藥用聚乙烯醇的制備方法及其藥用聚乙烯醇與應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥用聚乙烯醇的制備方法，包括以下步驟：a：以體積比濃度為93?95%的乙醇作為工業(yè)級聚乙烯醇原料的提取劑，在攪拌條件下，在乙醇中加入工業(yè)級聚乙烯醇原料，所述工業(yè)級聚乙烯醇原料投料量與乙醇的用量的質量比為1:2?6.5；b：升溫到40?60℃溫度，繼續(xù)攪拌并浸提；c：對浸提后含有雜質的提取劑進行抽濾，得到藥用聚乙烯醇半成品；d：將得到的聚乙烯醇半成品進行干燥后出料，得到藥用聚乙烯醇成品。本發(fā)明技術方案，具有工藝簡便，成本低廉，能同時有效去除殘留有機溶劑及無機鹽類雜質的技術效果。
【專利說明】
藥用聚乙烯醇的制備方法及其藥用聚乙烯醇與應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥用聚乙烯醇的制備方法及其藥用聚乙烯醇與應用。
【背景技術】
[0002] 聚乙烯醇(PVA)是白色的絮狀或片狀體，具有良好的水溶性、成膜性、粘結力、乳化 性、以及較好的生物相容性，無毒無味。從1924年德國化學家W. 0. Hermann和W .W. Haehel發(fā) 明以來，其生產和應用得到很大的發(fā)展，目前已成為世界最大的水溶性聚合物之一，應用領 域遍及國民經濟各部門。在醫(yī)藥領域中被應用于藥物制劑的各種微囊囊材、膜劑、涂膜劑、 滴眼劑溶液、片劑的粘合劑及包衣劑的成膜材料，以及制備各種緩控制劑的骨架材料等，其 在中藥新劑型中的應用也表現出良好的效果。隨著新型藥物制劑的涌現，聚乙烯醇在醫(yī)藥 領域的應用中起著越來越重要的作用，在產品品種的研發(fā)及應用上有廣闊的前景。
[0003]聚乙烯醇是由聚乙酸乙烯酯與醇在堿性催化劑作用下發(fā)生醇解反應得到的聚合 物，工業(yè)中使用的醇多為甲醇，堿性催化劑多為氫氧化鈉溶液，醇解后得到聚乙烯醇外并產 生乙酸甲酯和乙酸鈉等副產物，致使最終產品聚乙烯醇中含有一定量甲醇、乙酸甲酯及乙 酸鈉等雜質，影響其性能，如透明度、黃化、耐候性等，限制其使用范圍。為拓展其使用范圍， 生產企業(yè)對工業(yè)級的聚乙烯醇進行了純化處理，雖然工業(yè)級聚乙烯醇中的甲醇、乙酸甲酯 等溶劑殘留量不作規(guī)定，但實際值常大于1.0%，而乙酸鈉等無機鹽的存在又導致熾灼殘渣 (或灰分)高于0.5%，上述各項指標明顯不符合中國藥典的要求(聚乙烯醇的工業(yè)級國家標 準、藥典、食品添加劑標準對其殘留有機溶劑及無機鹽類規(guī)定如表1)。因此，目前聚乙烯醇 主要應用于涂料、粘合劑、經紗槳料、紙品助劑等工業(yè)領域，工業(yè)級聚乙烯醇原料為工業(yè)級 國家標準 GB/T7351-2013 及 GB/T12010.1-2008/IS015023-l:2001 中所規(guī)定的低堿醇解 088 型、80-120目粉狀的合格品，其規(guī)定的乙酸鈉含量不大于2.5%，而實測時，其有機溶劑甲醇、 乙酸甲酯含量為1.0%_2.0%，熾灼殘渣為0.8%-1.0%。其在醫(yī)藥領域中的應用主要受限于所 含雜質的影響，需要按GMP的要求對工業(yè)級的聚乙烯醇進行純化，除去其中的雜質，使其符 合藥典要求，而除雜的工藝復雜，能耗高，成本顯著增加。目前市場上的藥用級聚乙烯醇供 貨價格高達100元/kg以上，導致下游企業(yè)的最終產品成本也相應地大幅提高，因而其應用 范圍受到較大的限制。
[0004]表1聚乙烯醇各標準中殘留有機溶劑及無機鹽限度
目前，將聚乙烯醇(PVA)中殘留的有機溶劑及無機鹽類雜質除去的方法主要是溶解沉 淀法或溶劑提取法。溶解沉淀法是將聚合物樣品溶于某種溶劑，然后向其中添加另一種溶 劑即沉淀劑，使溶解的聚合物再沉淀出來，而聚合物中的雜質則留在溶液中，沉淀析出的聚 合物再在真空下干燥，除去揮發(fā)性物質，達到分離提純的目的。該方法在聚乙烯醇提純中的 應用通常是:利用聚乙烯醇在水或低濃度乙醇中溶解而在高濃度乙醇中不溶的特點，先將 聚乙烯醇溶解在水或低于60%-75%體積濃度的乙醇中，再加入乙醇使溶液中乙醇體積濃度 提高到80%以上時，聚乙烯醇即沉淀析出，固液分離后雜質留在濾液中從而達到提純聚乙烯 醇的目的。但溶解沉淀法在析出聚合物的溶液中仍溶有少量的高分子鏈段等，會顯著影響 固液分離操作的時間、能耗及產品收率。同時，沉淀析出的聚合物會包裹少量的雜質，在要 求較高的除雜效果上也會受到影響?；谶@個原因，在沉淀析出聚乙烯醇之前有采取使用 離子交換法將溶液中的金屬離子去除，但是，該方法在溶解和沉淀時需要使用的溶劑(包括 沉淀劑）即水及乙醇的量較大，沉淀析出聚乙烯醇后的溶液中溶劑的回收量較高，回收成本 會大幅增加。因此在聚乙烯醇提純應用上該方法存在的固液分離和溶劑回收方面的明顯缺 陷需要加以克服。
[0005] 溶劑提取法是利用不同的溶劑，從固體樣品的基體中使某種組分得到分離與濃 縮。其在聚乙烯醇的提純應用是使用單一或混合溶劑對粉狀或顆粒的聚乙烯醇進行浸提， 使其中的雜質溶出擴散到溶劑中而得以分離。選擇的溶劑通常是水、醇類、乙酸乙酯等一種 或幾種的不同比例混合，以使其能達到聚乙烯醇在這些溶劑中不溶或不易溶而其它雜質在 這些溶劑中則易溶的目的，此外，溶劑的選擇和應用上除了考慮對所要除去的雜質的提純 效果外，還需考慮工業(yè)應用上回收的難易程度及最終產品的用途、收率、成本等因素。
[0006] 如授權公告號為CN101357956B的專利--純化聚乙烯醇樹脂的方法，介紹的步驟 為：用乙醇和水為混合溶劑組成低濃度乙醇溶液先溶解聚乙烯醇工業(yè)級原料，之后加入乙 醇，使混合溶劑中乙醇的濃度升高以使溶解的聚乙烯醇沉淀析出，再進行固液分離、干燥得 到最終產品。其公開的數據顯示，實施例1到實施例6的平均數據中，乙酸鈉含量從未處理的 4.21%平均降為2.15%，而按2015版《中國藥典》通則0841熾灼殘渣檢查法，對乙酸鈉含量為 2.0%的聚乙烯醇產品實測的熾灼殘渣為0.93%，因此，對于該專利所介紹方法處理后乙酸鈉 含量為2.0%以上的聚乙烯醇，其熾灼殘渣顯然大于2015版《中國藥典》中0.5%的規(guī)定；同時， 其6個實施例公開的數據還顯示，經處理后的聚乙烯醇中甲醇含量從0.87%平均降為0.17%， 乙酸甲酯含量從1.03%平均降為0.12%;收率僅為85%。顯然，該方法存在諸多缺陷，譬如除了 熾灼殘渣不符合藥典要求外，在對其實施例的重復試驗中還發(fā)現，在處理過程中對析出的 聚乙烯醇進行固液分離的真空抽濾時，聚乙烯醇溶液較粘稠，固液分離操作消耗較多時間 和能耗，少部分被溶解的聚乙烯醇在固液分離后易呈膠狀，真空干燥后易結成硬塊。
[0007] 授權公告號為CN102020735B的專利--一種聚乙烯醇的純化方法，公開的方法 是：以在工業(yè)生產聚乙烯醇時經過粉碎但尚未干燥的聚乙烯醇顆粒為處理對象，不需對傳 統(tǒng)工藝做調整，用聚乙烯醇在其中不溶或不易溶而聚乙烯醇中殘留物在其中溶解度大的醇 解工藝中所需的溶劑或產物作為提純溶劑，在30-60°C提取10-60分鐘后，再分離和干燥，所 得到的聚乙烯醇的灰分接近0.1%或更低，但該方法是在成熟完善的工業(yè)化制備工業(yè)級聚乙 烯醇生產工藝中，以經過粉碎且尚未干燥的顆粒狀聚乙烯醇半成品為處理原料進行的，其 使用的提純溶劑甲醇、水、乙酸乙酯均為不符合藥用要求的工業(yè)溶劑，其所得提純后的工業(yè) 級聚乙烯醇中有機溶劑殘留量未涉及或未明確，生產工藝及產品的安全性顯然不符合藥品 生產GMP及藥典的規(guī)定，僅作為一種降低無機鹽雜質而有機溶劑殘留卻未涉及的工業(yè)級聚 乙烯醇的提純方法。
[0008] 此外，美國塞拉尼斯國際公司在中國申請的公開號為CN101360763A的專利--純 化聚乙烯醇的方法，其公開的方法是，將聚乙烯醇溶解在水中，利用離子交換樹脂交換去除 金屬離子，再將溶解的聚乙烯醇重新沉淀出來。該法能有效減少乙酸鈉的含量，使聚乙烯醇 的乙酸鈉含量低于0.2%或以下，但殘留有機溶劑的處理未涉及，具能耗高、工藝復雜，成本 增加顯署。該專利方法也是一種降低無機鹽雜質而有機溶劑殘留卻未涉及的工業(yè)級聚乙烯 醇的提純方法。
[0009] 法國派蒂斯艾西提克公司在中國申請的授權公告號為CN1074424C的專利--聚 乙烯醇的提純方法，所介紹的水蒸汽兩步法能有效使聚乙烯醇中溶劑殘留量在0.5-1%之 間，但未對無機鹽進行處理，蒸汽及氮氣耗量較大，80-115°C的干燥溫度也會使聚乙烯醇性 能易發(fā)生變化。該專利是一種降低有機溶劑殘留量卻未處理無機雜質的工業(yè)級聚乙烯醇的 提純方法。
[0010]由此可見，一種以工業(yè)級聚乙烯醇為原料，工藝簡便，成本低廉，能同時有效去除 殘留有機溶劑及無機鹽類雜質的藥用級聚乙烯醇的制備(純化)方法，對降低下游藥用輔料 企業(yè)的材料成本及拓寬聚乙烯醇在醫(yī)藥領域的應用范圍具有重要意義。

【發(fā)明內容】

[0011] 針對現有技術存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡便，成本低廉，能同 時有效去除殘留有機溶劑及無機鹽類雜質的藥用級聚乙烯醇的制備方法，及其制備的藥用 聚乙烯醇與應用。
[0012] 為實現上述目的，本發(fā)明提供了如下技術方案:一種藥用聚乙烯醇的制備方法，包 括以下步驟： a:以體積比濃度為93-95%的乙醇作為工業(yè)級聚乙烯醇原料的提取劑，在攪拌條件下， 在乙醇中加入工業(yè)級聚乙烯醇原料，所述工業(yè)級聚乙烯醇原料投料量與乙醇的用量的質量 比為 1:2-6.5; b:升溫到40-60°C溫度，繼續(xù)攪拌并浸提； c:對浸提后含有雜質的提取劑進行抽濾，得到藥用聚乙烯醇半成品； d:將得到的聚乙烯醇半成品進行干燥后出料，得到藥用聚乙烯醇成品。
[0013] 通過采用上述技術方案，利用聚乙烯醇在不同溫度下的不同體積濃度乙醇（乙醇 可以是藥用級或食用級）中溶解性差異的特點，在40-60°C溫度條件下，采用聚乙烯醇在其 中不溶或不易溶而聚乙烯醇所含雜質在其中較易溶的一定濃度乙醇作為溶劑的溶劑提取 法中，當乙醇體積濃度在93%-95%時，聚乙烯醇物料與溶劑用量重量比（物液比）在1: 2-4時 所含水量可以使聚乙烯醇在40_60°C溫度條件下發(fā)生溶脹和溶解其中的無機雜質，而被這 部分水量溶解的聚乙烯醇的量又幾乎沒有影響到固液分離的操作，固液分離操作較易進 行，其消耗時間及能耗較少，對于聚乙烯醇中殘留的有機及無機類雜質的去除效果明顯，產 品收率較高，需要回收的溶劑量及回收成本較低，在上述條件下可獲得低成本的提純效果， 且最終所獲得的聚乙烯醇產品質量符合中國藥典的要求，同時較好地克服了上述對比文獻 聚乙烯醇提純方法中存在的不足或缺陷。需要說明的是，本發(fā)明所指的工業(yè)級聚乙烯醇原 料為符合或接近符合工業(yè)級國家標準GB/T7351-2013及GB/T12010.1-2008/IS015023-1: 2001中所規(guī)定的聚乙稀醇原料。
[0014]根據工業(yè)級聚乙烯醇原料所含雜質高低情況，本發(fā)明還進一步設置:所述步驟a中 工業(yè)級聚乙烯醇原料投料量與乙醇的用量的質量比為1:2-4;在步驟c之前再加入體積比濃 度為93-95%的乙醇，再加入的乙醇的用量與工業(yè)級聚乙烯醇原料投料量的質量比為1:1.5- 2.5，在40-60°C溫度繼續(xù)攪拌浸提。
[0015]本發(fā)明進一步設置:所述步驟c的抽濾與步驟d的干燥均在真空度為負0.05MPa到 負0.095MPa的真空條件下進行。需要說明的是，也可在真空抽濾同時加入氮氣。
[0016] 本發(fā)明進一步設置:所述步驟d的干燥在雙錐回轉真空干燥設備中進行。
[0017] 一種藥用聚乙烯醇，所述藥用聚乙烯醇的乙醇含量低于0.3%，甲醇及乙酸甲酯含 量均低于〇. 2%，熾灼殘渣及灰分均低于0.5%。
[0018] 一種藥用聚乙烯醇的應用，所述藥用聚乙烯醇作為包衣預混輔料的成膜劑。
[0019] 本發(fā)明技術方案的優(yōu)點在于： 1、本發(fā)明可以按藥品生產GMP要求，根據所使用的工業(yè)級聚乙烯醇原料殘留有機溶劑 量及無機鹽量高低及設備純化效率情況決定是否有上述步驟:在步驟c之前再加入體積比 濃度為93-95%的乙醇，再加入的乙醇的用量與工業(yè)級聚乙烯醇原料投料量的質量比為1: 1.5-2.5,在40-60°C溫度繼續(xù)攪拌浸提。合理選擇操作步驟，使處理后聚乙烯醇有機及無機 雜質均符合藥典要求，靈活、有效降低產品成本。
[0020] 2、本發(fā)明中的加料分散、回流浸提及真空抽濾是在一個容器設備中完成的，且本 發(fā)明在抽濾時濾餅顆粒疏松，過濾較容易、耗費時間短;真空干燥機為雙錐回轉真空干燥設 備，干燥中聚乙烯醇所殘留的有機溶劑還可以進一步降低，干燥后的產品均呈疏松的顆粒 狀或粉狀，無需粉碎即可出料;溶劑用量較低，在浸提的同時可進行溶劑回收后重復使用， 工藝簡便、操作效率高，產品收率高，可達95%以上，這使得產品成本顯著降低，對于實現工 業(yè)化具有較大優(yōu)勢。
[0021] 3、本發(fā)明中采用體積濃度為93-95%的乙醇為提取劑，在40-60°C時，溶解的PVA量 較少，抽濾較容易進行，濾液中PVA損失較少，同時在回收乙醇時廢渣較少，對提高產品收 率、設備操作效率以及降低運行成本較為有利。
[0022] 以下非限制性的實施例說明本發(fā)明的藥用聚乙烯醇的制備方法。
【具體實施方式】 [0023] 實施例1: 在一個底部裝有抽濾網、夾層水浴加熱、回流及攪拌容器中，加入93%乙醇(體積濃度， 下同）20份重量，在攪拌條件下加入工業(yè)級聚乙烯醇原料10份重量進行分散;加熱水浴升溫 到60°C，攪拌回流浸提3小時;真空抽濾，分離固體物料與含有雜質的提取劑;將抽濾后得到 的固體物料聚乙烯醇濾餅進行真空干燥，真空度為負〇. 〇5MPa，同時回收乙醇濾液重復使 用。
[0024] 實施例2: 在一個底部裝有抽濾網、夾層水浴加熱、回流及攪拌容器中，加入93%乙醇40份重量，在 攪拌條件下加入工業(yè)級聚乙烯醇原料10份重量進行分散;加熱水浴升溫到40°C，攪拌回流 浸提4小時;真空抽濾，分離固體物料與含有雜質的提取劑;將抽濾后得到的固體物料聚乙 烯醇濾餅進行真空干燥，真空度為負〇.〇6MPa，同時回收乙醇濾液重復使用。
[0025] 實施例3: 在一個底部裝有抽濾網、夾層水浴加熱、回流及攪拌容器中，加入95%乙醇30份重量，在 攪拌條件下加入工業(yè)級聚乙烯醇原料10份重量進行分散;加熱水浴升溫到50°C，攪拌回流 浸提5小時;真空抽濾，分離固體物料與含有雜質的提取劑;再向抽濾后的容器中加入20份 重量93%乙醇提取劑進行回流浸提2小時，再真空抽濾;將抽濾后得到的固體物料聚乙烯醇 濾餅進行真空干燥，真空度為負0. 〇75MPa，同時回收乙醇濾液重復使用。
[0026] 實施例4: 在一個底部裝有抽濾網、夾層水浴加熱、回流及攪拌容器中，加入94%乙醇20份重量，在 攪拌條件下加入工業(yè)級聚乙烯醇原料10份重量進行分散;加熱水浴升溫到60°C，攪拌回流 浸提3.5小時；真空抽濾，分離固體物料與含有雜質的提取劑;再向抽濾后的容器中加入15 份重量的93%乙醇提取劑進行回流浸提3小時，再真空抽濾;將抽濾后得到的固體物料聚乙 烯醇濾餅進行真空干燥，真空度為負〇.〇85MPa，同時回收乙醇濾液重復使用。
[0027] 實施例5: 在一個底部裝有抽濾網、夾層水浴加熱、回流及攪拌容器中，加入93%乙醇20份重量，在 攪拌條件下加入工業(yè)級聚乙烯醇原料10份進行分散;加熱水浴升溫到40°C，攪拌回流浸提3 小時;真空抽濾，分離固體物料與含有雜質的提取劑;再向抽濾后的容器中加入25份重量的 93%乙醇提取劑進行回流浸提1小時，再真空抽濾;將抽濾后得到的固體物料聚乙烯醇濾餅 進行真空干燥，真空度為負0. 〇95MPa，同時回收乙醇濾液重復使用。
[0028] 結果檢測： 依照2015年版《中國藥典》(通則0861殘留溶劑測定法第二法、通則0841熾灼殘渣檢查 法)分別測定上述實施例1到5在處理前后聚乙烯醇的甲醇、乙酸甲酯、乙醇及熾灼殘渣，并 計算收率，結果如表2。
[0029] 表2實施例1到5在處理前后聚乙烯醇的甲醇、乙酸甲酯、乙醇、熾灼殘渣及收率結 果
藥用聚乙烯醇的應用： 將實施例1-5的聚乙烯醇作為成膜劑制備包衣預混輔料，使用BGB-10C型高效包衣機， 經混合配液對三黃片素片包衣，配方如表1。
[QQ3Q] 表3胃溶型三黃片包衣預混輔料包衣配方_
按上述配方稱取物料經混合工藝處理、取300克預混合包衣粉，用純化水1366.6克按 18%固含量配制，對10千克三黃片素片以增重為3%進行包衣。包衣操作時，入口進風溫度設 定為70°C，噴量26克/分鐘，負壓為0.015Mpa到0.02Mpa，維持片床溫度在35-40°C，包衣結束 后，冷卻出料。
[0031]包衣操作過程噴液流暢、霧化較細、包衣后膜有較強柔韌性，藥片衣膜表面光潔， 實際增重2.6%，所得包衣片按2015年版中國藥典薄膜衣片測定胃液崩解時限（通則0921崩 解時限檢查法），結果符合規(guī)定。
【主權項】
1. 一種藥用聚乙烯醇的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： a:以體積比濃度為93-95%的乙醇作為工業(yè)級聚乙烯醇原料的提取劑，在攪拌條件下， 在乙醇中加入工業(yè)級聚乙烯醇原料，所述工業(yè)級聚乙烯醇原料投料量與乙醇的用量的質量 比為 1:2-6.5; b:升溫到40-60°C溫度，繼續(xù)攪拌并浸提； c:對浸提后含有雜質的提取劑進行抽濾，得到藥用聚乙烯醇半成品； d:將得到的聚乙烯醇半成品進行干燥后出料，得到藥用聚乙烯醇成品。2. 根據權利要求1所述的藥用聚乙烯醇的制備方法，其特征在于:所述步驟a中工業(yè)級 聚乙烯醇原料投料量與乙醇的用量的質量比為1:2-4;在步驟c之前再加入體積比濃度為 93-95%的乙醇，再加入的乙醇的用量與工業(yè)級聚乙烯醇原料投料量的質量比為1:1.5-2.5， 在40-60°C溫度繼續(xù)攪拌浸提。3. 根據權利要求1或2所述的藥用聚乙烯醇的制備方法，其特征在于:所述步驟c的抽濾 與步驟d的干燥均在真空度為負0.05MPa到負0.095MPa的真空條件下進行。4. 根據權利要求3所述的藥用聚乙烯醇的制備方法，其特征在于:所述步驟d的干燥在 雙錐回轉真空干燥設備中進行。5. -種根據權利要求1-4任意一項所述的藥用聚乙烯醇的制備方法制備的藥用聚乙烯 醇，其特征在于：所述藥用聚乙烯醇的乙醇含量低于0.3%，甲醇及乙酸甲酯含量均低于 0.2%，熾灼殘渣及灰分均低于0.5%。6. -種根據權利要求5所述的藥用聚乙烯醇的應用，其特征在于:所述藥用聚乙烯醇作 為包衣預混輔料的成膜劑。
【文檔編號】A61K47/32GK105837710SQ201610195812
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年3月31日
【發(fā)明人】邱湘龍, 黃建國, 楊秀德, 方衛(wèi)衛(wèi)
【申請人】溫州小倫包衣技術有限公司