專利名稱：鹵代烷基硝酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備鹵代烷基硝酸酯，尤其是4-溴丁基硝酸酯的方法和包含其的穩(wěn)定溶液。
4-溴丁基硝酸酯是一種熱不穩(wěn)定油性液體，其用于制備藥物學(xué)活性羧酸的硝基氧烷基酯(WO 04/020384，WO 04/020385)。將未用溶劑稀釋的4-溴丁基硝酸酯加入到藥物學(xué)活性羧酸，如甲氧萘丙酸、阿魏酸等的溶液/懸浮液中。4-溴丁基硝酸酯是通過用硫酸硝酸混合物硝化4-溴-1-羥丁烷來制備(Chem.Pharm.Bull.，1993，41，1040)。這個反應(yīng)是通過將4-溴-1-羥丁烷加入到不含溶劑或者稀釋劑的純硫酸硝酸混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)只局限于實驗室規(guī)模，因為該方法由于突然提高的溫度和膨脹的氣體而存在潛在的爆炸性。
最終產(chǎn)物4-溴丁基硝酸酯通過在真空下蒸餾來提純。純凈的產(chǎn)物具有潛在的爆炸性，因此要盡快制備并且在制得后要盡快的使用。
現(xiàn)在意想不到地發(fā)現(xiàn)在特定有機溶劑中的鹵代烷基硝酸酯溶液是穩(wěn)定并且不會爆炸的，而且可以通過一種避免氣體發(fā)生的可熱控硝化反應(yīng)而得到。
本發(fā)明涉及一種溶液，其含a)通式(I)的化合物X-(CH2)n-ONO2(I)其中X是選自Cl、Br和I的鹵素原子；n是3-6的整數(shù)；和b)選自CH2Cl2、CHCl3、CCl4、全氟己烷、全氟庚烷的溶劑；特征在于式(I)的化合物濃度不高于20重量％。
所述的溶液與純產(chǎn)物相比是穩(wěn)定并且不會爆炸的。爆炸性用“限制下的加熱”(火焰效應(yīng))試驗和“落錘”試驗來評價(參見實驗部分)。純間二硝基苯被用作對比樣品。本發(fā)明的溶液可以被處理和運輸而沒有爆炸危險。另一個優(yōu)點是所述的溶液可以被用在如藥物學(xué)活性羧酸的酯化反應(yīng)中。
上面定義的通式(I)的優(yōu)選化合物為其中n為4和/或X為Br的那些。
優(yōu)選的溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、全氟己烷、全氟庚烷。最優(yōu)選的是CH2Cl2。優(yōu)選的溶液為上述式(I)的化合物濃度為10重量％-20重量％。
本發(fā)明另外的目的是一種制備上述式(I)的化合物的方法，所述的方法包括緩慢加入式(II)的化合物到硝化劑和有機溶劑中X-(CH2)n-OH (II)，其中X和n定義同上，所述的硝化劑選自濃硝酸/濃硫酸(硫酸硝酸混合物)、單獨的硝酸、在三氟乙酸中的NaNO2、硝離子鹽如NO2BF4；所述的有機溶劑選自CH2Cl2、CHCl3、CCl4、全氟己烷、全氟庚烷。
所述的方法優(yōu)選涉及制備上述其中X為Br和/或n為4的通式(I)的化合物。
在該方法中使用的溶劑優(yōu)選CH2Cl2、CHCl3、CCl4，最優(yōu)選的溶劑是CH2Cl2。
優(yōu)選的通式(II)的化合物與硫酸硝酸混合物中的硝酸的摩爾比為0.2-1。優(yōu)選的硫酸硝酸混合物中硝酸與硫酸的摩爾比為0.2-1.5。
該反應(yīng)優(yōu)選在-10℃到20℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
使用RC1熱量計對硝化反應(yīng)的量熱研究表明該反應(yīng)是明顯放熱性的。
通過計量加入全部量的4-溴-1-羥丁烷到兩相體系CH2Cl2/H2SO4/HNO3中在5℃下進(jìn)行的4-溴丁醇的硝化反應(yīng)的焓是-161.7KJ/Kg，但是測定的熱流動率由加入量控制。
常規(guī)處理完成后，鹵代烷基硝酸酯的溶液被分離，然后在真空下被濃縮到期望的濃度。
測定溶液中的鹵代烷基硝酸酯的產(chǎn)率高于80％，可以高達(dá)95％。所獲得的溶液的純度足夠在隨后的藥物學(xué)活性羧酸的硝基氧烷基酯的制備中使用，不需進(jìn)一步的提純。
實施例14-溴丁基硝酸酯的CH2Cl2溶液的制備。
在一個帶有溫度計，滴液漏斗和機械攪拌器的1L三頸圓底燒瓶中裝入98％的硫酸(275g，2.75mol)和二氯甲烷(275ml，d 1.325，364.4g)。15分鐘內(nèi)加入100％的硝酸(173.0g，2.75mol)，同時將混合物冷卻到2℃并保持在該溫度。在45分鐘內(nèi)2℃下加入4-溴-1-羥丁烷(211.0g，1.38mol)到反應(yīng)混合物中。
另外攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，加入二氯甲烷(453ml，600.0g)，然后傾倒入冷水(2750g)中。當(dāng)反應(yīng)混合物10分鐘內(nèi)被加入后，水相保持在5℃到10℃。下層的有機相被分離。上層的水相用二氯甲烷(275ml；364.4g)萃取。攪拌含有水的混合二氯甲烷萃取物(275ml，混合物的pH用6％的碳酸氫鈉100ml調(diào)整為0.6到6)。有機萃取物被分離，然后在室溫下真空中濃縮生成在二氯甲烷(930.8g)中的20％的4-溴丁基硝酸酯(232.7g，產(chǎn)率85％)的溶液。
實施例24-溴丁基硝酸酯的CH2Cl2溶液的制備(另外的合成方法)。
在一個帶有溫度計，滴液漏斗和機械攪拌器的1L三頸圓底燒瓶中裝入98％的硫酸(275g，2.75mol)和二氯甲烷(728ml，d 1.325，964.4g，)。15分鐘內(nèi)加入100％的硝酸(173.0g，2.75mol)，同時將混合物冷卻到2℃并保持在該溫度。反應(yīng)混合物現(xiàn)在是兩種無色液體相的乳液。在45分鐘內(nèi)2℃下加入4-溴-1-羥丁烷(211.0g，1.38mol)。
另外攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后傾倒入冷水(2750g)中。當(dāng)反應(yīng)混合物10分鐘內(nèi)被加入時，水相保持在5℃-10℃。下層的有機相被分離。上層的水相用二氯甲烷(275ml；364.4g)萃取。攪拌含有水的混合二氯甲烷萃取物(275ml，混合物的pH用6％的碳酸氫鈉100ml調(diào)整為0.6到6)。有機萃取物被分離然后在室溫下真空中濃縮成在二氯甲烷(930.8g)中的20％的4-溴丁基硝酸酯(232.7g，產(chǎn)率85％)的溶液。
實施例3(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸4-(氧化硝基)丁基酯的合成。
a)(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸(阿魏酸)的鈉鹽的制備。
(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸鉀鹽的合成在一個帶有溫度計，滴液漏斗和機械攪拌器并保持在氮氣中的500ml三頸圓底燒瓶中裝入(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸(阿魏酸)(19.4g，100mmol)和甲醇(150ml)。攪拌混合物直至得到一種清澈的溶液。向得到的溶液中加入85％的氫氧化鉀的甲醇溶液(6.6g，在50ml甲醇中100mmol)。升溫到40℃。觀察到產(chǎn)生一種不溶結(jié)晶產(chǎn)物。攪拌加入甲苯(250ml)，然后將得到的懸浮液冷卻到10℃。過濾不溶產(chǎn)物然后依次用甲苯(50ml)和己烷(2×50ml)洗滌。產(chǎn)物在減壓下干燥得到20.96g(產(chǎn)率89％)的微黃色粉末。
b)酯化反應(yīng)將一種前述步驟得到的(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸鉀鹽(2.07g；9mmol)、DMF(8.3g)，KI(0.5g)以及20％w/w 4-溴丁基硝酸酯(16.5g；16.7mmol)的CH2Cl2溶液(82.5g)的混合物在攪拌下加熱到40℃并在該溫度下攪拌136h。處理完成后得到產(chǎn)率70％的(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸4-(氧化硝基)丁基酯。
實施例4純4-溴丁基硝酸酯和用CH2Cl2稀釋的不同濃度的4-溴丁基硝酸酯的沖擊敏感性測試。
沖擊敏感性測試按照下列步驟進(jìn)行。
儀器(稱為落錘)包括一個基座，一個刻度尺，兩個軌道，一個砝碼，一個樣品臺和一個沖擊器。一個5公斤的砝碼從最高200厘米的軌道上垂直滑動并落到?jīng)_擊器上，將沖擊傳送到放置在基座樣品臺中填充的樣品上。樣品臺由兩個同軸實心鋼質(zhì)圓筒制成并放置在一個空心鋼質(zhì)圓筒上。實心鋼質(zhì)圓筒的直徑10mm，高10mm。空心鋼質(zhì)圓筒外徑22mm，內(nèi)徑10mm，高16mm。這個儀器用于測試40mm3的樣品。砝碼從1到200cm的高度落到?jīng)_擊器上直到觀察到發(fā)生反應(yīng)(巨響、冒煙、火焰、火花)。一些樣品在沖擊下分解而沒有巨響、冒煙、火焰或火花發(fā)生。當(dāng)沖模打開時只觀察到樣品完全分解了。
測試結(jié)果記錄在表1中。
間二硝基苯作為對比化合物。
表1
JC分析證實了落鍾測試肉眼觀察的結(jié)果。
實施例5純4-溴丁基硝酸酯和用CH2Cl2稀釋的不同濃度的4-溴丁基硝酸酯的“限制下的加熱”(火焰效應(yīng))敏感性測試。
該測試用于測量材料對通風(fēng)時的強熱影響的敏感性。在這個測試中，受測量材料放在一個具有帶孔板的鋼制容器中，然后將測試儀器放在一個保護性的鋼盒中，以特定的速率進(jìn)行加熱。使用不同尺寸的孔進(jìn)行一系列的實驗。通過檢測該容器來評價一個“去(go)”反應(yīng)。其必須被粉碎成兩片以上。
將由20％w/w的4-溴丁基硝酸酯的CH2Cl2溶液組成的樣品進(jìn)行上述測試。
測試的結(jié)果是否定的，這與“落鍾”測試得到的結(jié)果是一致的。
權(quán)利要求
1.一種溶液，其含a)通式(I)的化合物X-(CH2)n-ONO2(I)其中X是選自Cl、Br、I的鹵素原子；n是3-6的整數(shù)；和b)選自CH2Cl2、CHCl3、CCl4、全氟己烷、全氟庚烷的溶劑；特征在于式(I)的化合物濃度不高于20重量％。
2.如權(quán)利要求1或2的溶液，其含其中n為4的式(I)化合物。
3.如權(quán)利要求1或2的溶液，其含其中X為Br的式(I)化合物。
4.如權(quán)利要求1-3任一項的溶液，其中溶劑是CH2Cl2。
5.如權(quán)利要求1-4任一項的溶液，其中式(I)的化合物濃度為10重量％-20重量％。
6.一種制備權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括緩慢加入式(II)的化合物到硝化劑和有機溶劑中X-(CH2)n-OH (II)其中X和n定義同權(quán)利要求1，所述的硝化劑選自濃硝酸/濃硫酸(硫酸硝酸混合物)、單獨的硝酸、三氟乙酸中的NaNO2、硝離子鹽如NO2BF4；所述的有機溶劑選自CH2Cl2、CHCl3、CCl4，、全氟己烷、全氟庚烷。
7.如權(quán)利要求6的制備式(I)的化合物的方法，其中X為Br。
8.如權(quán)利要求6或7的方法，其中有機溶劑是CH2Cl2。
全文摘要
一種制備式(I)X－(CH
文檔編號C07C205/08GK101065348SQ200580040429
公開日2007年10月31日 申請日期2005年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月25日
發(fā)明者R·里沃爾塔, P·芬蘭德 申請人:尼科克斯公司