專利名稱：以二乙?；交蛉阴；綖檫B接體的多核非離子型磁共振成像造影劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及磁共振成像造影劑，具體涉及以二乙?；交蛉阴；綖檫B接體的多核非離子型磁共振成像造影劑。
背景技術：
近年來,磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)已經(jīng)成為醫(yī)療診斷中一種廣泛應用的診斷方法，隨著新型磁成像技術，比如功能磁共振成像(Functional MRI)、灌注磁共振成像(Perfusion MRI)等的開發(fā)和臨床應用，以及高磁場強度儀器的投入使用，對具有高弛豫效率，高水溶性，低滲透壓，低毒性的優(yōu)良造影劑的需求變得日益重要。造影劑在磁共振成像中的作用是改變順磁離子周圍組織的質(zhì)子的弛豫時間，增大被檢測的目標部位與周邊背景組織的磁信號差異，提高所獲圖像的對比度和清晰度，以利于對疾病和損傷組織的的準確判斷。目前用于臨床的造影劑主要為含釓離子的小分子順磁性螯合物，按照其結(jié)構(gòu)特點可分為兩類鏈狀類(DTPA類似物)，大環(huán)類(D0TA類似物)。其中大環(huán)類由于其自身所具有的高的熱力學和動力學穩(wěn)定性，低毒性而備受關注，例如，Gd-DOTA(Dotarem，多它靈)，Gd-HP-D03A (ProHance，普絡顯思)，而Gd-DOTA穩(wěn)定常數(shù)比鏈狀Gd-DTPA高105，其弛豫效率(單位濃度的造影劑對水分子中氫原子的弛豫時間的改變)約為3. 6±0. 28-^1 ；其中非離子型造影劑更受人們青睞，因其較低的滲透壓，不會對血管造成額外損傷，例如Gd-HP-D03A (ProHance，普絡顯思)(630m0sm/kg)比 Gd-DOTA (Dotarem，多它靈)(1350m0sm/kg)的滲透壓低一倍多。影響造影劑弛豫效率的其它主要因素包括與順磁離子配位的內(nèi)配層水分子數(shù)目(q)、配位水分子與溶劑水分子的交換速率(kex)、分子的旋轉(zhuǎn)速率(旋轉(zhuǎn)相關時間)(T K)等；配位水數(shù)目的提高往往導致造影劑穩(wěn)定常數(shù)(Ka)的下降，致使釓離子在體內(nèi)環(huán)境中從配合物分子中解離出來，對人體產(chǎn)生毒性，這將嚴重限制造影劑的應用，所以，為提高造影劑的弛豫效率，更具操作性的方法是增加造影劑分子的旋轉(zhuǎn)相關時間。為達此目的，小分子造影劑通常被以共價或非共價形式連接到不同種類的大分子物質(zhì)上，如脂質(zhì)體、鏈狀高分子聚合物、樹枝形分子、納米顆粒、蛋白質(zhì)等，試圖利用這些大分子較長的旋轉(zhuǎn)相關時間來降低順磁基團的旋轉(zhuǎn)速度，研究表明，被連接成的大分子造影劑的弛豫效率并沒有預測值高，發(fā)現(xiàn)小分子造影劑與大分子中間鏈接部分的柔性是導致整個大分子弛豫效率降低的主要原因，為此開發(fā)了多種方法來降低中間連接體的柔性，其中構(gòu)建多核的造影劑分子，即將多個小分子造影劑連接為一個分子量較大的分子。隨著整個分子的旋轉(zhuǎn)相關時間的延長，多核造影劑的弛豫效率較單核小分子造影劑有所提高，但與理論預測的結(jié)果仍然有差距。與大分子造影劑類似，決定造影劑效率的實際上是順磁離子的旋轉(zhuǎn)速率(T 1(K;al_r)而非整個分子總體的旋轉(zhuǎn)速率(T globe_r)，當連接基團為柔性較強的烷烴鏈時，無論是小分子造影劑與大分子進行連接還是小分子造影劑相互連接為多核分子，其順磁離子自身的旋轉(zhuǎn)均與分子整體的旋轉(zhuǎn)有較大差異，例如，Andre E. Merbach小組合成的[B0{Gd(D03A) (H2O)I2]造影劑(Water Exchange and Rotational Dynamics of the Dimeric Gadolinium(III)Complex [BO {Gd (D03A) (H2O)} 2] AVariabIe-Temperature and-Pressure 17O NMR StudyInorg. Chem. 1996，35，3375-3379)，兩個螯合配體D03A之間用柔性很強的烷基醚鏈
= 2,4)鏈接，結(jié)果表明總的旋轉(zhuǎn)速率(T globe_r)雖比單核造影劑明顯增大，但是順磁離子的旋轉(zhuǎn)速率(TltxalJ仍是限制弛豫效率增高的主要原因。
同時，很多構(gòu)建二核或多核造影劑的設計和合成過程涉及到羧酸與胺基的縮合反應，此類縮合反應導致與順磁離子螯合的配位基團由羧基變成酰胺(GadoliniumComplexation by a New DTPA-Amide Ligand. Amide Oxygen Coordination Inorg.Chem. 1990，29，1488-1491)，這就造成造影劑分子中順磁離子的配位能力降低，致使分子的熱力學穩(wěn)定性，并且配位水分子與溶劑水分子的交換速率(kex)隨之下降。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術中的造影劑采用柔性鏈的連接基團而導致弛豫效率低和熱力學穩(wěn)定性差的缺陷，而提供以二乙酰基苯或三乙?；綖檫B接體的多核非離子型磁共振成像造影劑。以二乙?；綖檫B接體的二核非離子型磁共振成像造影劑，該造影劑是在二乙?；綄ξ簧贤瑫r共價連接兩個D03A(2，2'，2" -(1，4，7，10_四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三基)三乙酸)基團，每個D03A基團再分別與一個順磁離子Gd3+形成配合物，具有如下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.以二乙?；綖檫B接體的二核非離子型磁共振成像造影劑，其特征在于，該造影劑是在二乙?；綄ξ簧贤瑫r共價連接兩個D03A基團，每個D03A基團再分別與一個順磁離子Gd3+形成配合物，具有如下結(jié)構(gòu)
2.以三乙?；綖檫B接體的三核非離子型磁共振成像造影劑，其特征在于，該造影劑是在三乙?；缴贤瑫r共價連接三個D03A基團，每個D03A再分別與一個順磁離子Gd3+形成配合物，具有如下結(jié)構(gòu)
全文摘要
以二乙酰基苯或三乙?；綖檫B接體的多核非離子型磁共振成像造影劑，涉及磁共振成像造影劑領域。解決現(xiàn)有技術中的造影劑采用柔性鏈連接基團而導致弛豫效率低和熱力學穩(wěn)定性差的問題。該造影劑是在是在剛性連接基團二乙?；交蛉阴；缴贤瑫r分別共價連接兩個或三個DO3A基團，再與順磁性金屬離子Gd3+配合而得到的。本發(fā)明的兩種造影劑與現(xiàn)在臨床應用的大環(huán)類造影劑Gd-DOTA、Gd-HP-DO3A相比，提高了40％以上，(Gd-DO3A)2-DAB的弛豫效率達到5.4mM-1s-1，(Gd-DO3A)3-TAB的弛豫效率達到6.1mM-1s-1，且具有良好的穩(wěn)定性，毒性小。
文檔編號A61K49/10GK102614531SQ20121009964
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月6日
發(fā)明者徐經(jīng)偉, 楊衛(wèi), 趙桂燕 申請人:中國科學院長春應用化學研究所