辛酸，減少一步化學(xué)反應(yīng)過程，縮短了 生產(chǎn)周期及減少使用的溶媒種類，利于溶媒回收，和現(xiàn)有工藝相比具 有以下優(yōu)點(diǎn)
(1) 以D-7-ACA為原料合成DCCF重量收率提高(重量收率150y。， 摩爾收率為90. 6%)
(2) 生產(chǎn)周期縮短，能耗降低。
(3) 使用的溶媒種類和使用量減少，利于溶媒回收。


圖1為本發(fā)明技術(shù)工藝流程圖。具體實(shí)施例 例1:
(1) 頭孢呋辛側(cè)鏈(SMFA酰氯)合成已清洗干燥反應(yīng)罐中加入 4. 16kg五氯化磷(與D-7-ACA摩爾比范圍1:1)和70L 二氯甲垸攪拌 溶解后，降溫至-15 -5CTC，流加入5L DMF，流加過程控制10-15 分鐘，控制溫度不高于-20°C，加畢，繼續(xù)加入3.72kg呋喃銨鹽(與 D-7-ACA摩爾比范圍1:1)，控制溫度在-5。C -25。C攪拌反應(yīng)90分 鐘，反應(yīng)完畢用冰水洗滌三次，有機(jī)相降溫至15°C -2(TC保存?zhèn)溆谩?br> (2) 去乙酰頭孢呋辛酸制備已清洗反應(yīng)罐中加入26L純化水和 4, 65kg D-7-ACA,降溫至Q 10。C ，流加NaOH溶液調(diào)節(jié)PH7. 5-8. 5溶 解，溶解完全后，流加上述(1)制備的含SMIA酰氯的有機(jī)相，期間控 制20-30分鐘，溫度-5 30°C，加畢-5。C 3(TC攪拌3小時(shí)，反 應(yīng)期間用NaOH溶液控制PH: 6.0-8.5;反應(yīng)完全后，靜置分層，水 相暫存；有機(jī)相加入10L純化水萃取，靜置分層，有機(jī)相回收處理， 水相與第一次水相合并，流加4N鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.5結(jié)晶，結(jié)晶完畢 降溫至5。C以下，攪拌2小時(shí)，離心，用冰水洗滌兩次，甩干，于45 "C真空干燥至水分小于O. 5%，出料得7. lkg DCCF。
例2:
(l)頭孢呋辛側(cè)鏈(SMFA酰氯)合成已清洗干燥反應(yīng)罐中加入 8. 4kg五氯化磷(與D-7-ACA摩爾比為2:1)和70L 二氯甲烷攪拌溶 解后，降溫至_15 -50°C，流加入5L DMA,流加過程控制10-15分鐘，控制溫度不高于-2(TC，加畢，繼續(xù)加入7.45kg呋喃銨鹽(與 D-7-ACA摩爾比為2:1)，控制溫度在-5。C -25。C攪拌反應(yīng)90分鐘， 反應(yīng)完畢用冰水洗滌三次，有機(jī)相降溫至15。C -2(TC保存?zhèn)溆谩?br> (2)去乙酰頭孢呋辛酸制備已清洗反應(yīng)罐中加入26L純化水和 4. 65kg D-7-ACA，降溫至0 10°C ，流加NaOH溶液調(diào)節(jié)PH7. 5-8. 5溶 解，溶解完全后，流加上述(1)制備的含SMIA酰氯的有機(jī)相，期間控 制20-30分鐘，溫度-5 30°C，加畢-5。C 3(TC攪拌3小時(shí)，反 應(yīng)期間控制PH: 6.0-8.5，反應(yīng)完全后靜置分層，水相暫存；有機(jī)相 加入10L純化水萃取，靜置分層，有機(jī)相回收處理，水相與第一次水 相合并，流加4N鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.5結(jié)晶，結(jié)晶完畢降溫至5。C以下， 攪拌2小時(shí)，離心，用冰水洗滌兩次，甩干，于45。C真空干燥至水 分小于O. 5%，出料得7. 2kg DCCF。 例3:
(1) 頭孢呋辛側(cè)鏈(SMFA酰氯)合成已清洗干燥反應(yīng)罐中加入 20. 84kg五氯化磷(與D-7-ACA摩爾比為5:1)和150L 二氯甲烷攪拌 溶解后，降溫至-15 -50°C，流加入10LDMF，流加過程控制10-15 分鐘，控制溫度不高于-20。C，加畢，繼續(xù)加入18.6kg呋喃銨鹽(與 D-7-ACA摩爾比為5:1)，控制溫度在-5。C -25。C攪拌反應(yīng)90分鐘， 反應(yīng)完畢用冰水洗滌三次，有機(jī)相降溫至15t: -2(TC保存?zhèn)溆谩?br> (2) 去乙酰頭孢呋辛酸制備已清洗反應(yīng)罐中加入26L純化水和 4. 65kg D-7-ACA，降溫至0 10°C ，流加NaOH溶液調(diào)節(jié)PH7. 5-8. 5溶 解，溶解完全后，流加上述(1)制備的含SMIA酰氯的有機(jī)相，期間控制20-30分鐘，溫度-5 30°C，加畢-5。C 30。C攪拌3小時(shí)，期 間用NaOH溶液控制ra在6. 0-8. 0，反應(yīng)完全后靜置分層，水相暫存， 有機(jī)相加入10L純化水萃取，靜置分層，有機(jī)相回收處理，水相與第 一次水相合并，流加4N鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.5結(jié)晶，結(jié)晶完畢降溫至5 'C以下，攪拌2小時(shí)，離心，用冰水洗滌兩次，甩干，于45。C真空 干燥至水分小于O. 5%，出料得7. 2kg DCCF。 例4:
(1) 頭孢呋辛側(cè)鏈(SMFA酰氯)合成己清洗干燥反應(yīng)罐中加入 8.4kg五氯化磷(與D-7-ACA摩爾比為2:1)和70L 二氯乙烷攪拌溶 解后，降溫至-15 -50°C，加入7. 45kg呋喃銨鹽(與D-7-ACA摩爾 比為2:1)，控制溫度在-5。C -25。C攪拌反應(yīng)90分鐘，反應(yīng)完畢用 冰水洗滌三次，有機(jī)相降溫至15。C -2(rC保存?zhèn)溆谩?br> (2) 去乙酰頭孢呋辛酸制備己清洗反應(yīng)罐中加入26L純化水和 4. 65kg D-7-ACA，降溫至0 10°C，流加15%氨水調(diào)節(jié)PH7. 5-8. 5溶 解，溶解完全后，流加上述(1)制備的含SMIA酰氯的有機(jī)相，期間控 制20-30分鐘，溫度-5 30°C，加畢-5。C 3(TC攪拌3小時(shí)，反 應(yīng)期間流加15%氨水控制ra: 6.0-8.5，反應(yīng)完全后靜置分層，水相 暫存，有機(jī)相加入10L純化水萃取，靜置分層，有機(jī)相回收處理，水 相與第一次水相合并，流加4N鹽酸調(diào)節(jié)ra至1.5結(jié)晶，結(jié)晶完畢降 溫至5。C以下，攪拌2小時(shí)，離心，用冰水洗滌兩次，甩干，于45 "真空干燥至水分小于0, 5%，出料得7. 3kg DCCF。本發(fā)明提供的這種3-去乙?；^孢呋辛酸(DCCF)合成新工藝，
大大改善現(xiàn)有合成工藝的繁瑣生產(chǎn)工藝，減少能耗與溶媒，提高了生
產(chǎn)率，實(shí)為一種3-去乙?；^孢呋辛酸(DCCF)合成工藝上的巨大進(jìn)
權(quán)利要求
1、一種3-去乙?；^孢呋辛酸(DCCF)合成新工藝，其特征在于所述合成3-去乙?；^孢呋辛酸工藝中的主要合成配料由SMIA酰氯與3-去乙?；^孢烷酸構(gòu)成
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-去乙?；^孢呋辛酸(DCCF)合成新工 藝，其特征在于所述3-去乙酰基頭孢烷酸與SMIA酰氯加入量 摩爾比例不超過5: 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-去乙?；^孢呋辛酸(DCCF)合成新工 藝，其所述工藝特征在于a. 將五氯化磷溶于溶劑充分?jǐn)嚢韬蠼禍刂?0°C -60°C;b. 繼續(xù)加入呋喃銨鹽，將溫度控制在(TC -4(TC;c. 充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)上述溶液后，冰水洗滌，得到有機(jī)相SMIA酰 氯并保留于15'C -2(TC的溫度中；d. 將3-去乙?；^孢烷酸加入足量純水后加入堿性溶液或溶 劑調(diào)節(jié)PH值至7. 5-8. 5;e. 3-去乙酰基頭孢烷酸溶解完全后，流加入上述步驟c制備好 的SMIA酰氯有機(jī)相；f. 3-去乙酰基頭孢烷酸(D-7-ACA)與SMIA酰氯反應(yīng)過程控制溶液溫度-5 30°C，用堿性溶液或堿性溶劑控制PH: 6.0-8.5并且不斷攪拌，充分反應(yīng)后靜置分層，保留水相；g. 取分層后有機(jī)相用繼續(xù)用純水萃取，保留萃取后水相；h. 合并所有水相后，流加入酸性溶液或溶劑(如鹽酸、硫酸、 硝酸等)調(diào)節(jié)PH值至1 3結(jié)晶；i. 結(jié)晶完畢后降溫至5。C以下，充分?jǐn)嚢韬?，離心；離心后的產(chǎn)物用冰水洗滌、甩干后，置于30-70。C真空中干燥。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的3-去乙?；^孢呋辛酸(DCCF)合成新工 藝，其特征在于所述合成工藝的歩驟a中溶劑可以取二氯甲烷 或二氯乙烷、三氯甲烷等可以充分溶解五氯化磷的溶劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-去乙?；^孢呋辛酸(DCCF)合成新工 藝，其特征在于所述合成工藝的歩驟a在攪拌過程中還可以加 入DMA、 DMF等可輔助呋喃銨鹽溶解的溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化學(xué)制品的合成工藝，特別是一種3-去乙?；^孢呋辛酸(DCCF)合成新工藝。本發(fā)明涉及工藝主要合成配料由SMIA酰氯與3-去乙酰基頭孢烷酸(D-7-ACA)取代SMIA酰氯與7-ACA，減少合成中需要的化學(xué)反應(yīng)過程，縮短了生產(chǎn)周期及減少使用的溶媒種類，利于溶媒回收，更提高了產(chǎn)品合成率。
文檔編號A61P31/04GK101289457SQ200810067780
公開日2008年10月22日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月13日
發(fā)明者穿 杜, 潘行遠(yuǎn), 鄧玉開 申請人:河源市制藥工程技術(shù)研究開發(fā)中心