專利名稱：：匹多莫德鈉的制備及其藥用用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物新
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及匹多莫德鈉的制備方法和用途，用于治療①反復(fù)發(fā)作的上下呼吸道感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎)；②耳鼻喉科反復(fù)感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎)；③泌尿系統(tǒng)感染；④婦科感染；化療后細(xì)胞免疫功能低下的臨床患者；特異性和非特異性免疫缺陷性疾病如癌癥等。用以減少急性發(fā)作的次數(shù)，縮短病程，減輕發(fā)作的程度；還可作為急性感染時(shí)抗生素的輔助治療。具體地說是一種匹多莫德鈉的制備方法及其藥用用途。
背景技術(shù)：
：人體的免疫系統(tǒng)猶如一支訓(xùn)練有素的精銳部隊(duì)，捍衛(wèi)著人體的健康。免疫系統(tǒng)對病原體的防御能力即人們通常所說的"免疫力"、"抵抗力"。人的防御能力包括非特異性免疫和特異性免疫。非特異性免疫是人天生就有的，所以又稱為固有性免疫，包括機(jī)體的皮膚、黏膜對病原體的阻擋作用，血液中的吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞對病原體的吞噬作用，以及補(bǔ)體、溶酶菌、備解素、干擾素等對病原體的殺滅作用。特異件免疫是指人體對某種病原體所具有的針對性的抵抗力，這種免疫力因人而異的，一般可通過預(yù)防接種、患病或隱性感染而獲得。特異性免疫主要是在人出生后形成的，所以又叫后天免疫。健全的免疫力是保證機(jī)體免受病原體侵襲的重要因素，而實(shí)際上，由于這樣或那樣的原因，往往引起人的免疫力低下。匹多莫德(pidoUmod)，是一種全新的化學(xué)合成免疫促進(jìn)劑，其結(jié)構(gòu)類似于二肽。20世紀(jì)80年代后期由意大利PoliindustriachimicaS.P.A化學(xué)公司成功合成，并于1993年獲準(zhǔn)上市用丁臨床。藥效學(xué)研究表明，匹多莫德為免疫促進(jìn)劑，既能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)，又能促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)。匹多莫德可促進(jìn)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細(xì)胞；促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖，使免疫功能低下時(shí)降低的輔助性T細(xì)胞(CD.,+)與抑制性T細(xì)胞(CD8+)的比值升高恢復(fù)正常；通過刺激白介素-2和Y-干擾素促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)。動物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均表明匹多莫德盡管無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對肌體的免疫功能的促進(jìn)可發(fā)揮顯著的治療細(xì)菌(肺炎雙球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等)及病毒(流感病毒、單純皰疹病毒、鼠腦心肌炎病毒及門果病毒等)感染的療效。4匹多莫德通過增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫途徑發(fā)揮抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌作用。臨床應(yīng)用于防治兒童反復(fù)的呼吸道感染、老年人慢性支氣管炎、反復(fù)發(fā)作的泌尿系感染、惡性腫瘤及化療、放療后的輔助治療，均取得了良好的效果。多中心開放性臨床試驗(yàn)表明，療效可靠，人體耐受性好，毒副作用小。匹多莫德，于1996年被收入第31版馬丁藥典。天津金世制藥有限公司于2000年成功研制了匹多莫德的顆粒劑劑型，并被國家批準(zhǔn)為四類新藥。2001年，我國太陽石(唐山)藥業(yè)公司已經(jīng)有匹多莫德片劑(商品名〃萬適寧")生產(chǎn)，可以說匹多莫德的進(jìn)口產(chǎn)品和國產(chǎn)化產(chǎn)品已經(jīng)處在同一起跑線上。本發(fā)明是將匹多莫德和等摩爾的氫氧化鈉在一定條件下發(fā)生反應(yīng)生成匹多莫德鈉。由于匹多莫德在酸堿和高溫條件下容易破壞，尤其容易發(fā)生水解。將匹多莫德制備成匹多莫德鈉，增加了其穩(wěn)定性，同時(shí)也提高了其水溶性。匹多莫德鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為-分子式C9HnN204SNa分子量266.28匹多莫德鈉為多相廣譜免疫促進(jìn)劑，可有效地多環(huán)節(jié)增強(qiáng)機(jī)體抗感染免疫反應(yīng)，顯著提高免疫水平低下患者的各項(xiàng)免疫指標(biāo)；不僅可用于治療細(xì)菌感染，也可以用于治療病毒性感染；不僅用于預(yù)防感染，也可用于急性感染發(fā)作的控制，更重要的是治療難治性反復(fù)感染療效顯著；還能有效的糾正患兒最主要的免疫缺陷-T細(xì)胞亞群失衡和中性粒細(xì)胞功能降低，恢復(fù)并加強(qiáng)其清除病毒和致病菌的能力，減少感染復(fù)發(fā)的次數(shù)；匹多莫德鈉的安全性好，穩(wěn)定性好，水溶性好，使用方便，起效快，是一種有良好前景的免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)劑。本發(fā)明的匹多莫德鈉加上藥學(xué)上可接受的各種輔料，可以制備成藥學(xué)上可接受的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、注射劑等。尤其適合于制備成肌肉或靜脈給藥的注射劑。安全性好，穩(wěn)定性好，pH值更接近人體pH值。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的匹多莫德鈉的通常制法是將匹多莫德溶于或混懸于水或乙醇中，然后加入等摩爾的氫氧化鈉，在室溫下攪拌至完全溶解后，通過濃縮，凍干及加有機(jī)溶劑的方法得到。本發(fā)明還提供了一種匹多莫德鈉可以制備成藥學(xué)上可接受的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、注射劑等。尤其適合于制備成肌肉或靜脈給藥的注射劑型，其特征在于它是由匹多莫德鈉與水形成的水溶液制得的用于靜脈給藥的輸液劑及可加至5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液中的注射液、溶媒結(jié)晶分裝粉針及冷凍干燥粉針。上述水溶液可以是匹多莫德與氫氧化鈉在水中反應(yīng)而直接形成的匹多莫德鈉水溶液，也可以是在獲得匹多莫德鈉后將其溶于水中而形成的水溶液。在由本發(fā)明的匹多莫德鈉鹽形成的水溶液中在常溫下貯存不析出固體，而且成分依然穩(wěn)定。本發(fā)明的注射液pH值在7左右，更接近人體pH值。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1、形成的匹多莫德鈉在水中的溶解度大并提高了匹多莫德的穩(wěn)定性。2、形成的匹多莫德鈉制成的注射劑時(shí)，pH值更接近人體pH。3、形成的匹多莫德鈉制成的片劑或膠囊劑，服用時(shí)口感更容易接受。減少了原來的匹多莫德的酸澀味。更容易被兒童接受。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是用來說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1:將O.Olmol匹多莫德，O.Olmol氫氧化鈉和20ml水加入一個(gè)100ml玻璃杯中，在室溫下攪拌10min，原料迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計(jì)測得溶液的pH值為7.0。將所得溶液在減壓下濃縮，然后移至平皿中于干燥器中放置，使其逐漸完全揮去水分后變?yōu)榘咨腆w。該產(chǎn)品即為本發(fā)明的匹多莫德鈉。往該固體中加入20ml水用玻璃棒攪拌，固體迅速完全溶解。元素分析結(jié)果C40.58%、H4.18%、N10.51%、S12.04%、Na8.65%;理論值為C40.59%、H4.17%、N10.52%、S12.04%、Na8.63%。實(shí)施例2:將O.Olmol匹多莫德，O.Olmol氫氧化鈉和15ml乙醇加入一個(gè)100ml玻璃杯中，在室溫下攪拌10min，原料迅速溶解，所得溶液為無色透明。將所得溶液在減壓下濃縮或揮干乙醇，逐漸變?yōu)榘咨腆w。該產(chǎn)品即為本發(fā)明的匹多莫德鈉。往該固體中加入20ml水用玻璃棒攪拌，固體迅速完全溶解。元素分析結(jié)果C40.57%、H4.16%、N10.53%、S12.01%、Na8.62%;理論值為.-C40.59%、H4.17%、N10.52%、S12.04%、Na8,63%。實(shí)施例3:匹多莫德鈉片處方匹多莫德鈉(以匹多莫德計(jì))400g微晶纖維素100g淀粉100g糊精50g5y。聚維酮K30(40%乙醇)溶液適量硬脂酸鎂3.5g制成1000片制法取處方量的匹多莫德鈉、微晶纖維素、淀粉、糊精過80目篩混合均勻，加5%聚維酮K30(40%乙醇)溶液適量，攪拌制軟材，過20目篩制粒，于60'C烘箱中干燥1小時(shí)，加入硬脂酸鎂，用20目篩整粒。壓片，包裝，即得。實(shí)施例4:匹多莫德鈉注射液處方匹多莫德鈉(按匹多莫德計(jì))100g注射用水2000ml制成1000支制法取匹多莫德鈉加總量80%注射用水溶解，加針用炭，60。C攪拌10分鐘，濾過脫碳用注射用水稀釋至2000ml，過0.2^m濾膜濾過，分裝入安培中，熔封，2ml/支，于115'C下滅菌30min，即得水針劑。實(shí)施例5:注射用匹多莫德鈉處方匹多莫德鈉(以匹多莫德計(jì))200g甘露醇300g注射用水加至4000ml制成1000瓶制法取處方量的匹多莫德鈉、甘露醇加注射用水溶解，加針用炭于60。C下攪拌10min,濾過除炭，用注射用水稀釋至總量4000ml，用0.2um濾膜除菌濾過，于無菌條件下裝入西林瓶中，每支4ml，半壓塞，-40'C條件下預(yù)凍3小時(shí)，然后按35'C/小時(shí)升溫至30°C，保溫2小時(shí)脫水。壓塞，取出鎖鋁蓋。即得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入到5%的葡萄糖或0.9%氯化鈉輸液中即可使用。實(shí)施例6:注射用匹多莫德鈉處方匹多莫德鈉(以匹多莫德計(jì))200g制法在無菌狀態(tài)下取匹多莫德鈉，分裝于西林瓶中，0.2g/支，壓塞，扎鋁蓋，即得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入到5%的葡萄糖或0.9%氯化鈉輸液中即可使用。實(shí)施例7:匹多莫德鈉氯化鈉注射液處方匹多莫德鈉(以匹多莫德計(jì))200g氯化鈉900g注射用水100000ml制成1000瓶制法取處方量的氯化鈉加總量的60%注射用水溶解后，加9g針用炭，8(TC攪拌30分鐘，濾過脫碳，并反復(fù)濾至澄清，再加入處方量匹多莫德鈉，攪拌使溶解，加針用炭2g，60。C攪拌10分鐘，濾過脫碳，加水至全量，過0.45nm或0.2ym濾膜或?yàn)V芯濾過，分裝入輸液瓶中，100ml/瓶，115。C滅菌30分鐘或45分鐘，即得靜脈滴注用輸液劑。實(shí)施例8:匹多莫德鈉膠囊處方匹多莫德鈉(以匹多莫德計(jì))400g制法取處方量的匹多莫德鈉，灌裝于硬膠囊中，0.4g/粒，包裝，即得。實(shí)施例9:匹多莫德鈉分散片<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制法取處方量的匹多莫德鈉、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、甘露醇過80目篩混合均勻，加5。/。聚維酮K30(40%乙醇)溶液適量，攪拌制軟材，過20目篩制粒，于60'C烘箱中干燥1小時(shí)，加入硬脂酸鎂，用20目篩整粒。壓片，包裝，即得。權(quán)利要求1.匹多莫德鈉的制備及其藥用用途，其特征在于該化合物具有下述結(jié)構(gòu)式(I)，化學(xué)名稱為(R)—3—[(S)—(5—氧—2—吡咯烷基)羰基]—噻唑烷—4—羧酸鈉?！　　　　　∈?I)分子式C9H11N2O4SNa分子量266.282.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹多莫德鈉的制備及其藥用用途，其特征在于匹多莫德鈉是由匹多莫德與氫氧化鈉反應(yīng)而成。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的匹多莫德鈉的制備及其藥用用途，其特征在于匹多莫德鈉是由匹多莫德與氫氧化鈉在水或乙醇(但不限于這些溶劑)中反應(yīng)后，經(jīng)濃縮干燥或加不溶性有機(jī)溶劑析晶或冷凍干燥后得到。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的匹多莫德鈉的制備及其藥用用途，其特征在于匹多莫德鈉水溶性好，穩(wěn)定性好，10y。的水溶液的pH值為6.57.5。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹多莫德鈉的制備及其藥用用途，其特征在于采用該化合物加上藥學(xué)上可接受的各種輔料，可以制備成藥學(xué)上可接受的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊齊U、注射劑等。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的匹多莫德鈉的注射劑型，其特征在于它是由匹多莫德鈉制成的用于靜脈給藥的輸液劑及可加至5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液中的注射液、溶媒結(jié)晶分裝粉針及冷凍干燥粉針。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的匹多莫德鈉的制備及其藥用用途，其特征在于制成的輸液、注射液及粉針的規(guī)格為每支或每瓶含有相當(dāng)于匹多莫德50mg500mg的匹多莫德鈉。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的匹多莫德鈉的注射劑型，其特征在于所述的溶液型注射液或凍干法制備的注射用無菌粉末中含有添加劑。9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的匹多莫德鈉的制備，其特征在于匹多莫德鈉的制備包括但不限于以下步驟-將匹多莫德溶于或混懸于水或乙醇中，加入等摩爾的氫氧化鈉，攪拌10min，所得溶液為無色透明，用pH計(jì)測得溶液的pH值約為7.0。將所得溶液在減壓下濃縮或揮十乙醇，式(I)然后移至平皿中于干燥器中放置，逐漸變?yōu)榘咨腆w。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹多莫德鈉的制備及其藥用用途，其特征在于用于治療①反復(fù)發(fā)作的上下呼吸道感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎)；②耳鼻喉科反復(fù)感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎)；③泌尿系統(tǒng)感染；④婦科感染；化療后細(xì)胞免疫功能低下的臨床患者；⑥特異性和非特異性免疫缺陷性疾病如癌癥等。用以減少急性發(fā)作的次數(shù)，縮短病程，減輕發(fā)作的程度；還可作為急性感染時(shí)抗生素的輔助治療。全文摘要本發(fā)明公開了一種匹多莫德鈉的制備及其藥用用途，它用于治療①反復(fù)發(fā)作的上下呼吸道感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎)；②耳鼻喉科反復(fù)感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎)；③泌尿系統(tǒng)感染；④婦科感染；⑤化療后細(xì)胞免疫功能低下的臨床患者；⑥特異性和非特異性免疫缺陷性疾病如癌癥等。用以減少急性發(fā)作的次數(shù)，縮短病程，減輕發(fā)作的程度；還可作為急性感染時(shí)抗生素的輔助治療。它是由匹多莫德與氫氧化鈉在水或乙醇(但不限于這些溶劑)中反應(yīng)后，經(jīng)濃縮干燥或加不溶性有機(jī)溶劑析晶或冷凍干燥后得到。由匹多莫德鈉加上藥學(xué)上可接受的各種輔料，可以制備成藥學(xué)上可接受的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、注射劑等。特別是由匹多莫德鈉制成的用于靜脈給藥的輸液及可加至5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液中的注射液、溶媒結(jié)晶分裝粉針及冷凍干燥粉針。本發(fā)明形成的匹多莫德鈉在水中的溶解度大，并且提高了匹多莫德的穩(wěn)定性。形成的匹多莫德鈉制成的注射劑時(shí)，pH值更接近人體pH值。文檔編號A61P35/00GK101423516SQ20081005626公開日2009年5月6日申請日期2008年1月16日優(yōu)先權(quán)日2008年1月16日發(fā)明者王翰斌申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司